姚海红 等 初发系统性红斑狼疮患者骨密度及血清骨转化因子的研究 "!#!1!.##'!A'.%&'*!%# /"')%#"&' 4'/''# ('"'&).%#.'#&!%# %18>2 # ('!"'"'.!A!".%&'"")'"&' 45:!"'"'.!A!!#'+ 5:2 3 7('"'&)

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1 北京大学学报 医学版 ;:<;=;>:57?8:785$:;$:5>%*;%2'. 初发系统性红斑狼疮患者骨密度及血清骨转化因子的研究 姚海红 唐素玫 王志敏 张 霞 陈绪勇 高 莉 刘 婧 戴逸君 胡肇衡 张学武 栗占国 北京大学人民医院 风湿免疫科 内分泌科 北京 论著 摘 要 目的 探讨初发系统性红斑狼疮 ""')!.*"'&(')%"" 5: 患者骨密度及血清骨转化因子的变化情况 方法 选取在北京大学人民医院风湿免疫科住院的初发 5: 患者 例 正常健康志愿者 例 入组研究时所有 5: 患者均未开始服用糖皮质激素 免疫抑制剂及活性维生素 2 使用双光能 线吸收法检测前臂 髋部 腰椎骨密度 使用 :5 方法检测血清抗酒石酸酸性磷酸酶 &&!..! (%"("'474 骨碱性磷酸酶 4%#'*0*!#'(%"("' 和 羟维生素 2!(&%+A!)!# 28>2 水平 通过 %!"!. 回归分析寻找 5: 患者骨密度下降的可能因素 结果 5: 患者平均年龄 岁 育龄期女性 例 年龄未超过 岁的男性 例 健康对照组平均年龄 岁 育龄期女性 例 年龄未超过 岁的男性 例 5: 患者前臂 腰椎 髋部平均骨密度均显著低于正常对照组 总体骨密度减低发生率为 E 血清骨转化因子方面 5: 患者血清 浓度与同年龄的健康对照相似 血清 74 水平显著低于正常对照 血清 8>2 水平显著低于正常对照 #)%* #)%* 存在肾炎的 5: 患者血清 8>2 显著低于不存在肾炎的 5: 患者 上述指标同 5: 病情活动度的关系提示 血清 8>2 水平与 5: 疾病活动指数 5:!"'"'.!A!!#'+ 5:2 负相关 3 血清 74 浓度与 5:2 正相关 %!"!. 回归分析显示 年龄 及 5:2 评分 可能与 5: 患者骨密度减低有关 结论 初发 5: 患者骨密度值较正常对照下降 疾病相关的慢性炎症可能是参与 5: 骨密度减低的危险因素 关键词 红斑狼疮 系统性 骨密度 骨转化标志物 中图分类号 文献标志码 文章编号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基金项目 国家自然科学基金 5%&' 4(';!%#*;&*5.!'#.'%#!%# %1$(!# $%&'"%#!#(%&"')!*+'/*%&'-.%) 7('"'(%&".%#&!4' '*%(!"/%&0 网络出版时间 网络出版地址 ( ///.#0!#'0.)"'!*()*

2 姚海红 等 初发系统性红斑狼疮患者骨密度及血清骨转化因子的研究 "!#!1!.##'!A'.%&'*!%# /"')%#"&' 4'/''# ('"'&).%#.'#&!%# %18>2 # ('!"'"'.!A!".%&'"")'"&' 45:!"'"'.!A!!#'+ 5:2 3 7('"'&)74.%#.'#&!%# /"%"!!A'*.%&'*' /!( 5:2 ' # 5:2 /'&'&%44*"%.!' /!( '.&'"' 2!# %!"!.&'&'" "!%# #*"!"'+,'7('""(%/' &'.' 2!# #&'' 5:!'#"7('&%*'%1.(&% #!.!#1*))!%# /"%1&%44*'!)%&#.'!# 4%#')'4%*!") 01/"%#"'&(')%""""')!. %#''#"! %#'&#%A'&)&0'&" 系统性红斑狼疮 ""')!.*"'&(')%"" 5: 是一种常见的自身免疫病 以多脏器受累和免疫异常为主要特征 已证实 5: 骨密度减低和骨质疏松的发生率升高与多种因素有关 如月经不规律或者提前绝经 因避光引起体内维生素 2 的相对不足 参与疾病过程的促炎因子诱导骨破坏的发生以及治疗药物尤其是糖皮质激素的应用等 本研究旨在排除治疗用药的影响 分析初发 5: 患者的骨密度异常发生率及骨转化指标情况 并探讨上述指标与临床特征 疾病活动度 脏器受累的相关性 资料与方法 研究对象纳入自 年于北京大学人民医院就诊的初发 5: 患者 例 所有患者均符合 年美国风湿病学会 )'&!.# $%*''%1(')%*% $5: 的分类标准 排除以下几种情况 纳入研究之前接受过糖皮质激素及免疫抑制剂治疗 自行接受过钙剂或者维生素 2 治疗 甲状旁腺功能亢进 肾功能衰竭接受透析 慢性肝炎 健康对照组的骨密度及骨代谢指标数据从北京大学人民医院内分泌科健康志愿者数据库中抓取 其年龄 性别 绝经状况与 5: 患者相匹配 且均未额外补充钙剂和维生素 2 研究方法收集患者的资料 包括 一般资料 年龄 身高 体重指数 4%)"!#'+ 生活习惯 吸烟及饮酒史 月经及生育史 家族遗传病史 采用 5: 疾病活动指数 5:!"'"'.!A!!#'+ 5:2 评价疾病活动度 双光能骨密度检测数据 采用双光能 线吸收法 *&4"%&!%)'&2 测定骨密度 髋部及前臂 桡骨 骨密度 并以中国同性别 年龄的健康成人参考数值为基准 计算 值和 7 值 骨含量异常的诊断标准为 绝经前女性以及年龄 岁的男性 值 3 为骨量减少 腰椎 髋部 前臂只要有一个部位存在骨量减少就可诊断为骨量减少 骨转化指标数据 骨转化指标使用酶联 免疫吸附测定法 '#)'*!#0'!))#%"%&4'#" " :5 检测 包括血清抗酒石酸酸性磷酸酶 &&!..! (%"("'474 骨碱性磷酸酶 4%#'*0*!#'(%"("' 和 羟维生素 2!(&%+A!)!# 2 8>2 水平 采用 555 软件进行统计学分析 正态分布的计量资料以 # 表示 非正态分布的计量资料以中位数和四分位数表示 正态分布的独立样本比较采用 检验 非正态分布的独立样本比较采用非参数检验 两组骨量异常的发生率采用卡方检验 等级资料的相关性采用 5'&)# 非参数相关分析 采用 %!"!. 回归对影响患者骨密度的相关因素进行分析 为差异有统计学意义 结果 一般资料本研究共纳入 例 5: 患者 患者平均年龄 岁 女性 例 E 平均 5:2 评分为 分 中位疾病病程为 个月 正常对照组平均年龄 岁 女性 例 E 病例组及正常对照组女性患者均未绝经 男性患者年龄均未超过 岁 两组在平均年龄 性别比例 平均 方面差异均无统计学意义 表 初发 5: 患者及对照组骨密度情况采用 2 进行骨密度和骨转化指标检测 因病例组及对照组女性均未绝经 男性年龄均未超过 岁 故采用 值评判骨密度 根据 值数据 5: 组患者共 例 E 出现骨密度减低 其中 例同时出现髋部及腰椎骨密度减低 例仅出现腰椎骨密度减低 未见前臂骨密度减低患者 以不同检测部位的骨密度绝对值进行比较 5: 患者腰椎 髋部及前臂骨密度均显著低于正常对照 表 5: 患者腰椎总骨密度值显著低于正常对照组.).) 若以不同椎体进行比较 除第 椎体以外 第 腰椎椎体骨密度值均显著低于正常对照组 表 5: 患者髋部总骨密度值显著低于对照组.)

3 北京大学学报 医学版 ;:<;=;>:57?8:785$:;$:5>%*;%2'..) 若将髋部各部位分别进行比较时 两组间差异无统计学意义 此 外 5: 患者前臂骨密度亦显著低于正常对照组 表 初发 5: 患者及健康对照组的基线特征 "'*!#'')%&(!.%1#'/*!#%"' 5:!'#"# '#'&# ').('.%#&%*" ')" 5:!'#" 8'*(.%#&%* A*' ''&" # ')*'" E %")'#%"'%1/%)# E %)"!#'+0) # :A'&")%0!# E 2!"'"'&!%# )%#(")'!# 5:2".%&' # >!)!#!#0' 5: ""')!.*"'&(')%"" 5:2 5:!"'"'.!A!!#'+ 表 初发 5: 患者及与其年龄 性别相匹配的健康对照组的骨密度 "'*!#'4%#')!#'&*'#"!%1#'/*!#%"' 5:!'#"# '#'&# ').(' ('*(.%#&%*" )4&"!#' ')" 5:!'#" %#')!#'&*'#"!.) # 8'*(.%#&%* A*' 7%* 8! 7%*(! ;'.0 C&"&!#*' #'&&%.(#'& 7&%.(#'&!"'1 5:""')!.*"'&(')%"" 初发 5: 患者及对照组骨转化因子比较 5: 患者血清 浓度与健康对照组差异无统计学意义 但血清 74 及 8>2 水平均显著低于健康对照组 图 5: 患者及健康对照组血清 74 浓度中位数分别为 和 两组间差异有统计学意义 5: 患者和健康对照组的血清 浓度中位数分别为 和 两组间差异无统 计学意义 5: 患者 8>2 血清平均水平为 #)%* 显著低于同年龄健康对照组 #)%* 进一步研究 5: 患者血清骨转化因子与疾病活动度之间的关系 74 浓度与 5:2 评分正相关 与 5:2 评分可能负相关 3 5: 患者血清 8>2 水平与 5:2 评分负相关 3

4 姚海红 等 初发系统性红斑狼疮患者骨密度及血清骨转化因子的研究 5: ""')!.*"'&(')%"" 8$ ('*(.%#&%* 8>2!(&%+A!)!# 2 74 &&!..! (%"("'4 4%#' *0*!#'(%"("' 图 初发 5: 患者及健康对照组的骨代谢情况 3&,%#')'*!.""%1#'/*!#%"' 5:!'#"# ('*(.%#&%* 鉴于 5: 患者血清 8>2 水平显著低于正常对照组 我们将 5: 患者按照是否存在低补体血症 血清学抗体及脏器损伤情况进行分组比较 结果发现 低补体血症患者其血清 8>2 并未显著低于补体正常患者 同样 抗磷脂抗体阳性患者血清 8>2 水平也与抗磷脂抗体阴性者类似 值得注意的是 抗双链 2; 抗体阳性者 其血清 8 >2 略高于抗双链 2; 抗体阴性患者 脏器损伤方面 存在肾炎的 5: 患者血清 8>2 显著低于不存在肾炎的 5: 患者 图 8>2!(&%+A!)!# 2 5:2""')!.*"'&(')%"!"'"'.!A!!#'+"2;%4*'"&#' 2;#!(%"(% *!! #!4%;*"#'(&!!"$.%)*')'#$$.%)*')'#$ 图 血清 8>2 与疾病活动度 血清学指标及脏器损伤的相关性 3&,$%&'*!%# %1"'&)8>2.%#.'#&!%# %!"'"'.!A!"'&%*%!.*1'&'"# %&#!# &!# 5:!'#"

5 北京大学学报 医学版 ;:<;=;>:57?8:785$:;$:5>%*;%2'. 初发 5: 患者骨密度减低的多因素回归分析以骨密度是否减低为因变量 以年龄 性别 病程 吸烟情况 饮酒情况 5:2 评分 血清骨转化因子为自变量 对影响患者骨密度的因素进行 %!"!. 回归分析 结果显示 患者的年龄 以及 5:2 评分 可能是参与 5: 患者骨密度减低的危险因素 表 表 初发 5: 患者骨密度减低危险因素的 %!"!. 回归分析 %!"!.&'&'"!%# #*"'"%1&!"0 1.%&"%1'.&'"' 4%#')!#'&*'#"!)%##'/*!#%"' 5:!'#"!"0 1.%&" ' A*' E%& ' 2!"'"'&!%# ='#'& 3 5: >2 3 44&'A!!%#""!#!&' # 讨论 本研究纳入初发 5: 的患者 比较其与年龄 性别相匹配的健康对照组间骨密度和骨转化因子之间的差异 并将这些指标与疾病活动度及血清学指标 脏器受累进行相关分析 初步得出以下结论 未使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗的 5: 患者腰椎 髋部及前臂骨密度均显著低于健康对照 以 值进行评价 骨密度减低的发生率为 E 主要发生在腰椎及髋部 且多因素回归分析显示病程和疾病活动度可能是 5: 患者骨密度减低的危险因素 初发 5: 患者血清骨转化指标与疾病活动度相关 反映破骨的血清 74 水平显著低于健康对照 且与 5:2 正相关 反映成骨的 与 5: 2 负相关 初发 5: 患者血清 8>2 水平显著低于健康对照 且与 5:2 评分负相关 狼疮肾炎患者血清 8>2 下降更为明显 多项研究证实 5: 患者骨密度存在不同程度的下降 不同研究骨密度减低 骨质疏松发生率差异较大 与研究样本量 年龄 病程 绝经状态 糖皮质激素累积使用时间 补充钙剂及维生素 2 有 关 3 $&)&%" 等进行的大样本研究纳入 例成人 5: 患者 骨密度异常总体发生率为 E 与年龄 糖皮质激素的累积使用时间显著相关 在一项有关儿童的研究中 5: 患者骨密度也 出现下降 3 同样与疾病病程 糖皮质激素的累积应用时间有关 如果除外糖皮质激素的影响 初 发 5: 患者的骨密度也出现减低 =% 等研究了 岁初发 5: 的男性患者 按照 值评估不同部位骨密度值 腰椎和 或髋部骨密度减低的发生率为 E 骨质疏松的发生率为 E 提示 5: 患者骨密度减低可独立于治疗药物以外 疾病本身慢性炎症过程中参与的炎症因子也会诱导破骨细胞活性增加 本研究证实 未经治疗的 5: 患者前臂 腰椎 髋部的骨密度值较正常对照下降 与已发表数据的不同之处在于 本研究纳入了同年龄 同性别比例的中国正常人群作为对照 骨密度减低的发生率为 E 明显低于文献数据 分析可能的原因为疾病病程较短以及疾病活动度的差异 本研究均以短病程 5: 患者为主 中位病程仅为 个月 及 74 分别为反映成骨活性 骨吸收和破骨细胞活性的良好标志物 有助于了解生理条 件和各种病理条件下的骨代谢状况 3 对于预测 骨龄及骨量变化方面优于甲状旁腺素 3 本研究发现患者血清上述指标与疾病活动度存在一定相关性 74 与 5:2 评分正相关 与 5: 2 评分负相关 这提示 5: 疾病本身对成骨及破骨细胞活性可能存在影响 我们还发现 5: 患者血清 74 水平显著低于健康对照 提示血清 74 也可能是影响初发 5: 患者骨密度减低的因素之一 但本研究并未发现 5: 患者血清 与健康对照组间差异有统计学意义 除 外 骨保护素 %"'%&%''&!#= 也是反映成骨活性的指标之一 5: 血清中反映成骨活性的 = 水平下降 可能与使用糖皮质激素治疗有关 而未经治疗的男性 5: 患者血清 = 水平也显著下降 且 = 水平与 5:2 评分负相关 进一步提示 5: 疾病活动本身可能抑制成骨 进而发生独立于治疗药物以外的骨密度减低或骨质疏松 %!"!. 回归分析也显示 5:2 评分可能是初发 5: 患者骨密度减低的危险因素 进一步提示 5: 疾病本身活动性对于骨密度的可能影响 维生素 2 是钙吸收的重要调节因子 随年龄增长维生素 2 水平逐渐下降 参与骨质疏松的发病 不同研究提示 5: 患者维生素 2 缺乏的发生率为 本研究发现 5: 疾病初期就会出现 8>2 水平下降 且血清 8>2 与疾病活动度负相关 提示 8>2 下降可能部分解释初发 5: 患者的骨密度减低 此外 狼疮肾炎患者

6 姚海红 等 初发系统性红斑狼疮患者骨密度及血清骨转化因子的研究 8>2 水平下降更为明显 与抗磷脂抗体和抗双链 2; 抗体并无关系 维生素 2 与维生素 2 效应元件 A!)!# 2&'"%#"''*')'#>2: 结合 通过多种机制调节免疫应答 如降低抗原呈递 抑制促炎性 7( 分布 诱导调节性 7 细胞 临床研究发现 维生素 2 能改善 5: 患者的疲乏 但并不能降低 5:2 评分 对 5: 患者而言 补充维生素 2 一方面能起到治疗或者预防糖皮质激素相关骨质丢失的作用 另一方面也可能对疾病本身存在一定治疗作用 期待未来的随机对照试验能更深入探讨补充维生素 2 对于 5: 患者骨密度及骨代谢影响的深层机制 参考文献 8%.(4'&$!#(')'&!.# $%*''%1(')%*% &'A!"'.&!'&!1%&('.*"!1!.!%# %1""')!.*"'&(')% ""&(&!!"(') =%B # % '*"'")'#%14%#')!#'&*'#"! # 4%#')'4%*!")!# %#)*'*"&'.'#*!#%"' /!( ""')!.*"'&(')%""!# $(!# " 3 %#%A %4'A %!A#%A%#')!#'&*'#"!.(# '"!# /%)'# /!( ""')!.*"'&(')%""$*!# (' )%* 3 3 $%!)4& $%"*7%#')!#'&*'#"!!# ""')!.*" '&(')%""#!"&'*!%# %'!"'"'%#"' *")!. '"&!%*#!))#%"&'"!A'('& %!#%#'5!#' 3 *)'(' < %&"4* 8 <A!"= '*&'A*'#.'# &!"0 1.%&"%1%"'%%&%"!"!# 1')*'5:!'#"'+'#' &'%& (')%*%+1%& 3 &0/ <!%(&$ 7"0)%%8 '*&'A*'#.'%1# &!"0 1.%&"1%&*%/4%#')!#'&*'#"!!# #'"'1')*'!'#"/!( ""')!.*"'&(')%"" (')%*# 3 $&)&%"= &%/! 5 '*&'A*'#.'# "%.! ' 1.%&"%1*%/4%#')"!# *"/!( ""')!.*"'&(' )%""" 3 $%)'&%."#'5 7&'*; '#1 : '*&'A *'#.'# '!%*%%1*%/4%#')!#'&*'#"!!# A'#!*'""')!. *"'&(')%"" &(&!!"(') 3 *"1#!< &!*A&' $4&*2 '*%#')!#'&* '#"!!#.(!*&'# # %*'".'#"/!( ""')!.*"'&(') %"" A'#!*''&)%)%"!!" # ""')!.A".*!!" &'*!%# "(! %!"'"'&!%#.)*!A'.%&!.%"'&%! %"'.*.!)!#0' # '+'&.!"' (')%* 3!*'4>!'# = &'< '*&''#.%1%"'%'#!!#.(!*&'# # %#*"/!(.(!*(%%%#"'""')!.*"'& (')%""&(&!!"(') 3 &'M 8&4 '&'!& '**")%*A'&""4%#'* 0*!#'(%"("'")&0'&"%14%#'&#%A'&!# (')%!*"!"!'#")5%.;'(&%* 3 5(!&< #4 0#%5 '*5'&)*'A'*"%174 #'/4%#'&'"%&!%# )&0'&#1'.' 4&'#*"1#.!%# " "'1*)&0'&%1.%&!.*4%#'*%"!# (')%!*"!"!'#" $*.!17!"'# 3 <'&%#'# 5 &%*!##' '*%#'(!"%)%&(%)'& #!#!.%&"%14%#'# )!#'&*)'4%*!")!# /!*!"'!* "!"!'#"$*!# ;'(&%* 3 2(!*%# > 2A!'"$ 8* '*"'")'#%1(''1'. %1%&*.%&!.%"'&%!"%# 4%#')!#'&*'#"!!# ""')!.*" '&(')%"" &'*!)!#&"/!( *'#'&&4"%&!%)'&## (')2!" 3 &'"*!# $ '' C*.' '*# 'A*!%# %1A! )!# 2 ""!#!#!A!*"/!( ""')!.*"'&(')%"" &%.;&5%. 3 &'*": 8A"$ #(%* '*8)# '#&!!..'*#! '# &'"'#!%# #.(')%+!"&'!#(!4!' 4!#&!#"!. (&%+A!)!# 2.!A!%# #))#%(&).%* 3!&%#"##&0 '*)' '#2?!!A'!))#% "&'"!A''1'."%1!(&%+A!)!# 2 #.%&!.%"' &%!"%# 78 4#%78 &'"%#"'"*'&$*!# )) #%* 3 $%&'*'?"&'*!$ =!N# ))#%)%*%&'1'."%1 A!)!# 2!# )*!*'".*'&%"!" &!# 3!&"%&= =%&%5 *!A&'"; '*$(#'"!# A!)!# 2*'A'*"!#!'#"/!( ""')!.*"'&(')%"" :1'."%# 1!'!"'"'.!A! # )' &(&!!"$&''" 8%4%0'# 3 收稿 本文编辑 赵 波

高 云 钟良军 张源明 周晓欢 梁 平 徐 隽 探讨兔牙周炎对动脉粥样硬化炎性因子的影响及抗生素对其的作用 将 只雄性新西兰大白兔随机分为 组 组为对照组 组为牙周炎组 组为动脉粥样硬化组 组为牙周炎 动脉粥样硬化组 组为干预组 牙周炎 动脉粥样硬化 替硝唑组 各组分别按照实验设计进行相应干预处理 周末处死动物 检测牙周指标 血清中总胆固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 反应蛋白

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