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1 疾病名 绝经后骨质疏松 英文名 postmenopausal osteoporosis 别名 绝经后骨质疏松症 ICD 号 N95.8 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展 2. 发病机制研究进展 (1) 绝经后骨质疏松 (postmenopausal osteoporosis,pmo) 的代谢特点 : 许多因素都可以影响骨代谢, 但在围绝经期, 与胰岛素样生长因子 (IGF-1) 浓度 维生素 D 间接甲状旁腺素(PTH) 和生活因素等相比, 激素异常与 PMO 的关系更为重要 绝经后雌激素减少, 骨吸收及骨形成均加速, 呈高转换型骨代 绝经后雌激素可以改变机械感应器的调定点, 使骨适应降低至最小压力水平, 并在此水平上使骨量增加 骨的重建过程保证了骨形成和骨结构的维持, 并受与功能性形态改变相关的反馈机制调控,PMO 妇女骨强度的减弱可能是这一机制紊乱所致 骨有再生和修复能力, 骨形态形成蛋白 (BMPs) 参与决定成骨细胞 (OB) 的表型和骨转换, 但未发现 BMP-4 基因多态性与 PMO 有明显关系 (2)PMO 中的雌激素效应 : 1 雌激素作用机制 : 雌激素可通过多种途径调节骨代谢, 尤其是调节细胞因子对骨的作用, 如雌激素直接抑制体外破骨样细胞 Ⅰ 型白细胞介素 1(IL-1) 受体 mrna 水平, 从而增加 Ⅱ 型 IL-1 受体 mrna 水平和 Ⅱ 型可溶性 IL-1 受体的释放 然而在老年妇女, 由于雌激素水平降低, 这种对 IL-1 反应的限制可消失 高剂量雌激素可使局部生长因子产生增加, 包括转化生长因子 (TGF-β) 血小板源性生长因子 (PDGFs) 等, 并可介导骨的合成, 降低破骨细胞 (OC) 活性 : 一般认为, 雌激素具有抗骨吸收的作用, 但一定剂量的雌激素替代治疗 (ERT) 对骨既无早期的合成效应, 也无抑制骨吸收的效应 绝经后妇女激素替代治疗 (HRT) 可以逆转降低的自然杀伤 (NK) 细胞毒活性, 但不能逆转 T 细胞亚群或降低的 γ 干扰素 (IFN-γ) TGF-β 是骨吸收的抑制因子, 雌激素可以刺激 TGFβmRNA 的表达及 Ⅰ 型胶原合成的增加 2 雌激素受体 (ER): 雌激素通过 ER 介导的机制主要有 3 种模式, 即 2 步机制 ( 雌激素与脑脊液中 ER 结合, 变构后进入胞核与特异 DNA 结合 ) 核机制( 雌

2 激素直接与胞核中 ER 结合 ) 及平衡模式 ( 雌激素与脑脊液 胞核两部分 ER 结合,ER 活化后, 胞核内可溶性 ER 析出, 沉积于染色体上, 脑脊液受体进入胞核, 均衡分布 ) 目前普遍认为, 雌激素对骨吸收的影响是通过 OB 间接作用 OC 实现的 对 ER 信号转导涉及的协同因子雌激素对不同组织效应特异性的研究正是热点 诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : 骨质疏松症的相关生化指标主要包括反映骨吸收 骨形成两个方面的内容 其中, 尿钙 尿羟脯氨酸 尿 Ⅰ 型胶原吡啶胶联物及末端肽 抗酒石酸酸性磷酸酶等升高, 说明骨吸收增加 ; 血清总碱性磷酸酶 骨碱性磷酸酶 骨钙素 Ⅰ 型胶原延长肽等升高, 说明骨形成增加 关于这些骨代谢指标在绝经后骨质疏松症中的诊断价值问题,2003 年再版的 WHO 关于 骨质疏松症的预防和处理 一书中认为 : 虽然一些实验研究证实, 绝经后妇女和老年妇女这些反映骨代谢的指标会持续增高, 但其差异不足以作为诊断骨质疏松症的诊断标准 ; 但骨代谢指标作为预测骨折危险性的相关指标具有很重要的价值 因此, 在临床医疗中, 病史及骨密度 (BMD) 的测量仍是绝经后骨质疏松症诊断的主要依据 (2) 特殊检查进展 : 目前常用的骨质疏松症的影像学诊断方法有 X 线平片 单光子吸收法 (single photon sbsorptiometry,spa) 双光子吸收法(double photon absorptiometry,dpa) 双能 X 线吸收法 (dua1-energy x-ray absorptiometry,dexa) 定量 CT(QCT) 定量超声(QUS) 显微 CT 等 但有研究表明, 对同一患者选取不同检测方法或不同检测部位, 会明显影响绝经后骨质疏松症的检出率 1X 线平片 : 是目前骨质疏松症诊断中应用最广泛的诊断方法 虽然 X 线诊断法敏感性低, 即使条件很好, 当骨矿含量下降 40% 以上时,X 线片才显示明显异常改变, 同时受读片者受训程度和经验影响也较大, 诊断错误发生率较高 WHO(2001 年 4 月 ) 对其评价是 对骨质疏松诊断无特异性, 只能确定骨量减少 ; 但该方法简便 经济, 在骨质疏松的初筛 是否存在骨折的判断及与其他骨病的鉴别诊断 ( 如骨肿瘤 骨软化病等 ) 中, 有着不可替代的作用

3 2DEXA: 因其高精度 高分辨力 高准确性及操作简便等特点, 被 WHO 推荐为诊断骨质疏松症的最佳方法,DEXA 测定腰椎前后位 股骨近端骨密度仍作为骨质疏松诊断的主要指标之一, 但腰椎前后位骨密度测定受较多因素影响, 如骨质增生 腰椎小关节退变 主动脉钙化等, 尤其在老年人更为明显, 可引起腰椎骨密度出现假性增高, 故一些学者认为检测腰椎侧位 BMD 更具有临床意义 Wu XP 等研究发现,DEXA 对于绝经后妇女不同部位的骨质疏松检出率不同, 腰椎侧位是早期 (55 岁以前 ) 诊断绝经后骨质疏松的最敏感部位, 而 65 岁以后测量髋部和前臂可提高骨质疏松检出率, 且女性终生骨丢失量的 65% 发生在 60 岁以前 但从经济原因考虑,DEXA 设备昂贵, 据粗略统计, 目前我国拥有 DEXA 设备 350 台左右, 绝大多数分布在经济较发达 医疗水平较高的医院, 因此国内部分学者认为, 由亚洲 8 个国家共同研制的 骨质疏松症自我评估法 对于基层医疗单位有一定的指导意义 即年龄及体重是骨质疏松症的最重要危险因素 : 年龄 >65 岁的妇女患骨质疏松症的危险性随年龄增长而增高 ; 体重自 40kg 开始, 骨质疏松症的危险性随体重增加而降低 对于体重低及年龄大的妇女, 为患骨质疏松症的高危者, 应对其行 BMD 测定或直接进行干预治疗 ; 对中危者应建议其行 BMD 检测 ; 低危者可进行观察 3QCT: 是唯一能提供三维分布的骨密度测量方法, 主要反映代谢活跃的骨小梁状况, 敏感性高, 是松质骨与皮质骨 BMD 值可以分开计算的唯一方法 ; 另外,CT 扫描结果不会受退行性疾病 ( 如局部钙化 ) 的影响 绝经后妇女因其骨质疏松是以代谢敏感的松质骨为主, 故腰椎 QCT 测量可更早地反映其骨丢失的改变 ; 且骨松质在接受相应治疗后, 变化最早, 所以 WHO 认为其可以作为监测骨质疏松治疗效果的一个指标 4QUS: 是无辐射的 BMD 的测定方法, 以声波速度和衰减幅度来反映 BMD 的变化, 除能反映骨密度外, 还能对骨结构 骨质量进行分析, 并可预测骨折危险性 超声测量的结果认为在 35~40 岁, 跟骨的 BMC 即开始下降, 以后随年龄增长下降加速, 比 DEXA 测量的腰椎从 50 岁开始下降早了 10~15 年, 因此其有望成为一种早期诊断和预测骨折的更为理想的方法 5 显微 CT 技术 : 是近年来发展较为迅速的一种诊断新技术, 其分辨率可以达到 100~10µm, 在对骨组织成像时, 不但可以反映局部骨矿含量, 还可以观察骨微细结构 ( 骨小梁变化 ) 骨有机基质 矿物成分 微小损伤及修复状态,

4 真正做到骨质疏松症病理学诊断的质与量的结合, 这将成为未来诊断骨质疏松的新的发展趋势 总的来说, 上述的影像学诊断方法各有其特点并存在一定的相关性,QCT QUS 显微 CT 虽然可以较早地检测到骨矿质量的改变, 但目前还缺乏公认的诊断标准, 其某些诊断参数与骨量 骨弹力的关系仍需进一步的研究证实 ;DEXA 在未来 5~10 年内仍将是诊断骨质疏松症的 金标准, 腰椎侧位的 X 线平片结合 DEXA 检查将成为妇产科医师筛查绝经后骨质疏松症的首选影像学检查方式 2. 临床诊断进展绝经后骨质疏松症的诊断目前仍沿用 1994 年 WHO 颁布的以骨矿含量 (BMC) 及骨密度 (BMD) 为基础的骨质疏松症诊断标准, 即以 DEXA 为基本测定方法,BMC 或 BMD 在青年成人平均值的 1 个标准差 (s) 以内者为正常 ; 若在平均值的 -1s 和 -2.5s 之间者为骨量减少 ; 若低于 -2.5s 以上者为骨质疏松 ; 若低于 -2.5s 以上 且伴有 1 个部位以上的骨折者为严重骨质疏松 国内目前尚未见到有关我国或某地区 某民族人种的生存期骨折危险性的报道, 仅 1999 年中国老年医学学会骨质疏松委员会学科组参照 WHO 的标准, 结合我国国情提出了骨质疏松诊断标准建议值, 但其诊断标准是否符合国内实际情况, 有待进一步探讨 此外, 绝经后骨质疏松症在发病早期, 患者多缺乏明显的临床症状, 而一旦发生骨折及脊柱外形改变时病情已很难逆转, 故在临床诊治中除必须符合 WHO 的诊断标准外, 临床医师还应通过了解详细病史 做进一步的相关生化检查等, 排除因疾病及药物引起的继发性骨质疏松症, 并结合临床危险因素 ( 如吸烟 酗酒 低钙饮食 坐位工作等 ) 的判断和早期 细微的影像学表现给予早期诊断 早期干预 绝经后骨质疏松症的确诊除病史 BMD 测量外, 还应排除一些其他疾病, 如骨软化症 原发性甲状旁腺功能亢进症 维生素 D 缺乏 Cushing 综合征 多发性骨髓瘤 恶性肿瘤骨转移等等 目前鉴别这些疾病的主要方法见表 1

5 治疗与预防方法研究的进展 骨质疏松症的早期预防, 是指提高骨峰值 骨峰值是人一生中的骨量的最高值, 因其受遗传 饮食习惯 体重及地理环境等多种因素的影响, 各国 各地区妇女的骨峰值, 及达到骨峰值时的年龄不甚相同, 一般达到骨峰值的年龄为 20~39 岁 因此, 需要从青少年起即开始采取预防措施, 如摄入足量的钙及维生素 D 运动 避免不良嗜好等 而进入成年以后, 尤其是绝经以后, 则应积极预防骨量的丢失, 一旦发现骨量减少, 或有患骨质疏松症的高危因素时, 则应积极防治 1. 防治指征关于骨质疏松症防治的对象, 从理论上讲, 凡有患骨质疏松症高危因素的妇女, 都应是防治的对象 患骨质疏松症的高危因素包括骨量低 年龄大 有脆性骨折及髋部骨折的家族史, 以及有发生继发性骨质疏松症的诱因等 因全球性的人口老龄化趋势, 老年妇女不断增多, 即使只对有上述高危因素的妇女进行防治, 也会因骨质疏松症的病程长 药物疗效显效慢, 而将使长期药物治疗的负担十分巨大 为此, 除强调以补充足够的钙及维生素 D 作为基础的防治外, 各国应用药物防治的对象并不一致, 如美国, 除雌激素外, 其他药物的使用对象都是已诊断为骨质疏松症的绝经后妇女, 即 BMD 值低于正常年轻成人均值的 2.5 个标准差以上, 或已发生脆性骨折的绝经后妇女 我国应当如何选择防治对象及如何合理用药, 都是十分值得探讨的问题 合理用药的基础, 是医生熟悉各类药物的作用机理 适应证及禁忌证, 并应了解药品的价格及防治对象对药物的承受能力

6 2. 防治药物防治药物可以分为骨吸收抑制剂及骨形成刺激剂两大类, 近年来又增加了既能抑制骨吸收又能刺激骨形成的药物 (1) 骨吸收抑制剂 : 绝经后骨代谢为高转换型, 骨吸收大于骨形成, 因而发生骨量丢失 应用骨吸收抑制剂是合理的用药选择 骨吸收抑制剂主要有以下几类 : 1 雌激素类 : 绝经后骨代谢加速的主要原因是雌激素降低, 补充雌激素是最有效的防治措施, 最终可减少椎体与髋部骨折的发生率 此外, 雌激素可以治疗绝经的相关症状, 且价格较低 但应让服药妇女了解药物的利弊, 在医师的指导下用药, 并应定期随访 2 双膦酸盐类 : 主要作用为抑制破骨细胞活性 已应用的制剂很多, 如依替膦酸二钠 (etidronate disodium) 阿仑膦酸钠(alendronate) 及利塞膦酸盐 (residronate) 等 已经研究证明, 阿仑膦酸钠及利塞膦酸盐均可降低全身各部位的骨折率 3 降钙素类 : 具有抑制骨吸收及中枢性止痛的双重作用, 适用于治疗伴有骨痛, 或已发生骨折的骨质疏松患者 经为期 5 年的前瞻性 双盲的对照研究显示, 应用密钙息 (miacalcic)200u/d 鼻喷, 提高 BMD 的效果不如双膦酸盐类药物, 但也能明显降低椎体的骨折发生率 现已应用的降钙素类制剂有密盖息及益盖宁 (elcatonin), 前者有肌内注射及鼻喷两种剂型, 后者仅可用于肌内注射 此类药物的止痛作用, 对干扰 打破因疼痛而制动对骨质疏松症造成的恶性循环很有意义 4 选择性雌激素受体调节剂 (SERM): 目前, 应用于防治绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂, 仅有盐酸雷洛昔芬 (raloxifene hydrochloride, 商品名 : 易维特 ) 它对骨骼及血脂的作用与雌激素相似; 但对子宫及乳腺没有影响, 此点与雌激素不同 在有关研究中, 平均年龄为 62 岁的绝经后妇女, 应用盐酸雷洛昔芬 60mg/d, 连续 5 年, 腰椎及髋部的 BMD 有所增高, 腰椎的骨折率降低 ; 且子宫内膜不增厚, 无不规则阴道出血发生, 乳腺癌的发生率也未见增高, 反而有预防其发生的作用, 其安全性良好 有关上述几种骨吸收抑制剂联合应用的问题, 目前, 已有雌激素类与双膦酸盐类及雌激素类与降钙素类药物联合应用的研究报道, 结果显示, 联合用药较单独用药的效果明显, 但尚缺乏有关改善骨折率的资料 此外, 联合应用骨吸收抑制剂, 有 过度抑制 骨

7 转换的潜在风险, 因过度抑制骨吸收时骨强度降低 同时, 有些患者也可能会因药费昂贵而不坚持用药, 这样反而会对患者不利 5 钙及维生素 D: 二者都有抑制骨吸收的作用, 但作用较弱, 不能代替其他骨吸收抑制剂的应用 因此, 只用于基础防治 (2) 骨形成刺激剂 : 主要作用于成骨细胞, 使之活性增加而增加骨量, 适用于骨量很低 有极大骨折风险的患者 理论上讲, 这类药物在预防骨折中有重要作用, 与骨吸收抑制剂联合应用的前景很好 然而, 目前临床应用较少, 此与药物制剂的副作用, 或缺乏长期应用的经验有关, 如同化类固醇类 氟化物及甲状旁腺激素等 (3) 抑制骨吸收并刺激骨形成类药物 : 主要有以下两类 : 1 锶盐 (strontium ranelate): 由有机酸及两个稳定的非放射性锶原子构成 体外试验证实, 锶盐可抑制破骨细胞活性, 且其作用与剂量相关 同时, 它可通过成熟的成骨细胞, 增加胶原蛋白及非胶原蛋白的合成, 加强成骨前细胞的复制, 刺激骨祖细胞及胶原 非胶原蛋白在成骨细胞中合成的复制 随机 双盲的对照研究显示, 应用锶盐 2000mg/d,2 年后患者的腰椎 BMD 可增加 2.9%, 并可降低 4% 的新发生骨折率 ; 骨组织计量学显示, 无骨矿化缺陷发生 2 四烯甲萘醌 (menatetrenone, 商品名 : 固力康 ): 是维生素 K 的一种同型物, 它可介导一些骨蛋白质, 尤其是骨钙蛋白的谷氨酸残基的羧基化过程 羧基化的骨钙素与矿化组织内的羟磷灰石结合, 可起到促进骨矿化的作用 目前存在问题和研究热点 1. 加强对绝经后骨质疏松的防治的研究绝经后骨质疏松是最常见的一种原发性骨质疏松, 其后果易发生骨折, 以及由骨折引起的疼痛 骨骼变形及骨折合并症, 从而增加老年妇女的伤残率及死亡率 随着世界人口的老龄化, 骨质疏松将成为前所未有的公共卫生问题, 各国对骨质疏松的研究都十分重视, 并在基础研究及临床等方面取得了很大进展 2. 提高对绝经后骨质疏松的认识骨质疏松是一种隐匿发生的疾病, 在发病早期, 患者多缺乏明显的临床症状, 而一旦发生骨折及脊柱外形改变时病情已很难逆转, 而一旦发生骨折, 再次发生骨折的风险将大大增加 因此, 在骨折发生之前的诊断更为重要 绝经后骨质疏松患者多因骨骼并发症而就诊于骨科 疼痛科等, 而作为面对绝大多数绝经后妇女的妇产科医师多由于对其认识

8 不够, 忽略其早期的诊治, 研究认为, 绝经后妇女骨质疏松存在较严重的诊断不足 我国地区幅员辽阔, 经济发展差异较大, 绝经后骨质疏松诊断不足的问题尤为突出 因此, 应提高对绝经后骨质疏松的认识, 提高早期诊治的水平 3. 加强对绝经后骨质疏松的临床诊断和治疗的研究中国老年医学学会骨质疏松委员会学科组参照 WHO 的标准, 结合我国国情提出了骨质疏松诊断标准建议值, 但其诊断标准是否符合国内实际情况, 有待进一步探讨 目前, 在临床诊治及研究中, 还沿用 WHO 提出的诊断标准 骨强度包括骨量及骨质量, 因为在绝经后骨质疏松经治疗后,BMD 的改变在骨折风险减低中的作用仅占 4% 或 16%, 其余部分还应依据骨质量的改善情况 骨质量应包括骨结构 骨转换 骨的微损伤积累 ( 微骨折 ) 骨矿化及骨胶原成分等 其中, 骨转换可以骨代谢的生化指标进行判断, 而其他骨质量指标, 目前尚缺乏临床检测的方法 由此可见, 骨质疏松的诊断问题仍有待完善 影像学诊断方法各有其特点并存在一定的相关性,QCT QUS 显微 CT 虽然可以较早地检测到骨矿质量的改变, 但目前还缺乏公认的诊断标准, 其某些诊断参数与骨量 骨弹力的关系仍需进一步的研究证实 ;DEXA 在未来 5~10 年内仍将是诊断骨质疏松的 金标准, 腰椎侧位的 X 线平片结合 DEXA 检查将成为妇产科医师筛查绝经后骨质疏松症的首选影像学检查方式 我国应当如何选择防治对象及如何合理用药, 都是十分值得探讨的问题 合理用药的基础, 是医生熟悉各类药物的作用机制 适应证及禁忌证, 并应了解药品的价格及防治对象对药物的承受能力等 近期期刊发表的部分论文 绝经后骨质疏松症及其防治对策绝经后骨质疏松症发生的分子机制绝经后骨质疏松症的中药治疗进展绝经后骨质疏松症的相关因素及诊断研究进展

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¾ø¾�ºó¹ÇÖÊÊèËÉ 疾病名 绝经后骨质疏松 英文名 postmenopausal osteoporosis 缩写 别名 绝经后骨质疏松症 ICD 号 N95.8 概述 绝经后骨质疏松症 (postmenopausal osteoporosis,pop) 是一种与衰老有关的常见病, 主要发生在绝经后妇女, 由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化, 使骨脆性增多易于骨折, 以及由骨折引起的疼痛 骨骼变形 出现合并症,

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