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1 271 综 述 维生素 D 影响双磷酸盐类药物治疗抗骨质疏松 效果的研究进展 张宇博综述 王岩松审校 随着年龄增长 维生素 D 缺乏症与骨质疏松症的发病率显著增加 骨密度和骨转换标志物检测为目前应 摘要 用于骨质疏松症诊断与治疗监测的主要 方 法 临 床 上 主 要 应 用 双 磷 酸 盐 类 BPs 药 物 治 疗 骨 质 疏 松 症 近 年 来 随 着 对维生素 D 缺乏症及骨质疏松症研究的深入 发现其血清维生素 D 水平可影响 BPs 抗骨质疏松药物疗效 由于维生素 D 合成受制于光照 血清维生素 D 的水平与纬度有显著关系 文章现就维生素 D 影响 BPs 治疗骨质疏松症的研究进展 进行综述 关键词 骨质疏松症 治疗 维生素 D 双磷酸盐 影响 中图分类号 DOI 0 引 R681 文献标志码 A 文章编号 10 3969 j issn 1672 271X 2018 03 012 1 言 中国已步入老龄化社会 中国目前 60 岁以上人 口占总人口比例为 15 5 超过世界卫生组织规定 的 7 1 2 骨质疏松症发病率与年龄呈明显正相 关 据调查显示中国 60 岁以上女性骨质疏松发病率 达 46 38 达到 4 900 万 3 可见骨质疏松症是目 前我国急需解决的问题 同时老年人中维生素 D 缺乏症极为常见 4 5 老年人因缺乏日照以及摄入 1672 271X 2018 03 0271 05 骨质疏松症的诊治 1 1 骨质疏松症的诊断 1 1 1 骨 密 度 bone mineral density BMD BMD 作为传统检测手段早已作为骨质疏松症诊断 的金标准应用于临床 同时以骨转换标志物 bone turnover markers BTM 为代表的生化检查可作为辅 助进行鉴别诊断 根据世界卫生组织 2004 年发布的诊断标准 绝 和吸收障碍常有维生素 D 缺乏 继而增加了维生素 经后女性和 50 岁以上男性使用双能 X 线 dual En 症又会进一步缩短户外活动时间 从而造成骨量持 BMD 参照白种人年轻女性峰值骨量减少 2 5 个标 D 缺乏症的发病率从而导致骨质疏松 而骨质疏松 续下降的恶性循环 因此对维生素 D 以及骨质疏 松症的研究急需进一步深入 临床上主要应用双 磷酸盐类 bisphosphonates BPs 药物治疗骨质疏松 症 近年研究发现血清维生素 D 水平可影响双磷 酸盐类药物 BPs 的疗效 同时血清维生素 D 又受地 理因素影响 现就维生素 D 对 BPs 抗骨质疏松疗 效影响的研究进展作一综述 ergy X ray Absorptiometry DXA 测 得 的 股 骨 颈 准差 2 5SD 及以上 作为骨质疏松症的诊 断 标 准 由于黄种人峰值骨量低于白种人等原因 国内 也推荐使用低于峰值骨量 2 个标准差 2 0SD 或 者骨量下降 25 作为诊断标准 6 1 1 2 BTM BTM 是在骨重塑的不同阶段由成骨 细胞 osteoblast OB 和破骨细胞 osteoclast OC 产 生 释放的蛋白质或基质降解产物 它在评估在一 段时间内 药物和疾病等因素对骨形成与骨吸收的 效率的影响方面有很大用处 7 BTM 只可作为辅 助进行鉴别诊断 不能用于骨质疏松症的确诊 国 作者单位 150081 哈尔滨 哈尔滨医 科大学附属第一医院骨五科 张宇博 王岩松 通信作者 王岩松 E mail WYS1975 163 com 际骨质疏松基金会 International Osteoporosis Foun dation IOF 推 荐 将 成 骨 指 标 P1NP N terminal propeptide of type 1 Precollagen 和破骨指标 β CTX

2 272 type I collagen cross linked C telopeptide 作为两个 上 14 近年研究发现 维生素 D 还可作用于 OB 和 BMD 和 BTM 在兼具诊断功能的同时 作为传 VDR 起到调节骨稳态的作用 并且维持适宜水 敏感性较好的 BTM 应用于临床 8 统和新兴的两种检测方法 可连同骨折风险性一起 作为骨质疏松治疗的目标参数 影像学和生化监测 软骨细胞表面的维生素 D 受体 vitamin D receptor 平的血清维生素 D 浓度可使抗骨质疏松治疗达到 最大疗效 15 相互协同 使骨质疏松的治疗更加立体化 2 1 1 2 2 1 1 骨质疏松症的治疗 在治疗方面存在基础治 维生素 D 对 BPs 抗骨质疏松疗效的影响 维生素 D 可提高无药物应答的 Bps 使用者 并非所有骨质疏松患者都会对 Bps 产生 疗与药物干预治疗之分 现阶段骨质疏松的治疗 的 BMD 是在以调节生活方式 补充钙剂 维生素 D 剂等治 应答 在关于接受依替膦酸钠和阿伦磷酸钠治疗的 些治疗中 钙和维生素 D 的补充始终作为高优先级 持续下降 16 Cairoli 等 17 在后续研究中报道多达 疗基础上 进行以抗骨吸收为靶点的 BPs 治疗 这 患者中 尚有 15 和 5 的 Bps 使用者 BMD 水平仍 的原则进行辅助治疗 25 的 患 者 对 Bps 产 生 了 低 预 期 的 BMD 应 答 1 2 1 基础措施 骨骼健康的建议 ①充足的钙和 维生素 D 的摄入 钙1000 1200 mg d 分次服 维 生素 D 800 1200 IU d ②规律的负重和肌肉锻炼 ③严格限烟限酒 ④严防摔倒 1 2 2 药物干预 2 抗骨松药物按作用机制可包括 抗骨吸收剂 促骨形成剂 传统中药等 目前 BPs 药 物是抗骨吸收剂的主体 9 BPs 可与骨矿物质牢固 结合的能力使它们具备了可被靶器官摄取的独特 属性 其特殊的 P C P 分子结构可使 BPs 与骨矿 Adami 等 18 指出这种不充分的治疗应答系未在基 础治疗中充分补充维生素 D 所致 Heckman 等 16 发现在对 Bps 无应答患者加用 1 年的维生素 D 1000 IU d 辅助治疗后 患者的腰椎 BMD 上升了2 19 而加用辅助治疗前患者的 BMD 较正式开始抗骨质 疏松治疗时下降了 0 55 实验证实对于 Bps 治疗 无效的患者 应用维生素 D 协同治疗可有效提升腰 椎 BMD 但研究者尚未找到维生素 D 可改善 Bps 患者 BMD 恢复情况的确实依据 16 盐牢固结 合 并 难 以 被 降 解 在 体 内 发 挥 抑 制 骨 吸 2 1 2 收 降低骨转换率的功能 Nancollas 等 研究的持续进展越来越多的证据指出维生素 D 可有 10 通过实验 得出结论 各种 BPs 的亲和力从弱到强依次为 氯 膦酸二钠 依替膦酸钠 利塞膦酸钠 伊班膦酸钠 阿伦磷酸钠 唑来膦酸钠 唑来膦酸钠在良好的抑 制骨吸收的同时 不会引起骨矿化障碍 是目前公 认作用最强的 BPs 2 11 12 维生素 D 对 BPs 抗骨质疏松疗效的影响及其 机制 维生素 D 是调节钙磷代谢的重要激素 是典型 的骨代谢调控激素 它可促进小肠和肾小管对钙 磷的重吸收 促进骨矿物质动员 广泛参与骨代谢 和机体细胞代谢 维生素 D 缺乏症在全球范围趋 于流行化 13 在中国维生素 D 缺乏的问题相当普 遍 即便在高钙饮食 高辐射量光照地区同样如此 如果采用血 清 25 羟 基 维 生 素 D 25 OH D 50 维生素 D 对 Bps 疗效的易化作用 伴随着 效提升 Bps 的疗效 Mastaglia 等 18 研究发现去维生 素 D 喂养可明显弱化 Bps 治疗大鼠骨质疏松的效果 Adami 等 19 及其团队就接受阿仑膦酸钠 利塞膦酸 钠 雷洛昔芬等药物治疗的骨质疏松患者展开研究 发现相较于维生素 D 缺乏组 25 OH D 20 ng L 维生素 D 正常组患者的 BMD 变化要高 3 5 倍 骨 折发生率低 1 5 倍 类似研究也支持这一观点 其中 之一指出普遍存在的维生素 D 缺乏可降低骨密度 对阿 伦 磷 酸 钠 治 疗 的 反 应 20 基 于 以 上 理 论 Mosali 等 21 就维生素 D 对唑来膦酸钠的疗效展开 研究 不仅验证了适宜浓度的维生素 D 可显著提升 唑来膦酸钠的疗效 而且发现维生素 D 缺乏引起的 继发性甲状旁腺亢进可明显降低唑来膦酸钠治疗 的有效率 在临床上维生素 D 往往与钙剂合用 很难分 nmol L 20 ng ml 对此病症加以界定 大部分区 辨 出 维 生 素 D 和 钙 剂 对 于 易 化 疗 效 的 区 别 OH D 75 nmol L 30 ng ml 对 此 病 症 加 以 界 伦磷酸钠 阿伦磷酸钠 维生素 D 阿伦磷酸钠 钙 域调研 发 现 患 此 病 症 几 率 在 60 以 上 若 由 25 定 大部分区域调研发现 患此病症几率在 90 以 Bonnick 等 22 将接受阿伦磷酸钠治疗的患者分为阿 剂 发现阿伦磷酸钠 维生素 D 组的 BMD 变化要

3 东南国防医药 2018 年 5 月第 20 卷第 3 期 Military Medical Journal of Southeast China,Vol.20,No.3,May, 高于阿仑膦酸钠组和阿仑膦酸钠 + 钙剂组, 而阿仑 膦酸钠和阿仑膦酸钠 + 钙剂无明显差异, 可见辅助 治疗中是维生素 D 主要起到易化 Bps 疗效作用 维生素 D 可改善肌肉功能, 增强肌肉收缩速度, 增 加机体协调性因此在治疗上维生素 D 还可协同 Bps 降低跌倒风险 [23] 部分研究指出, 维生素 D 与 Bps 无明显相关 性, 后续研究解释可能研究样本维生素 D 水平过 高, 使 Bps 的疗效达到平台期有关 [24] 并且此类研 究利用口服双磷酸盐进行研究, 受试者的依从性成 为实验不可控的干扰因素 维生素 D 易化 Bps 的最适浓度越来越多 的研究者在探寻使 Bps 发挥最大疗效的维生素 D 浓度, 通过对 1515 名绝经后女性研究对象进行试 [19] 验,Adami 等发现, 所有研究对象在经过抗骨吸 收药物平均 13y 治疗期后,25( OH) D 20 ng / ml 患者新发骨折率达 8.8%, 在全髋骨密度 腰椎骨密 度 股骨颈骨密度 3 指标分别提升了 1.88% 2.3% 和 0 93%;25OH 低于 20 ng / ml 患者则新发骨折率为 12.3%, 全髋骨密度只增多了 0 13%, 腰椎骨密度与 股骨颈骨密度则有所下降, 程度分别为 0 54% 和 1.13% [19] 在应用阿仑膦酸钠来促进骨密度增大 [25] 方面,Ishijima 等提出使此药物起效的最低剂量 的 25(OH)D 浓度为 25 ng / ml, 经过半年治疗, 此参 数在 25 ng / ml 以下患者腰椎骨密度至提升了 3.3%, 但是, 此参数 25 ng / ml 患者, 腰椎骨密度 则提高了 6. 8% 在采取双膦酸盐疗法方面,Carmel [26] 等提出 25(OH) D 33 ng / ml 能够实现最好治 疗效果, 在治疗有效率上, 可相比未实施此疗法时, 提升了 4.5 倍故而, 保守判断血清 25(OH) D 30 ng / ml( 或 33 ng / ml ) 这一水平下, 维生素 D 可能 效能最强, 以及双膦酸盐可能达最好治疗效果 [27] 造成维生素 D 及其代谢物对 BPs 疗效的良性影响 的机制尚不明确, 现阶段主要有 2 种理论 : 自分泌 / 旁分泌途径与内分泌途径 第一种机制 : 维生素 D 可通过自分泌 / 旁分泌 方式直接发挥作用 [28] 从而使处于最适浓度的维 生素 D 与 BPs 协同作用, 维持骨骼矿化并减少 OC 对骨骼的吸收相关体外实验证实维生素 D 可通 过促进 OB 成熟, 并表达与骨矿化相关的基因来增 强骨骼的矿化 [29] 此外, 在血清 1,25 二羟维生素 D 3 [1,25 (OH)2 D 3 ] 浓度充足时 OC 活性将有所降 低, 后续文献指出维生素 D 可显著降低核因子 κ B 受体活化因子配体 ( receptor activator for nuclear factor κ B ligand, RANKL) 表达, 阻碍骨重构的信号转导 [30 31] 同时, 经由对骨保护蛋白 ( osteoclasto genesis inhibitory factor, OPG) / 核因子 Kβ 受体活化因子 ( receptor activator of nuclear factor κ B, RANK) / RANKL 这一信号通路施以干预, 实现对骨稳态的调节 32 维生素 D 对骨转换过程中的不同细胞的作用各异 11,25(OH)2D 3 / VDR 对 OC 的调控 :OC 属于多核巨细胞, 具备高度分化特征 OC 是机体中仅有的进行骨吸收的细胞, 在很大程度上影响着骨骼平衡与发育在机体骨矿代谢中, 作为调节因子, 维生素 D 与此物质代谢物起着关键作用, 可经由诸多渠道对 OC 分化和活性施以间接 ( 或直接 ) 介导, 同时发挥双向调控效能, 即若浓度在生理水平以下, 会使 OC 活性减弱与 OC 分化受抑 ; 反之会对其介导的骨吸收效应加以强化, 同时可见剂量依赖性特征现已明确,1,25 ( OH) 2D 3 能够结合其受体 VDR, 实现使 RANKL 表达增强目的通过分析基因芯片证实, 在增强 RANKL 表达上,1,25 ( OH) 2D 3 作用机制可能为使 Kruppel 样因子 4( Kruppel like factor 4, KLF4) 表达减弱在骨代谢环节, KLF4 会同 VDR 竞争来和 RANKL 基因启动子进行结合, 由此使上述提及的 RANKL 表达明显下降待将剂量为 10 nmol / L 的 1,25 ( OH)2D 3 加入, 会抑制 KLF4 结合 RANKL 基因启动子, 由此提高 VDR 同此启动子结合率, 实现对 RANKL 高表达加以诱导 增强骨吸收活性与加速 OC 产生目的 [33] 21,25(OH)2D 3 / VDR 对 OB 的调控 : 维生素 D 对 OB 的调控取决于其分化阶段, 体外研究发现, 对于早期 OB 分化,1,25( OH) 2D 3 具备抑制作用, 使诸多分化标志物 [ 包括 ALP ( 碱性磷酸酶 ) 骨钙素与 Col 1(I 型胶原 ) 等 ] 表达减弱, 还能够使更多 OPN ( 骨桥蛋白 ) PPi( 无机焦磷酸 ) 等产生, 实现刺激 OC 产生目的, 妨碍 OB 产生矿化结节 ; 若 OB 发展至成熟阶段,1,25 ( OH) 2D 3 对其分化可施以积极影响, 同时使骨钙素表达上升以及沉积大量矿物质, 间接降低骨吸收 1,25( OH) 2D 3 / VDR 对软骨细胞的调控能力 [33] 第二种机制 : 维生素 D 通过内分泌途径, 以负反馈的方式与甲状旁腺激素 ( parathyroid hormone,

4 274 PTH 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 23 fibroblast growth 症已成为不可忽视的问题 目前临床上骨质疏松 有研究指出当 25 OH D 浓度 50 nmol L时 包括 BMD 和 BTM 随着 BTM 研究的逐渐深入 监 患者 相比于 PTH 44 ng L 的患者 其表现出更高 在骨转换 骨 稳 态 的 调 节 中 起 着 重 要 作 用 OC 和 factor 23 FGF23 形成相互协调 相互制约的调控网 的治疗主要以抗骨质吸收治疗为主 其监测参数 PTH 的平均浓度为 44 ng L 并发现 PTH 44 ng L 的 测骨质疏松治疗的效率得到显著提升 维生素 D 络 34 的髋部 BMD 应答和更低水平的 CTX 浓度 可见高 浓度 PTH 可 抵 消 或 降 低 唑 来 膦 酸 抗 骨 吸 收 的 能力 21 2 1 4 维生素 D 在 Bps 围治疗期的作用 众所周 OB 中均存在 VDR 并且充足的维生素 D 水平可以 提高 BPs 抗骨质吸收治疗的疗效 维生素 D 受地 理因素尤其是纬度的影响较大 因其地域特异性 受地理因素影响 不同地区抗骨质吸收治疗的效果 知在 Bps 应用过程中需要结合维生素 D 进行治疗 有所差异 目前尚未发现国内存在维生素 D 对 BPs 效 其实维生素 D 在 Bps 治疗后亦可不同程度提 究 同时既往相关研究均是以 BMD 作为参数进行疗 用 BPs 后继续补充维生素 D 和元素钙 可使 BMD 究效率 并且在治疗前提高维生素 D 浓度可以强化 Bps 疗 高疗效 对于长期应用 BPs 药物治疗的患者 在停 下降并维持 BMD 值在一个相对稳定的水平 35 而 对于 Bps 无应答患者 在用药后提高维生素 D 治疗 强度可提升应答率 19 可见 维生素 D 在 Bps 的整 个治疗期都起到加强疗效的作用 2 2 维生素 D 与地理因素 维生素 D 主要通过皮 肤吸收紫外线合成 少量通过小肠吸收 维生素 D 疗效影响 的 报 道 其 深 度 和 广 度 有 待 后 续 相 关 研 效评估 若利用 BTM 变化的时效性 可大大提高研 参考文献 1 王 2 原发性骨质疏松症诊疗指南 2017 J 中华骨质疏松和骨 3 水平与肤 色 日 照 时 长 太 阳 能 辐 射 强 度 海 拔 高 度 当地饮食习惯有关 36 因此具有地区特异性 有调查显示 维生素 D 与纬度呈负相关 等 37 4 Arantes 4 0 28 ng ml 国内一篇多地区报道显示 按照纬 度从高到低 北京 上海 武汉 重庆及广州维生素 D 水平总体呈上升趋势 38 随着纬度逐渐上升 当其 超过北纬 35 时 由于太阳入射角度过小 光照的量 至为零 39 这与纬度对日光辐射质量的影响有关 研究发现低纬度地区紫外线指数明显高于高纬度 地区 季节也可影响到达地表的紫外线强度 有研 究指出高纬度地区城市居民冬夏血清维生素 D 浓 度变化较低纬度地区更为明显 40 中国北纬 35 以 上地区约占国土面积 54 约半数人口受维生素 D 合成不足的影响 由于血清维生素 D 对 BPs 疗效 的影响 地域之间的抗骨质疏松疗效可能存在区别 3 展 望 随着人口老龄化的进展 治疗及监测骨质疏松 张智海 张智若 刘忠厚 等 中国大陆地区以 2 0SD 为诊 断标准的骨质疏松症发病率回顾性研究 J 中国骨质疏松 杂志 2016 22 1 1 8 Lips P Duong T Oleksik A et al A global study of vitamin D status and parathyroid function in postmenopausal women with os evaluation clinical trial J J Clin Endocrinol Metab 2001 86 5 6 和强度都受到削弱 冬季时产生的日照量无法供给 体内合成维生素 D 人体合成维生素 D 功能降低 甚 矿盐疾病杂志 2017 10 5 413 443 teoporosis baseline data from the multiple outcomes of raloxifene 调查发现维生素 D 与纬度有明显的负相关性 纬度每上升 1 度可使维生素 D 下降约 0 7 nmol L 桦 赵晟珣 曾尔亢 等 中国人口老龄化社会发展与 应对策略 2014 31 2 75 77 7 8 9 10 11 3 1212 1221 Sanders KM Stuart AL Williamson EJ et al Annual high dose oral vitamin D and falls and fractures in older women a random ized controlled trial J JAMA 2010 303 18 1815 1822 张智海 刘忠厚 李娜 等 中国人骨质疏松症诊断标准专 家共识 第三稿 2014 版 J 中国骨质疏松杂志 2014 20 9 1007 1010 王耿杰 倪连红 马良赟 骨质疏松性骨折预测方法的研究进 展 J 东南国防医药 2017 19 5 513 516 原发性骨质疏松症诊治指南 2011 年 J 中华骨质疏松和 骨矿盐疾病杂志 2011 4 1 2 17 徐若男 王丁丁 朱小蔚 预防和治疗骨质疏松症的常用药物 J 东南国防医药 2011 13 6 540 541 Nancollas G H Tang R Phipps RJ et al Novel insights into actions of bisphosphonates on bone differences in interactions with hydroxyapatite J Bone 2006 38 5 617 627 Russell RG Watts NB Ebetino FH et al Mechanisms of action of bisphosphonates similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy J Osteoporos Int 2008 12 19 6 733 759 孔瑞娜 高 洁 张 菊 等 唑来膦酸对女性骨质疏松症 的疗效及 其 对 骨 标 志 物 的 影 响 J 中 国 骨 质 疏 松 杂 志

5 东南国防医药 2018 年 5 月第 20 卷第 3 期 Military Medical Journal of Southeast China,Vol.20,No.3,May, ,23(4): [13] Cashman KD, Dowling KG, Škrabáková Z, et al. Vitamin D de ficiency in Europe: pandemic? [ J] Am J Clin Nutr, 2016,103 (4): [14] 廖祥鹏, 张增利, 张红红, 等. 维生素 D 与成年人骨骼健康应用指南 (2014 年标准版 ) [ J]. 中国骨质疏松杂志,2014,20 (9): [15] 黄启钊, 戚华兵, 杜晓兰, 等. 维生素 D 信号通路在骨骼稳态维持中的作用 [ J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2015,8(2): [16] Heckman GA, Papaioannou A, Sebaldt RJ, et al. Effect of vita min D on bone mineral density of elderly patients with osteoporosis responding poorly to bisphosphonates[ J]. BMC Mus culoskelet Disord, 2002,3:6. [17] Cairoli E, Eller Vainicher C, Ulivieri FM, et al. Factors associ ated with bisphosphonate treatment failure in postmenopausal women with primary osteoporosis[ J]. Osteoporos Int, 2014,25 (4): [18] Mastaglia SR, Pellegrini GG, Mandalunis PM, et al. Vitamin D insufficiency reduces the protective effect of bisphosphonate on o variectomy induced bone loss in rats[ J]. Bone, 2006,39( 4): [19] Adami S, Giannini S, Bianchi G, et al. Vitamin D status and re sponse to treatment in post menopausal osteoporosis [ J ]. Osteoporos Int, 2009,20(2): [20] Ishijima M, Yamanaka M, Sakamoto Y. Vitamin D insufficiency impairs the effect of alendronate for the treatment of osteoporosis in postmenopausal women[ J]. J Bone Miner, 2005,1. [ 21] Mosali P, Bernard L, Wajed J, et al. Vitamin D status and para thyroid hormone concentrations influence the skeletal response to zoledronate and denosumab[ J]. Calcif Tissue Int, 2014,94(5): [22] Bonnick S, Broy S, Kaiser F, et al. Treatment with alendronate plus calcium, alendronate alone, or calcium alone for postmeno pausal low bone mineral density[j]. Curr Med Res Opin, 2007, 23(6): [23] Adami S, Isaia G, Luisetto G, et al. Fracture incidence and characterization in patients on osteoporosis treatment: the ICARO study[j]. J Bone Miner Res, 2006,21(10): [24] Antoniucci DM, Vittinghoff E, Palermo L, et al. Vitamin D in sufficiency does not affect response of bone mineral density to alendronate[ J]. Osteoporos Int, 2009,20(7): [ 25] Ishijima M, Sakamoto Y, Yamanaka M, et al. Minimum required vitamin D level for optimal increase in bone mineral density with alendronate treatment in osteoporotic women [ J]. Calcif Tissue Int, 2009,85(5): [26] Carmel AS, Shieh A, Bang H, et al. The 25 ( OH) D level needed to maintain a favorable bisphosphonate response is 33 ng / ml[ J].Osteoporos Int,2012,23(10): [27] 李毅中, 郭良瑞, 蔡思清, 等. 双膦酸盐治疗骨质疏松症时每日补充维生素 d800 ~ 1200iu 是否足够? [J] 中国骨质疏松杂志,2016,22(3): [ 28] Atkins GJ, Anderson PH, Findlay DM, et al. Metabolism of vita min D3 in human osteoblasts: Evidence for autocrine and parac rine activities of 1α,25 dihydroxyvitamin D3[ J]. Bone,2007,40 (6): [29] van Driel M, Koedam M, Buurman CJ, et al. Evidence for auto / paracrine actions of vitamin D in bone: 1alpha hydroxylase ex pression and activity in human bone cells[ J]. FASEB J, 2006, 20(13): [30] Kogawa M, Findlay DM, Anderson PH, et al. Osteoclastic me tabolism of 25( OH) vitamin D3: a potential mechanism for opti mization of bone resorption[ J]. Endocrinology, 2010,151( 10): [31] Iba K, Sonoda T, Takada J, et al. Further significant effects of eldecalcitol on bone resorption markers and bone mineral density in postmenopausal osteoporosis patients having undergone long term bisphosphonate treatment[ J]. J Bone Miner Metab, 2017, 35(2): [32] Walsh MC, Choi Y. Biology of the RANKL RANK OPG System in Immunity, Bone, and Beyond [ J]. Front Immunol, 2014, 5:511. [33] 李子怡, 李玉坤. OPG / RANK / RANKL 信号通路在骨质疏松症中的研究进展和应用 [J]. 中华老年骨科与康复电子杂志, 2017,3(2): [34] 仲蕾蕾, 杨冰, 黄晓斌, 等. opg / rankl / rank 系统在成骨细胞和破骨细胞相互调节中的作用 [ J]. 中国骨质疏松杂志, 2011,17(11): [35] Deane A, Constancio L, Fogelman I, et al. The impact of vitamin D status on changes in bone mineral density during treatment with bisphosphonates and after discontinuation following long term use in post menopausal osteoporosis[ J]. BMC Musculoskelet Disord, 2007,8:3. [36] Kharroubi A, Saba E, Smoom R, et al. Serum 25 hydroxyvitamin D and bone turnover markers in Palestinian postmenopausal oste oporosis and normal women [ J ]. Arch Osteoporos, 2017, 12 (1):13. [37] Arantes HP, Kulak CA, Fernandes CE, et al. Correlation between 25 hydroxyvitamin D levels and latitude in Brazilian postmenopausal women: from the Arzoxifene Generations Trial [ J]. Osteoporos Int, 2013,24(10): [38] 李梅, 章振林, 李艳, 等. 健康汉族男女性血清骨转换生化指标 p1np 和 β ctx 浓度范围再分析 [ J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2016,9(1):7 13. [39] Holick MF. Optimal vitamin D status for the prevention and treat ment of osteoporosis [ J ]. Drugs Aging, 2007, 24 ( 12 ): [40] Lu C, Yang J, Yu W, et al. Association between 25 ( OH) D Level, Ultraviolet Exposure, Geographical Location, and Inflam matory Bowel Disease Activity: A Systematic Review and Meta Analysis[ J]. PLoS One, 2015, 10(7):e ( 收稿日期 : ; 修回日期 : ) ( 责任编辑 : 左琦 )

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臨 Therapeutics of Clinical Drugs OC) (osteoblast OB) 1 表 一 WHO 骨 質 密 度 診 斷 標 準 T ( ) +1~-1.0-1~-2.4-2.5 3,4 表 二 影 響 造 骨 細 胞 與 蝕 骨 細 胞 的 因 子 (stromal c 骨 質 疏 鬆 症 的 臨 台 北 榮 民 總 醫 院 新 竹 分 院 劑 科 師 蔡 麗 雲 王 茂 富 摘 要 (osteopenia) (osteoporosis) () RANKL (denosumab) osteoporosis fracture bisphosphonates 壹 流 行 病 65 19.8% 12.5% 92006 80.874.6 65 15% 22% 10 貳 骨

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