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1 中华骨科杂志 2014 年 1 月第 34 卷第 1 期 Chin J Orthop, January 2014, Vol. 34, No. 1 1 认识 重视骨质疏松症, 提高骨质疏松性骨折的诊疗水平 述评 马信龙 世界卫生组织提出 : 骨质疏松症是一种以骨量降低 骨微结构破坏 骨脆性增加 骨强度下降 骨折风险性增大为特征的全身性 代谢性骨骼系统疾病, 可分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症 原发性骨质疏松症为人体老化的正常生理过程, 在女性, 绝经后雌激素水平的骤然下降使其靶器官 骨的骨小梁变细 减少 矿化减退, 同时骨组织的异化代谢增强, 最终造成骨强度下降 根据流行病学统计, 在绝经后白人女性中, 有 40% 罹患骨质疏松 脆性骨折为骨质疏松的最严重并发症, 骨质疏松患者在生命周期中有 40% 将发生脆性骨折 脆性骨折在临床治疗中通常有以下难点 :(1) 骨质疏松性骨折患者卧床制动后, 将发生快速骨丢失, 会加重骨质疏松症 ;(2) 骨折部位骨量低, 骨质量差, 且多为粉碎性骨折, 复位困难, 不易达到满意效果 ;(3) 内固定治疗稳定性差, 内固定物及植入物易松动 脱出, 植骨易被吸收 ;(4) 骨折愈合过程缓慢, 恢复时间长, 易发生骨折延迟愈合甚至不愈合 ; (5) 同一部位及其他部位发生再骨折的风险明显增大 ;(6) 多见于老年人群, 常合并其他器官或系统疾病, 全身状况差, 治疗时易发生并发症, 增加治疗的复杂性与风险性 ;(7) 致残率 致死率较高, 严重威胁老年人的身心健康 生活质量和寿命 因此, 尽管原发性骨质疏松为机体老化的正常生理过程, 但是若对其不加干预, 不进行控制而任由其发展, 由此造成的巨大经济负担和社会负担将难以估量 一 骨质疏松症的风险评估骨质疏松患者的骨量流失通常悄无声息, 往往在出现临床症状或发生脆性骨折时才得以诊断 因此, 早期评估患者的骨质疏松罹患风险对于预防脆性骨折至关重要 骨质疏松的危险因素包括 : (1) 固有因素 人种 ( 白种人和黄种人患骨质疏松症的危险高于黑人 ) 老龄 女性绝经 母系家族 DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 天津医院 史 (2) 非固有因素 低体重 性激素低下 吸烟 过度饮酒 饮过多咖啡 体力活动缺乏 饮食中营养失衡 蛋白质过多或不足 高钠饮食 钙和 ( 或 ) 维生素 D 缺乏 ( 光照少或摄入少 ) 有影响骨代谢的疾病和应用影响骨代谢的药物 对于骨质疏松筛查, 目前常采用国际骨质疏松基金会 (International Osteoporosis Foundation, IOF) 骨质疏松症风险一分钟测试题和亚洲人骨质疏松自我筛查工具 (osteoporosis self assessment tool for Asians,OSTA) 前者由 10 个问题构成, 每个问题均为罹患骨质疏松的独立风险因素 ; 后者基于亚洲 8 个国家和地区绝经后妇女的研究, 收集多项骨质疏松危险因素并进行骨密度测定, 从中筛选出 11 个与骨密度具有显著相关的风险因素, 再经多变量回归模型分析, 得出能最好体现敏感度和特异度的 2 项简易筛查指标, 即年龄和体重 通过以上 2 个工具通常可快速筛查出患骨质疏松高风险人群, 根据筛查结果进行相应骨密度检测, 并结合临床症状即可确诊骨质疏松 世界卫生组织推荐应用骨折风险预测简易工具 (fracture risk assessment tool, FRAX) 计算受试者未来 10 年发生髋部骨折及任何重要骨质疏松性骨折的发生风险 对于没有发生过骨折又有低骨量的 40~90 岁人群 (T 值 >-2.5), 由于临床上难以作出治疗决策, 所以通过 FRAX 工具可便捷地计算出个体发生骨折的绝对风险, 为制定治疗策略提供依据 尽管目前 FRAX 工具尚无国人治疗阈值, 但其仍可作为有效参考来评价个体发生骨折的风险 二 骨质疏松症的诊断骨密度描述了骨的矿物量, 可在一定程度上评价骨的力学性能 目前, 基于双能 X 线 (DXA) 的骨密度仍被认为是诊断骨质疏松症的金标准 但是随着定量 CT 定量超声 显微 CT 高分辨率 CT 以及高分辨率核磁的问世及应用, 这些先进测量工具能否在将来取代 DXA 是大家关注的问题之一 研究

2 2 中华骨科杂志 2014 年 1 月第 34 卷第 1 期 Chin J Orthop, January 2014, Vol. 34, No. 1 表明骨密度虽能在一定范围内预测骨折风险, 但骨折患者和非骨折患者的骨密度值有一定程度的重叠, 且骨折的发生率和骨密度并不平行 这些提示骨密度不能完全解释脆性骨折骨强度的变化, 而骨质量包括骨的结构 骨转化率 骨矿化程度 骨微损伤累积及修复 胶原矿物基质特性等才是骨强度最直接的体现 测定骨密度的指征 :(1) 女性 65 岁以上和男性 70 岁以上, 无论是否有其他骨质疏松危险因素 ;(2) 女性 65 岁以下和男性 70 岁以下, 有一个或多个骨质疏松危险因素 ;(3) 脆性骨折史或 ( 和 ) 脆性骨折家族史的男 女成年人 ;(4) 各种原因引起的性激素水平低下的男 女成年人 ;(5)X 线片已有骨质疏松改变者 ;(6) 接受骨质疏松治疗 进行疗效监测者 ; (7) 有影响骨代谢疾病或使用影响骨代谢药物史 ; (8) 国际骨质疏松基金会骨质疏松症风险一分钟测试题回答结果阳性者 ;(9) 亚洲人骨质疏松自我筛查结果 -1 者 根据 原发性骨质疏松症诊治指南 (2011 年 ), 除钙 磷 碱性磷酸酶 性激素 25(OH)VitD 和甲状旁腺激素等基本化验外, 有条件的医疗机构还可进行以下骨代谢标志物的检测, 如骨形成标志物 : 血清碱性磷酸酶 (ALP) 骨钙素 (OC) 骨源性碱性磷酸酶 (BALP) Ⅰ 型原胶原 C 端前肽 (PICP) 和 Ⅰ 型原胶原 N 端前肽 (CINP); 骨吸收标志物 : 空腹 2 h 尿钙 / 肌酐比值 血清抗酒石酸酸性磷酸酶 (TPACP) Ⅰ 型胶原 C 末端肽 (S CTX) 尿吡啶啉 (Pyr) 尿脱氧吡啶啉 (D Pyr) 尿 Ⅰ 型胶原交联 C 末端肽 (U CTX) 和尿 Ⅰ 型胶原交联 N 末端肽 (U NTX) 在以上诸多指标中, 国际骨质疏松基金会推荐 Ⅰ 型原胶原 N 端前肽 (CINP) 和血清 Ⅰ 型胶原 C 末端肽 (S CTX) 是敏感性相对较好的骨转换生化标志物 目前, 国内对上述 2 种骨转换标记物的检测正在逐渐从科研拓展至临床, 但其检测费用较高且医保暂不支持, 国内尚无大样本正常人群的测量值基线, 且单次测量临床意义不显著, 故全面普及仍有一定困难 总之, 在诊断骨质疏松症时应结合风险评估 临床症状 骨密度和骨代谢标记物测量作出综合诊断 三 骨质疏松症的预防和治疗 ( 一 ) 基础措施一旦发生骨质疏松性骨折, 患者生活质量下降, 出现各种合并症, 可致残 致死 因此, 骨质疏松症的预防比治疗更现实和重要 骨质疏松的预防基本措施包括 : 调整生活方式和补充骨健康基本 药物 绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为 mg 目前的膳食营养调查显示我国老年人平均每日从饮食中获得钙 400 mg, 故平均每日应补充钙剂 500~600 mg 补充钙剂应遵循个体化原则, 并密切观察患者结石发生情况和不良心血管事件 维生素 D 可促进钙的吸收 对骨骼健康 维持肌力 改善身体稳定性 降低骨折风险有益 成年人维生素 D 推荐剂量 200 IU/d; 老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍, 故推荐剂量为 400~800 IU/d 维生素 D 用于治疗骨质疏松时, 剂量应为 800~ 1200 IU/d 国际骨质疏松基金会建议老年人血清 25(OH)VitD 水平 30 ng/ml(75 nmol/l), 以降低跌倒和骨折风险 除上述基本措施外, 对于具备以下情况之一者, 需考虑药物治疗 :(1) 确诊骨质疏松症者 ( 骨密度 :T -2.5), 无论是否有过骨折 ;(2) 骨量低下者 ( 骨密度 :-2.5< T 值 -1.0) 并存在一项以上骨质疏松危险因素, 无论是否有过骨折 ;(3) 无骨密度测定条件时, 具备已发生过脆性骨折 亚洲人骨质疏松自我筛查为高风险情况 骨折风险预测简易工具计算出髋部骨折概率 3% 或任何重要的骨质疏松性骨折发生概率 20% 之一者, 也需考虑药物治疗 ( 二 ) 抗骨质疏松药物双膦酸盐类药物是迄今为止临床应用时间最长的抗骨吸收药物, 其疗效确切, 有多种剂型, 根据患者依从性可选择不同类型药物进治疗骨质疏松 最近的循证医学研究表明 : 连续应用不同三种剂型的双膦酸盐 3~5 年, 患者髋部骨密度仍可观测到持续增加 因此, 应结合骨转换标记物适当调整治疗方案, 并注意观察可能发生的并发症, 如胃肠道反应 下颌骨坏死 高热等 本期作者薛庆云从药物经济学角度进行分析发现 : 双膦酸盐比其他种类抗骨质疏松药物更具经济性, 而唑来膦酸的经济性和依从性最好 目前, 对骨折患者应用双膦酸盐较大的争议是其是否会在抑制破骨的同时抑制偶联的成骨过程而影响骨折愈合 本期作者曲新华等在综述中指出, 现有的多数临床研究表明双膦酸盐对骨折愈合无不利影响 关于双磷酸盐的应用时机, 术后早期和晚期应用对骨折延迟愈合的影响无明显差异, 但建议对于高龄患者可以晚期使用双膦酸盐 最新的荟萃分析表明 : 双膦酸盐除可防治骨科疾病外, 长期使用的人群总死亡率下降 11% 降钙素是一种钙调节激素, 能抑制破骨细胞的活性并减少破骨细胞的数量, 从而减少骨量丢失

3 中华骨科杂志 2014 年 1 月第 34 卷第 1 期 Chin J Orthop, January 2014, Vol. 34, No. 1 3 国家食品药品监督管理局批准的降钙素适应证为绝经后骨质疏松症, 但在我国, 其同样适用于骨科围手术期患者 国外研究证明, 降钙素能增加骨质疏松症患者腰椎和髋部的骨密度, 每日 200 IU 合成的鲑鱼降钙素鼻喷剂可降低发生椎体及非椎体骨折风险并能明显缓解骨痛 本期作者陈宝等通过对 120 例老年股骨转子间骨折患者进行 PFNA 内固定结合术后降钙素治疗后发现 : 术后 6 个月 1 年和 2 年治疗组的骨密度均高于对照组, 但 Harris 评分无差别 甲状旁腺激素 (PTH) 是当前促进骨形成药物的代表性药物 : 小剂量的 rhpth(1-34) 有促进骨形成作用, 目前国内已上市, 且已被批准用于治疗男性和女性严重骨质疏松症 临床试验表明 rhpth(1-34) 能有效治疗绝经后骨质疏松症, 提高骨密度, 降低椎体和非椎体骨折发生的风险 选择性雌激素受体调节剂 (SERMs) 在提高骨密度 降低绝经后骨质疏松性骨折发生率方面有良好疗效 锶盐具有双重作用机制, 可提高骨强度 降低椎体及髋部骨折的风险 以上两种药物限用于绝经后女性骨质疏松患者 狄迪诺塞麦 (denosumab) 是一种新型抗骨质疏松药物, 通过抑制 RANKL 通路抑制破骨细胞, 最近在美国和欧洲等国已被批准用于治疗骨质疏松症 在一项 例绝经后骨质疏松患者的临床试验中, 应用狄迪诺塞麦后, 减少了 3 年内新发的椎体骨折数量 Odanacatib 是一种组织蛋白酶抑制剂, 其通过抑制分解骨组织中胶原的组织蛋白酶 K(Ca thepsin K) 抑制破骨细胞, 增加骨密度, 其尚未完成第三阶段药物试验 在一项 例绝经后骨质疏松患者的临床试验中, 应用 Odanacatib 后, 减少了 3 年内椎体及髋部骨折 Saracatinib 是一种 c Src 抑制剂, 通过抑制破骨细胞的活化达到抑制骨破坏的作用, 其尚未完成第二阶段药物试验 AMG785 是一种新型促进骨形成药物, 其作用于骨硬化蛋白, 抑制 Wnt/β catenin 通路, 促进成骨细胞活性, 尚处于第二阶段药物试验 在一项与阿仑磷酸钠和 PTH(1-34) 对照的 419 例绝经后骨质疏松患者的临床试验中,AMG785 用药后一年显著提升腰椎骨密度 BHQ880 同样为 Wnt/β catenin 通路的抑制剂, 通过抑制 Dickkopf 1 促进骨形成, 该药正处于第一阶段药物试验 ( 三 ) 骨质疏松骨折的治疗 1. 脊柱骨折 脊柱是骨质疏松骨折最常见的部位之一, 其中约 85% 的脊柱骨折有疼痛症状, 其余 15% 可无症状 脊柱胸腰段的骨质疏松性骨折约占整个脊柱骨的 90% 脊柱骨质疏松性骨折主要包括椎体压缩性骨折和椎体爆裂性骨折, 这种骨折外伤较轻或无明显外伤史, 易漏诊或误诊 对椎体压缩程度较轻 ( 高度丢失 <1/3) 疼痛剧烈者, 可采用非手术治疗 ; 对椎体压缩程度明显 ( 高度丢失 >1/3) 椎体后壁尚完整 疼痛明显 经保守治疗效果不佳者, 可考虑微创手术治疗 经皮椎体成形术 (PVP) 和经皮椎体后凸成形术 (PKP) 是目前建议应用的微创手术治疗措施, 可达到减轻疼痛 稳定脊椎 恢复脊柱生理曲度和早期活动等目的 对于 PVP 和 PKP 的疗效孰优孰劣目前仍无定论, 但可以肯定的是,PKP 和 PVP 治疗椎体骨质疏松性压缩骨折均安全有效, 术后疗效明显优于非手术治疗, 而在减少骨水泥渗漏以及纠正脊柱后凸畸形方面,PKP 似乎更具优势 范顺武等在本期骨科教程中指出 : 相比于单侧椎体成形术, 双侧椎体成形术虽然使骨水泥的分布更加对称, 但增加了手术时间 风险 费用及骨水泥渗透的概率, 而在功能改善 椎体高度丢失等方面无明显优势, 推荐优先选择单侧椎体成形术 退行性腰椎滑脱的患者年龄较大, 常伴有骨质疏松症, 本期作者赵兴等回顾性分析了 69 例 PLIF 患者骨密度与疗效的相关性, 发现骨密度与手术出血呈负相关, 与手术时间 疼痛改善以及并发症的发生率无明显相关性 脊柱骨质疏松性骨折的发生, 预示着全身骨强度明显降低, 新的脊柱骨折或非脊柱骨折的危险性明显增加, 这时是强化骨质疏松治疗和预防跌倒的重要时期 2. 髋部骨折髋部骨质疏松性骨折主要包括股骨颈骨折和股骨转子间骨折, 其特点是致畸 致残率高 康复缓慢 病死率高 股骨颈骨折根据患者具体情况可采用非手术或手术治疗 若骨折移位不明显或为嵌插型骨折, 或一般情况较差而无法耐受手术者, 可采用非手术治疗 非手术治疗包括卧床 牵引 ( 骨牵引或皮牵引 ) 支具固定 营养支持等治疗措施 有移位的股骨颈骨折常需手术治疗, 包括外固定架 内固定 人工关节置换 ( 人工股骨头置换 人工全髋关节置换 ) 等 选择人工股骨头置换还是人工全髋关节置换, 主要根据患者的年龄 全身状况 预期寿命 髋臼有无破坏而定 对高龄 全身情况较

4 4 中华骨科杂志 2014 年 1 月第 34 卷第 1 期 Chin J Orthop, January 2014, Vol. 34, No. 1 差 预期寿命不长 髋臼基本完整者, 可考虑行人工股骨头置换, 以缩短手术时间, 减少术中出血 另外, 高龄患者术后活动较少, 行人工股骨头置换基本能满足日常生活的要求 反之, 则可行人工全髋关节置换 股骨转子间骨折有移位者可行切开复位内固定 内固定包括髓内固定和髓外固定 髓内固定系统包括 Gamma 钉 股骨近端髓内钉 股骨近端防旋髓内钉 股骨重建钉以及 InterTan 等, 因髓内固定的生物力学特性而更被推崇 ; 髓外固定系统包括动力髋螺钉 锁定加压钢板 髋部解剖钢板等 本期作者刘强在骨科教程中指出 : 股骨转子间骨质疏松性骨折的治疗需个体化, 注重患者全身情况, 尽量恢复力线和长度, 纠正旋转和成角, 采取相对稳定的固定方式 ( 髓内固定 ), 最大限度减少手术时间, 适当应用骨水泥加强内固定, 当内固定可靠性受到质疑时可行关节置换, 同时抗骨质疏松治疗应与手术治疗并重, 应意识到可能会出现的并发症并进行预防 3. 桡骨远端骨折桡骨远端骨质疏松性骨折多为粉碎性骨折, 且常累及关节面, 骨折愈合后易残留畸形和疼痛, 造成腕关节和手部功能障碍 治疗多采用手法闭合复位, 石膏或小夹板外固定 手法复位宜尽量恢复关节面的平整及正常的掌倾角和尺偏角 对累及关节面的桡骨远端粉碎性骨折 不稳定的桡骨远端骨折 手法复位不满意者可采用手术治疗 可根据骨折的具体情况选用外固定支架 切开复位内固定等术式 4. 肱骨近端骨折无移位的肱骨近端骨折可采用非手术治疗, 方法为颈腕吊带悬吊 贴胸位绷带固定或肩部支具固定等 有移位的肱骨近端骨折多需手术治疗, 可根据患者具体情况采用闭合或切开复位内固定或人工肱骨头置换等 切开复位内固定可采用肱骨近端解剖型钢板或锁定加压钢板等, 其松动概率小, 对周围软组织干扰少, 尤其适合于骨质疏松性骨折的治疗 克氏针 螺钉 张力带钢丝操作简便, 对组织损伤小, 在保证肱骨头颈固定牢靠的前提下可用来固定肱骨大结节, 但对于严重的粉碎性骨折不适用 对高龄肱骨近端三部分或以上的严重粉碎性骨折患者, 可考虑行人工肱骨头置换术 复位 固定 功能锻炼和抗骨质疏松治疗是治疗骨质疏松性骨折的基本原则, 理想的治疗是上述 四者有机结合 在尽可能不加重局部血运障碍的前提下将骨折复位, 在骨折牢固固定的前提下尽可能早期进行功能锻炼, 使骨折愈合和功能恢复均达到比较理想的结果 同时合理选择和使用抗骨质疏松药物, 避免骨质疏松加重或发生再骨折 骨质疏松性骨折的治疗应强调个体化, 可采用非手术或手术治疗 具体方法应根据骨折部位 骨折类型 骨质疏松程度和患者全身状况而定, 权衡非手术与手术治疗的利弊, 作出合理选择 骨质疏松性骨折多见于老年人, 整复和固定应以方法简便 安全有效为原则, 以尽早恢复伤前生活质量为目的 应尽量选择创伤小 对关节功能影响少的方法, 不应强求骨折的解剖复位, 而应着重于组织修复和功能恢复 对于确需手术治疗者, 应充分考虑骨质疏松性骨折骨质量差 愈合缓慢等不同于一般创伤性骨折的特点, 可酌情采取以下措施 :(1) 使用特殊内固定器材, 如锁定加压钢板 粗螺纹螺钉 具有特殊涂层材料的内固定器材等 ;(2) 用应力遮挡较少的内固定器材, 减少骨量的进一步丢失 ;(3) 采用特殊的内固定技术, 如螺钉固定时穿过双侧骨皮质, 增加把持力 ;(4) 采用内固定强化技术, 如螺钉周围使用骨水泥 膨胀器及生物材料强化 ;(5) 骨缺损严重者, 可考虑采用自体或异体骨移植以及生物材料 ( 骨水泥 硫酸钙等 ) 充填 ;(6) 视骨折固定的牢固程度 骨折部位及患者的全身情况, 酌情选用外固定 外固定应可靠, 能保持足够的时间, 并应尽可能减少对骨折邻近关节的固定 四 我国骨质疏松的基础研究和临床前景 ( 一 ) 加强流行病学和病因学的研究我国是一个 13 亿人口的大国, 全国性的骨质疏松流行病学调查不多, 建议今后在全国营养学调查和国家攻关课题中加入骨质疏松症流行病学和危险因素调查, 了解其实际情况 目前, 国内采用的推算方法和实际调查的结果差距较大 骨质疏松行流行病学调查时应统一认识 统一标准 统一方法 统一规划 ( 二 ) 规范临床骨质疏松诊疗许多骨科医生对患者教育不够, 患者对服药 检查 随访等依从性差 同时, 部分临床医生自身对骨质疏松症认识不足, 骨质疏松症患者多由脆性骨折而被确诊, 医生更多重视骨折的诊断和治疗, 而忽略骨质疏松 ( 三 ) 加强防治骨质疏松症的药物和仪器的研制开发

5 中华骨科杂志 2014 年 1 月第 34 卷第 1 期 Chin J Orthop, January 2014, Vol. 34, No. 1 5 为满足我国广大城乡人群的需要, 迫切需要研制一些安全有效和价廉的抗骨质疏松药物 目前, 仍有部分患者使用进口药物, 价格较贵, 很难长期服用 ; 而一些新药还需要进行远期临床观察 一些抗骨质疏松仪器的研制开发也非常需要, 但应特别注意了解其远期随访的安全性 有效性和实用性 ( 四 ) 关于诊断标准的研究 1994 年, 世界卫生组织研究组制定了白人女性骨质疏松症的诊断标准, 中国骨质疏松防治指南目前仍采用此标准, 结合我国人群的特点及不同仪器 ( 如 DXA 定量超声 CT 等 ) 特点, 如何制定适合我国人群的诊断标准, 是一个亟待解决的问题, 需要有充分的临床实验依据 ( 五 ) 建立骨质疏松症的防治体系和信息联络网在全国建立骨质疏松症的防治体系和信息联络网以便能迅速地收集和传播骨质疏松防治的信息, 推动该领域的学术交流 ( 六 ) 组织临床与基础多学科合作组织临床与基础多学科合作, 建立研究中心, 扩展研究队伍, 并给予一定的经费支持, 进一步研究骨质疏松症的发病机制 抗骨质疏松及抗骨折药 物和仪器的疗效及作用机制 ( 七 ) 加强骨质疏松的基础研究骨质疏松的基础研究包括 : 骨质疏松相关候选基因 ( 维生素 D 受体基因 雌激素受体 α 基因 Ⅰ 型胶原基因 胰岛素生长因子基因 转化生长因子等 ) OPG\RANK\RANKL 通路 骨代谢 抗骨质疏松中药的基础研究等 近年来, 研究发现铁代谢与骨代谢关系密切 本期作者张伟通过对 156 例绝经后女性股骨头含铁量 血清铁蛋白与骨密度进行相关性研究发现 : 骨密度与血清铁蛋白 年龄以及股骨头含铁量均为负相关 国外学者的研究也有类似结果 : 血清铁蛋白升高是加速骨量流失的独立风险因素, 而铁蓄积 ( 血清铁蛋白女性 >200 μg/l, 男性 > 300 μg/l) 与骨质疏松骨折风险增加密切相关 随着研究的愈加深入, 相信我国的骨质疏松基础研究领域一定会硕果累累 最后我呼吁 : 所有医生尤其是骨科医生应共同努力, 认识 重视骨质疏松症, 提高自身专业能力, 使我国骨质疏松性骨折的诊疗水平达到一个新高度! ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 闫富宏 )

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