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窦圣鱼
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第 26 卷第 5 期 2017 年 5 月 Chinese Journal of General Surgery Vol.26 No.5 May. 2017 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2017.05.017 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2017.05.017 Chinese Journal of General Surgery, 2017, 26(5):643-647.

1 第 26 卷第 5 期 2017 年 5 月 Chinese Journal of General Surgery Vol.26 No.5 May doi: /j.issn Chinese Journal of General Surgery, 2017, 26(5): 文献综述分化型甲状腺癌患者促甲状腺激素抑制治疗中骨代谢变化的研究现状贾浩, 刘晓莉综述孙辉审校 ( 吉林大学中日联谊医院甲状腺外科 / 吉林省外科转化医学重点实验室, 吉林长春 ) 摘要促甲状腺激素 (TSH) 抑制治疗是否会对骨密度造成影响, 导致部分分化型甲状腺癌 (DTC) 患者出现骨质疏松症状? 尚存争议笔者从基础实验与临床研究的角度, 综述 DTC 的 TSH 抑制治疗中骨代谢变化的研究现状关键词甲状腺肿瘤 / 治疗 ; 促甲状腺素 ; 骨疾病, 代谢性 ; 综述文献中图分类号 :R736.1 Research status of bone metabolism changes in patients with differentiated thyroid carcinoma during thyroid-stimulating hormone suppression therapy JIA Hao, LIU Xiaoli, SUN Hui (Department of Thyroid Surgery, China-Japan Union Hospital of Jilin University/Jilin Provincial Key Laboratory of Surgical Translational Medicine, Changchun , China) Abstract Key words Whether thyroid-stimulating hormone (TSH) suppression therapy may change bone mineral density and cause osteoporosis signs in some patients with differentiated thyroid carcinoma (DTC) remains controversial. Here, the authors present the current research progress of DTC TSH suppression therapy associated changes in bone metabolism from the viewpoints of both experimental and clinical studies. Thyroid Neoplasms/therapy; Thyrotropin; Bone Diseases, Metabolic; Review CLC number: R736.1 促甲状腺激素 (TSH) 的主要生理作用为促进甲状腺激素的合成及刺激甲状腺滤泡上皮细胞的增生, 故同样也可以刺激甲状腺肿瘤组织的生基金项目 : 吉林省科学技术厅青年科研基金资助项目 ( JH) 收稿日期 : ; 修订日期 : 作者简介 : 贾浩, 吉林大学中日联谊医院硕士研究生, 主要从事甲状腺肿瘤临床方面的研究通信作者 : 孙辉, sunhui1229@163.com 长 [1], 因此 TSH 抑制治疗可以抑制残留肿瘤组织的生长国内外指南建议分化型甲状腺癌 (DTC) 患者在行甲状腺癌根治术后需长期服用左旋甲状腺素 (L-T4), 通过负反馈作用抑制 TSH 的生成, 从而降低甲状腺癌的复发率 [2-4] 大部分甲状腺癌患者术后通过外源性给予超生理剂量的甲状腺激素 (TH), 使 TSH 低于正常水平, 有部分患者出现骨质疏松等症状, 特别是对于绝经后女性, 发生骨质疏松或骨折的风险大大增加 [5] 然而, 也有研究否认 643

2 644 第 26 卷 TSH 抑制治疗会对骨密度 (BMD) 造成影响 TSH 抑制治疗是否会引起 DTC 患者 BMD 的降低尚有争议目前, 关于 TSH 抑制治疗与 BMD 关系的研究较多, 而描述 TSH 抑制治疗引起 BMD 变化机制研究的却较少本文从基础实验与临床研究的角度, 综述 TSH 抑制治疗中骨代谢变化的研究现状 1 TH 与骨代谢 TH 作用广泛, 通过调节多种甲状腺激素受体 (TR) 完成复杂的生理代谢功能 [6] 如机体 TH 水平改变, 会导致多种代谢失衡骨代谢失衡是骨的吸收与重建平衡被打破的结果这个平衡主要由破骨细胞及成骨细胞建立破骨细胞与成骨细胞等多种骨细胞均可表达 TR,TH 可通过多条信号通路影响骨的代谢 [7] TH 升高可致骨的重构加速, 进而导致负钙平衡与骨量丢失, 引起高转换型骨质疏松在动物实验中, 过多的 TH 会导致骨量减少, 且对皮质骨的影响比松质骨明显 [8] 过高的 TH 也被证实是引起继发性骨质疏松的危险因素 [9] TH 过高引起骨质疏松的机制尚不明确, 可能与下列因素有关 :⑴ 高骨转换 TH 升高可致破骨细胞和成骨细胞活性均增加, 但由于破骨 [10] 细胞活性增强占主导, 导致骨量丢失 Isaia 等研究了甲亢状态下骨代谢标志物的变化, 他们发现甲亢患者的骨特异性碱性磷酸酶 (BAP) 骨钙素 (BGP) I 型前胶原氨基末端前肽 (PICP) 水平升高, 这些骨代谢标志物主要反映成骨细胞活性, 提示甲亢状态下成骨细胞活性增强 ; 同时, 反映破骨细胞活性的 I 型胶原交联羧基末端肽 (ICTP) 水平明显升高, 且尿钙尿吡啶啉和脱氧吡啶啉排泄均增加, 说明甲亢同时伴有过度骨吸收, 导致高骨转换性骨质疏松 ⑵ 负钙平衡 TH 升高会导致代谢增强, 所消耗的钙磷镁等元素增多, 而且甲亢患者尿钙增加, 同时钙的吸收减少, 这共同导致了负钙平衡为了维持正常的血钙浓度, 动员骨钙入血作用增强, 造成骨吸收的增加 ⑶ 促进骨吸收的细胞因子增加 TH 升高时, 促进骨吸收的多种细胞因子水平升高, 如白介素 6(IL-6) 肿瘤坏死因子 α(tnf-α) 等 IL-6 TNF-α 等可诱导破骨细胞分化成熟, 导致骨吸收增强 ⑷ TSH 水平降低由于负反馈作用,TH 升高会抑制 TSH 的分泌, 进而 TSH 的保骨作用受到限制 2 TSH 与骨代谢 TSH 可以抑制破骨细胞的活动 [11], 同时有研 [12] 究表明,TSH 对骨的代谢有直接的影响作用在 [13-14] 多项临床研究显示, 低 TSH 水平与 DTC 患者发生骨质疏松骨折的关系十分密切 2.1 作用机制研究发现, 成骨细胞与破骨细胞均可表达 TSH [11] 受体 (TSHR),Abe 等发现,TSH 受体的减少可导致骨质疏松症的发生相反的,TSHR 的过度表达可抑制破骨细胞的生成同时,TSH 已经被证实可以抑制小鼠破骨细胞的生成及以弱化其功能 [11] TSH 的这种抑制破骨细胞活动的效应主要与 NF-KB JNK 信号通路减弱及 TNF-α 生成减少有 [11, 关 15] TSH 通过促使高迁移率蛋白 1(HMGB1) 及高迁移率蛋白 2(HMGB2) 与 TNFα 基因启动子结合来抑制 TNF-α 的生成 [16] [11] 在 Abe 等的实验中,TSHR 基因敲除 (TSHR -/- ) 小鼠的 TNFα 生成增加, 促使 TSHR -/- 小鼠发生骨质疏松 ; 将 TSHR -/- 小鼠的 TNFα 基因敲除掉后, 骨质疏松得到逆转 [15, 17] 在其他的研究也表明,TSHR / 小鼠出现骨质疏松与 TNFα 生成增加有关这表明高水平的 TSH 可以通过抑制 TNF-α 的生成起到保骨作用然而在 TSH 抑制治疗中, 患者 TSH 水平低于正常,TSH 对骨的保护作用微乎其微, 患者易发生骨质疏松 2.2 临床研究在多项临床研究中显示, 低 TSH 水平与骨质疏松骨折的关系密切在一项流行病学研究中显示, 当血清 TSH 水平 <0.1 miu/l 时, 椎体骨折及非椎体骨折发生的概率分别增加了 4.5 倍及 3.2 倍 [18] [19] 同样有研究显示, 受试者血清 TSH 水平较低时, BMD 会明显降低血清 TSH 水平较高时,BMD 则会明显升高 ; 当 TSH 水平处于正常范围时,TSH 与 BMD 没有变现出相关性甲状腺癌术后行 TSH 抑制治疗的患者, 骨吸收标记物组织蛋白酶 K 有所增加 [20] 此外,NHANES 的数据也显示低水平 TSH 与骨质疏松关系密切 [21] 2.3 TSH 与 TH 对骨代谢的调控 [22] 最近的一项研究表明 TSH 的升高会增加脱碘酶的表达, 从而增加血清中三碘甲腺原酸 (T 3 ) 的水平这表明 TSH 不仅对骨起着直接的保护作用, 而且还可能通过影响 T 3 水平间接加速骨的代谢所以如果单一研究 TSH 对骨代谢的保护作用的话, 得到的结论可能是不一致的而在这项横向研究中, 不仅探究了 TSH 水平与 BMD 的关系, 还研

3 第 5 期贾浩, 等 : 分化型甲状腺癌患者促甲状腺激素抑制治疗中骨代谢变化的研究现状 645 究了 T 3 对 TSH 水平与 BMD 关系的影响结果显示, TSH 水平与 BMD 呈正相关,T3 水平与 BMD 呈负相关, 当 T 3 在正常值的高水平 (119.5~200.0 ng/dl) 时,BMD 会随着 TSH 水平的上升而稳步的提高 ; 当 T 3 在较低水平时,TSH 与 BMD 的关系不明确该研究表明当 T 3 水平处于正常值的高限时,TSH 对骨的保护作用表现得更为明显 3 甲状旁腺功能对 TSH 抑制治疗中骨代谢的影响甲状旁腺激素 (PTH) 对骨质的影响同样不容忽视 PTH 能促使血浆钙离子浓度升高, 其作用的主要靶器官是骨和肾脏动员骨钙入血, 促进肾小管对钙离子的重吸收和磷酸盐的排泄, 使血钙浓度增加和血磷浓度下降如果 PTH 的分泌过于旺盛, 骨吸收与骨重建的平衡被打破, 增强的破骨活性占优势, 长期下去会引起骨钙质的消蚀而易于发生骨折或骨畸形然而, 甲状腺手术可能对甲状旁腺及其血运造成的可逆或不可逆损伤, 往往会导致部分患者甲状旁腺功能减退 [23-24], 血清 PTH 水平的降低会对 TSH 抑制治疗的副作用产生影响在一些研究中否认 TSH 抑制治疗会影响 BMD 并增加骨折风险 [25-26] 讨论其原因, 一方面甲状腺术后患者的钙剂补充会明显增加, 另一方面甲状腺术后患者的甲状旁腺会或多或少的受到影响, 从而影响 PTH 的分泌, 进而影响骨的新陈代谢 [27] Kim 等在研究 TSH 抑制治疗与骨代谢的关系时将甲状旁腺的功能也考虑在其中, 对 124 例接受 TSH 抑制治疗的甲状腺癌术后患者进行分析, 结果显示绝经前和绝经后女性的 BMD 并无明显的改变 ; [27] 当 Kim 等将入组患者以是否具有甲状旁腺功能减退进行分组, 发现甲状旁腺功能减退组的患者的 BMD 明显高于甲状旁腺功能正常组的患者该研究表明 DTC 术后患者的甲状旁腺的功能状态会对 TSH 抑制治疗的副作用产生影响在分析 TSH 抑制治疗对骨代谢的影响时, 也需将 PTH 的水平考虑其中 4 性激素对 TSH 抑制治疗中骨代谢的影响绝经后女性是 TSH 抑制治疗过程中发生骨质疏松的高危人群一方面绝经后女性年龄已经偏高, 运动能力下降, 骨骼的重建速率下降 ; 更重要的是, 性激素的变化改变了骨代谢的平衡卵泡刺激素 (FSH) 已被证实可以通过与破骨细胞的 FSH 受体 (FSHR) 结合直接促进其生长及活动 [28-29], 进而促进骨吸收同时,FSH 还会释放破骨细胞生长因子 IL-1β TNFα 以及 IL-6, 间接地促进破骨细胞的生长 [29-30] 在临床上, 已有大量的研究证实了 FSH 与骨代谢的联系例如, 绝经后女性在雌激素水平相近的情况下,FSH 较高的人群骨丢失要明显多于 FSH 较低的人群 [31] 一项包含位绝经后女性 [32] 的纵向研究表明血清 FSH 水平和骨吸收标志物有很强的相关性, 同时该研究也表明 FSH 水平的变化与 BMD 降低有同样强烈的相关性关于我国女性 [33] 的数据分析也显示相似的结果 : 骨丢失与高血 [34] 清 FSH 水平相关在一项关于香港地区 45~55 岁的女性的研究中, 最高 FSH 水平组女性的骨丢失是最低 FSH 水平组的 1.3~2.3 倍 BONTURNO 小组 [35] 研究表明, 血清 FSH 水平 >30 IU/mL 的女性比同年龄的女性有更高的骨吸收标记物有明确的 [36] 证据显示, 在绝经过渡期 FSH 可以作为快速骨代谢的血清标志物, 尤其是在绝经过渡期后期 FSH 会促进雌激素的生成而且两者对骨的作用相反向卵巢完整的小鼠体内注射 FSH, 并不会显示出 FSH 在促进骨吸收方面的作用, 因为 FSH 对破骨细胞的直接作用会被雌激素的抗骨吸收作用所掩盖围绝经期女性卵巢功能会有不同程度的衰退, 此时期卵巢渐趋停止排卵, 雌激素分泌减少, 其抗骨吸收的作用逐渐减弱同时由于下丘脑垂体卵巢轴活动改变, 垂体分泌的 FSH 会代偿性增加, 促骨吸收作用增强, 从而导致绝经后女性骨质更易降低的现象 5 其他因素对 TSH 抑制治疗中骨代谢的影响除上文提及的 TH 水平甲状旁腺功能以及性激素水平变化会对 TSH 抑制治疗中骨代谢造成影响外, 还有诸多其他因素影响 TSH 抑制下患者骨代谢的变化, 如吸烟血脂身体指数 (BMI) 等一 [37] 项 Meta 分析指出, 绝经后的吸烟者骨质丢失明显多于非吸烟者, 吸烟可能会直接影响骨质在最近的一项研究中, 指出高龄围绝经期高脂血症低 TSH 水平以及低尿酸水平是骨质疏松的危险因素 [14] [38] 另有研究发现,TSH 抑制治疗过程中, 低 BMI 者更易出现骨质疏松此外, 也有研究指出糖尿病 [39] [40] 肾脏疾病也是骨质疏松的危险因素综上所述,DTC 术后患者在行 TSH 抑制治疗

4 646 第 26 卷过程中, 骨的代谢受到多方面的影响甲状腺激素对骨代谢有重要的调节作用, 过高的甲状腺激素会导致骨的重构加速, 进而导致负钙平衡与骨量丢失 TSH 对骨代谢有直接的影响作用, 可以抑制破骨细胞的活动, 进而产生抗骨吸收的作用大部分甲状腺癌术后患者通过外源性给予超生理剂量的甲状腺激素, 使 TSH 低于正常水平, 这共同导致了 TSH 抑制治疗中易发生骨质疏松副作用的出现此外, 绝经后女性雌激素分泌减少, 其抗骨吸收的作用逐渐减弱 FSH 则会代偿性的增加, 而 FSH 的增加会直接促进破骨细胞的增殖与分化, 进而会促进骨吸收作用, 这就导致围绝经期女性在 TSH 抑制治疗过程中更易出现 BMD 降低的现象值得一提的是,DTC 患者术后钙剂补充会明显增加, 部分患者还会存在甲状旁腺功能低下的可能, 这使 BMD 降低获得了部分补偿当然, 患者的年龄生活方式是否绝经等也对骨的代谢存在影响另外, 也不可排除检查项目无法分辨出潜在的骨质变化的情况如何在保证治疗效果的前提下最大限度地提升患者的生活质量, 降低出现 TSH 治疗副作用的风险成为了临床医生关注的焦点但目前我国仍面临 TSH 抑制治疗的相关研究数据缺乏的困境, 应加强多中心多学科的合作以及坚持长期随访, 为 DTC 患者术后 TSH 抑制治疗提供高质量的循证证据参考文献 [1] Brabant G. Thyrotropin suppressive therapy in thyroid carcinoma: what are the targets?[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(4): doi: /jc [2] 高明. 甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南 [J]. 中国肿瘤临床, 2012, 39(17): doi: /j.issn Gao M. Guidelines for diagnosis and treatment of thyroid nodule and differentiated thyroid cancer[j]. Chinese Journal of Clinical Oncology, 2012, 39(17): doi: / j.issn [3] Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer[J]. Thyroid, 2016, 26(1): doi: /thy. [4] 曾繁余. 分化型甲状腺癌诊治现状及后指南时代的展望 [J]., 2013, 22(5): doi: /j.issn Zeng FY. Diagnosis and treatment of differentiated thyroid cancer: current status and post-guidelines prospective[j]. Chinese Journal of General Surgery, 2013, 22(5): doi: / j.issn [5] Sugitani I, Fujimoto Y. Effect of postoperative thyrotropin suppressive therapy on bone mineral density in patients with papillary thyroid carcinoma: a prospective controlled study[j]. Surgery, 2011, 150(6): doi: /j.surg [6] 陈序吾, 杨维良. 甲状腺激素 / 受体及其临床意义 [J]., 2003, 12(10): Chen XW, Yang WL. Chnical significance of thyroid hormones/ receptors[j]. Chinese Journal of General Surgery, 2003, 12(10): [7] Kim HY, Mohan S. Role and Mechanisms of Actions of Thyroid Hormone on the Skeletal Development[J]. Bone Res, 2013, 1(2): doi: /BR [8] Ongphiphadhanakul B, Alex S, Braverman LE, et al. Excessive L-thyroxine therapy decreases femoral bone mineral densities in the male rat: effect of hypogonadism and calcitonin[j]. J Bone Miner Res, 1992, 7(10): [9] Faber J, Overgaard K, Jarløv AE, et al. Bone metabolism in premenopausal women with nontoxic goiter and reduced serum thyrotropin levels[j]. Thyroidology, 1994, 6(1): [10] Isaia GC, Roggia C, Gola D, et al. Bone turnover in hyperthyroidism before and after thyrostatic management[j]. J Endocrinol Invest, 2000, 23(11): [11] Abe E, Marians RC, Yu W, et al. TSH is a negative regulator of skeletal remodeling[j]. Cell, 2003, 115(2): [12] Ma R, Latif R, Davies TF. Thyrotropin-independent induction of thyroid endoderm from embryonic stem cells by activin A[J]. Endocrinology, 2009, 150(4): doi: /en [13] Fröhlich E, Wahl R. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Impact of isolated TSH levels in and out of normal range on different tissues [J]. Eur J Endocrinol, 2016, 174(2):R doi: /EJE [14] Kim S, Jung J, Jung JH, et al. Risk Factors of Bone Mass Loss at the Lumbar Spine: A Longitudinal Study in Healthy Korean Preand Perimenopausal Women Older than 40 Years[J]. PLoS One, 2015, 10(8):e doi: /journal.pone [15] Hase H, Ando T, Eldeiry L, et al. TNFalpha mediates the skeletal effects of thyroid-stimulating hormone[j]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103(34): [16] Yamoah K, Brebene A, Baliram R, et al. High-mobility group box proteins modulate tumor necrosis factor-alpha expression in osteoclastogenesis via a novel deoxyribonucleic acid sequence[j]. Mol Endocrinol, 2008, 22(5): doi: /me [17] Sun L, Zhu LL, Lu P, et al. Genetic confirmation for a central role for TNFalpha in the direct action of thyroid stimulating hormone on the skeleton[j]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(24): doi: /pnas [18] Bauer DC, Ettinger B, Nevitt MC, et al. Risk for fracture in women

5 第 5 期贾浩, 等 : 分化型甲状腺癌患者促甲状腺激素抑制治疗中骨代谢变化的研究现状 647 with low serum levels of thyroid-stimulating hormone[j]. Ann Intern Med2001,134(7): [19] Grimnes G, Emaus N, Joakimsen RM, et al. The relationship between serum TSH and bone mineral density in men and postmenopausal women: the Tromso study[j]. Thyroid, 2008, 18(11): doi: /thy [20] Mikosch P, Kerschan-Schindl K, Woloszczuk W, et al. High cathepsin K levels in men with differentiated thyroid cancer on suppressive L-thyroxine therapy[j]. Thyroid, 2008, 18(1): doi: /thy [21] Morris MS. The association between serum thyroid-stimulating hormone in its reference range and bone status in postmenopausal American women[j]. Bone, 2007, 40(4): [22] Kim TH, Joung JY, Kang M, et al. A modest protective effect of thyrotropin against bone loss is associated with plasma triiodothyronine levels[j]. PLoS One, 2015, 10(12):e doi: /journal.pone [23] 陈笑, 肖晖, 郁正亚. 甲状腺癌根治术致甲状旁腺功能减退的危险因素及预防 [J]., 2015, 24(11): doi: /j.issn Chen X, Xiao H, Yu ZY. Risk factors and prevention of hypoparathyroidism following thyroid cancer surgery[j]. Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(11): doi: / j.issn [24] 潘明, 张轶西, 丁巍, 等. 激素替代治疗甲状腺术后甲状旁腺功能减退的研究进展 [J]., 2015, 24(5): doi: /j.issn Pan M, Zhang YX, Ding W, et al. Research progress in hormone replacement therapy for hypoparathyroidism after thyroid surgery[j]. Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5): doi: /j.issn [25] Quan ML, Pasieka JL, Rorstad O. Bone mineral density in welldifferentiated thyroid cancer patients treated with suppressive thyroxine: a systematic overview of the literature[j]. J Surg Oncol, 2002, 79(1): [26] Heemstra KA, Hamdy NA, Romijn JA, et al. The effects of thyrotropin-suppressive therapy on bone metabolism in patients with well-differentiated thyroid carcinoma[j]. Thyroid, 2006, 16(6): [27] Kim CW, Hong S, Oh SH, et al. Change of bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in patients on suppressive levothyroxine therapy for differentiated thyroid carcinoma[j]. J Bone Metab, 2015, 22(3): doi: / jbm [28] Sun L, Peng Y, Sharrow AC, et al. FSH directly regulates bone mass[j]. Cell, 2006, 125(2): [29] Iqbal J, Sun L, Kumar TR, et al. Follicle-stimulating hormone stimulates TNF production from immune cells to enhance osteoblast and osteoclast formation[j]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103(40): [30] Cannon JG, Cortez-Cooper M, Meaders E, et al. Follicle-stimulating hormone, interleukin-1, and bone density in adult women[j]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2010, 298(3):R doi: /ajpregu [31] Devleta B, Adem B, Senada S. Hypergonadotropic amenorrhea and bone density: new approach to an old problem[j]. J Bone Miner Metab, 2004, 22(4): [32] Sowers MR, Greendale GA, Bondarenko I, et al. Endogenous hormones and bone turnover markers in pre- and perimenopausal women: SWAN[J]. Osteoporos Int, 2003, 14(3): [33] Wu XY, Wu XP, Xie H, et al. Age-related changes in biochemical markers of bone turnover and gonadotropin levels and their relationship among Chinese adult women[j]. Osteoporos Int, 2010, 21(2): doi: /s [34] Cheung E, Tsang S, Bow C, et al. Bone loss during menopausal transition among southern Chinese women[j]. Maturitas, 2011, 69(1): doi: /j.maturitas [35] Adami S, Bianchi G, Brandi ML, et al. Determinants of bone turnover markers in healthy premenopausal women[j]. Calcif Tissue Int, 2008, 82(5): doi: /s [36] Zaidi M, Turner CH, Canalis E, et al. Bone loss or lost bone: rationale and recommendations for the diagnosis and treatment of early postmenopausal bone loss[j]. Curr Osteoporos Rep, 2009, 7(4): [37] Law MR, Hackshaw AK. A meta-analysis of cigarette smoking, bone mineral density and risk of hip fracture: recognition of a major effect[j]. BMJ, 1997, 315(7112): [38] de Melo TG, da Assumpção LV, Santos Ade O, et al. Low BMI and low TSH value as risk factors related to lower bone mineral density in postmenospausal women under levothyroxine therapy for differentiated thyroid carcinoma[j]. Thyroid Res, 2015, 8:7. doi: /s [39] 张在慧, 关小宏, 吴石白. 糖尿病骨质疏松发病机制的研究进展 [J]. 医学综述, 2012, 18(21): Zhang ZH. Research progress of the pathogenesis of diabetes osteoporosis[j]. Medical Recapitulate, 2012, 18(21): [40] 朱巧红. 肾脏疾病患者的骨密度变化 [J]. 中外医疗, 2015, 34(11): Zhu QH. Changes in bone mineral density in patients with kidney disease[j]. Friend of Chemical Industry, 2015, 34(11): ( 本文编辑姜晖 ) 本文引用格式 : 贾浩, 刘晓莉, 孙辉. 分化型甲状腺癌患者促甲状腺激素抑制治疗中骨代谢变化的研究现状 [J]., 2017, 26(5): doi: /j.issn Cite this article as: Jia H, Liu XL, Sun H. Research status of bone metabolism changes in patients with differentiated thyroid carcinoma during thyroid-stimulating hormone suppression therapy[j]. Chin J Gen Surg, 2017, 26(5): doi: /j.issn

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of