目 录 国内骨质疏松市场研发仿制乏力缺乏 意大利临床内分泌协会 : 绝经后骨质疏松症的治疗与管理 甲减可致骨质疏松, 双膦酸盐类药物或使老人骨质更脆弱 周 vs 12 周 : 唑来膦酸治疗肿瘤骨转移的间隔或能大幅延长 骨质疏

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1 施慧达医药研究院 第 6 卷 第 03 期 医药资讯 YI YAO ZI XUN 骨质疏松专题 JOURNAL OF MEDICAL INFORMATION Volume6 March 2017 Number03

2 目 录 国内骨质疏松市场研发仿制乏力缺乏 意大利临床内分泌协会 : 绝经后骨质疏松症的治疗与管理 甲减可致骨质疏松, 双膦酸盐类药物或使老人骨质更脆弱 周 vs 12 周 : 唑来膦酸治疗肿瘤骨转移的间隔或能大幅延长 骨质疏松病领域谁主沉浮? 重磅炸弹药物 or 鸡肋? 糖皮质激素性骨质疏松致病机制最新研究进展 JCLIN INVEST: 骨质疏松症的分子新靶点 维生素 K 研究新进展 : 发现对骨质疏松有一些重要作用 新型成骨药 : 双管齐下 治疗骨质疏松迎曙光 为什么双磷酸盐可治疗恶性肿瘤引起的骨质疏松 我校王晓刚课题组成功研制新系统推进骨质疏松药物的研发进程 治疗骨质疏松的三大类药物详解 年我国骨质疏松治疗药物市场情况 : 保守估计已达到 220 亿元规模 二膦酸盐治疗后停药期间的骨密度和骨转化标志物的变化

3 国内骨质疏松市场研发仿制乏力缺乏 来源 : 中国制药网 时间 : 链接 : 骨质疏松症是一种内分泌 营养 免疫 遗传多种复合因素引起的代谢性疾病, 因骨矿含量逐渐减少 骨强度下降 骨组织微细结构破坏, 以骨脆性增强和骨折危险度增高为特征 据国外统计数据, 全球骨质疏松症 (ostoporosis,op) 患者已超过 2 亿多人 随着老龄化世界的到来, 许多中老年人均有不同程度的骨质疏松 绝经期后的女性发生率约为 40%, 男性的发生率为 15% 左右 该病可分为原发性 继发性和特发性三大类 原发性骨质疏松又叫做退化性骨质疏松症, 大部分患者属于此种类型, 主要是因年龄增加所致 骨质疏松在老年人 绝经后妇女和恶性肿瘤患者中发生率较高 随着骨质疏松的发展, 可导致全身性骨骼疾病, 造成骨骼持续疼痛 腰背畸形和脊柱变形, 还可引起椎骨及桡骨远端骨折, 因此也被称为吞噬老年人健康的 隐形流行病 严重后果是发生骨质疏松性骨折( 脆性骨折 ), 即在受到轻微创伤或日常活动中即可发生骨折, 导致病残率和死亡率增加 骨质疏松症已严重影响老年人的健康和生存质量, 也给国家医疗保障投入和广大家庭带来沉重的经济负担 2013 年中国骨质疏松骨折防治蓝皮书 显示, 我国 50 岁以上人群中, 骨质疏松症总患病率为 15.70% 2012 年统计年鉴数据显示, 我国目前 50 岁及以上的老年人口达到 3.38 亿, 这也意味着我国 50 岁以上的老年人口中有 5000 多万的骨质疏松患者, 预计到 2025 年将达到 1.5 亿多人 骨质疏松症用药无疑是一个巨大的市场 那么, 目前我国骨质疏松整体市场情况如何? 有哪些机会? 国内企业的研发状况如何? 存在哪些问题? 根据中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会所出具的原发性估值疏松症诊治指南, 骨质 疏松的用药的作用机制主要分为 : 抑制骨吸收 促进骨形成以及二者双重作用等 3 种类型 矿物质及其补充剂 (VMS) 如钙片等不在本文的讨论范围之内 市场分析 双膦酸类占三分之一 据米内网 中国城市公立医院化学药终端监测分析系统 (HDM 系统 ) 数据,2015 年国内 重点城市样本医院骨质疏松治疗药物市场已达 亿元, 其中双膦酸盐类药物用药金额为 6.88 亿元, 同比上年增长 1.43% 双磷酸盐类占据大约 30% 的份额 双膦酸盐类 TOP 5 品种分别是 : 唑来膦酸 伊班膦酸钠 阿仑膦酸钠 帕米膦酸 阿仑 - 1 -

4 膦酸 VD3, 共占据双膦酸盐类药物 96.68% 的份额 双膦酸盐最早的应用是作为钙化抑制剂, 依替膦酸钠是唯一被用作此类用途的双膦酸 盐, 用于脊髓损伤后减少异位钙化, 或加入牙膏中预防牙石 双膦酸盐治疗骨质疏松的临床应用发展始于 1990 年代, 先后经历了三代发展 第一代的代表性药物是依替膦酸钠 氯膦酸二钠 ; 第二代产品的代表性药物是帕米膦酸钠 伊班膦酸钠 ; 第三代产品的代表性药物是阿仑膦酸钠 利塞膦酸钠 唑来膦酸 英卡膦酸钠 目前这几个代表性药物均已在国内上市 然而, 除了唑来膦酸之外, 大多数于 2000 年左右上市的双膦酸盐类都面临着专利过期的境况 从药效方面来比较, 唑来膦酸与伊班膦酸是双膦酸盐类中最优的, 而阿仑膦酸与利塞膦 酸稍劣于前两者, 这方面从销售额的排序上也能看出来 由以上信息可以看到, 双膦酸盐类仍然是骨质疏松用药中最常被医生处方的类别 唑来膦酸称霸双膦酸盐类 而在双膦酸盐中, 唑来膦酸占据了 58% 左右的市场份额, 在双膦酸盐类别中占优 Reclast/Aclasta( 唑来膦酸 ) 是诺华开发的全球第 4 个上市的用于治疗骨质疏松的双膦酸盐类药物 该产品的剂型主要为静脉注射剂, 其一年一次注射的给药频率极大方便了患者, 相关临床试验也证明了该药的有效性 但是, 唑来膦酸并没有被治疗指南推荐为一线用药, 此外该产品的销售在美国由于其他产品 ( 如阿伦磷酸钠 利塞膦酸钠 伊班膦酸钠 ) 的仿制药上市而逐渐式微 唑来膦酸最初于 2001 年在美国被以 Zometa(4mg) 的商品名批准上市, 主要用于治疗癌症引起的血钙过多 2007 年, 在美国以及欧洲, 唑来膦酸则以商品名 Reclast(5mg) 被批准用于妇女绝经之后的骨质疏松 2008 年,Reclast 的适应症扩展到预防妇女以及男子的髋骨折 2009 年, 美国 FDA 批准 Reclast 用于骨质疏松的治疗, 其注射频率为每两年一次 ; 同年 Reclast 被欧洲 EMA 批准用于由于类固醇治疗所引起的男子以及绝经妇女的骨质疏松症状 4mg 的注射用唑来膦酸由诺华于 2004 年在国内上市, 而 5mg 用于骨质疏松的唑来膦酸 注射液则于 2009 被国内批准上市 唑来膦酸在国内的仿制厂商有 10 家以上, 如天晴 恒瑞 等 原研品绝对优势 尽管膦酸盐类药物的大部分专利已经过期, 然而除了少数几个品种, 外企在单品上的市 场份额上占绝对优势 唑来膦酸是双膦酸盐中目前唯一一个在欧美专利还未过期的品种, 唑来膦酸在欧洲的专 - 2 -

5 利于 2021 年到期, 在美国的专利于 2028 年到期 但是, 由于同类产品仿制药上市的冲击, 其销售额在国外都有不同程度的下滑,2015 年相较 2014 年有 4% 的下滑 与此相对的是, 唑 来膦酸在国内 2015 年以 7% 左右的增速增长 从单个药品的市场份额看, 除了伊班膦酸 帕米膦酸以及骨化三醇由本土企业占优之外, 其他几个双膦酸盐由外企把持绝对优势 例如 : 诺华占唑来膦酸 70% 以上的份额, 阿伦膦酸则由默沙东占据 80% 以上的市场份额, 氯膦酸由拜耳占据 80% 以上的市场份额 这种情况与国外专利到期之后相应产品的市场份额大幅下滑形成较为鲜明的对比 同样, 降钙素类中的鲑鱼降钙素, 诺华依旧占据 70% 左右的份额, 雌二醇拜耳占据 98% 的市场份额, 替勃龙由荷兰欧加农占据 80% 以上市场份额, 雷洛昔芬由礼来占据 80% 左右市场份额 国内研发 仿制乏力 在骨质疏松领域, 对于一些上市多年的品种, 国内企业仿制乏力, 并没有像肿瘤 糖尿 病 抗感染疾病等得到国内大多数药企的重视 除了双膦酸盐类,2000 年之后在全球上市的骨质疏松药物有 : 礼来的特立帕肽 (2002 年 ) 施维亚的雷尼酸锶 (2004 年 ) 安进的地诺单抗 (2010 年 ) 特立帕肽在国内还没有国产产品上市, 目前只有深圳翰宇和上海联合赛尔 2 家公司在 2014 年以及 2015 年递交了临床申请 雷尼酸锶目前只有原研施维亚在国内上市, 国内仿制申报大多是 2010 年之前的老 3.1 类, 山东恒瑞在 2006 年便拿到了临床批件, 但 10 年过去了, 该产品仍然没有进行生产申报 可以推测, 该产品的制剂以及临床仍然有一定的难度 地诺单抗是骨质疏松领域的第一个生物疗法,2010 年该产品实现 5.13 亿美元销售收入, 虽然地诺单抗的作用机制相比双膦酸盐并无新颖之处, 但两年一次的使用剂量, 确实给病人带来了更大的方便以及更好的依从性 相比其他的二线用药, 尤其是那些针对骨折风险高的病人的二线用药, 地诺单抗的有效性以及耐受性更好 但是, 就是这么一款产品, 原研方并没有在国内进行进口申报, 也没有任何相关生物类似物的申报 至于更早之前上市的雷洛昔芬 (1998 年 ), 国产企业中只有恒瑞上市了, 而目前的 6 类 仿制药申报也只有重庆圣华曦在 2014 年进行了 BE 申请 观点 针对以上情况, 笔者猜测主要有两个原因 : 第一, 骨质疏松类别并非业界通常所认知的大治疗领域, 容易被厂家忽视 ; 第二, 针对一些多肽类 单抗类以及不太稳定的化合物, 国内的企业仍然有一些技术上的障碍需要突破 - 3 -

6 自主研发关注度低 国外目前抗骨质疏松药物研发临床晚期集中的多肽 单抗类, 国内企业少有跟进 ; 而小 分子药物巴多昔芬又面临申报扎堆的情况 国内对该领域的药物进行自主研发的关注度低 在骨质疏松领域中, 最近上市以及临床后期的一些项目主要集中在 : 辉瑞的巴多昔芬 (Viviant) 其靶点主要是雌激素受体 ;Radius Health 开发的肽类药物 Abaloparatide(BA058 SC), 靶点为甲状旁腺激素 ;NPS 公司开发的生物类似药 Natpara( 重 组人甲状旁腺激素 ) 默沙东曾经寄予厚望的 odanacatib, 是通过抑制组织蛋白酶 K(cathepsin K) 发挥作用, 该蛋白酶在骨吸收中发挥着关键作用 这是一种全新的作用机制, 本来 odanacatib 有希望成为该作用机制中的第一个上市的药物, 但由于根据 Ⅲ 期临床试验的数据,odanacatib 增加了房颤以及中风的风险, 因此默沙东在 2016 年 9 月宣布放弃 odanacatib 的临床开发, 从而导致这一被寄予厚望的产品流产 Tarsa 公司开发的降血钙素 (Ostora), 主要是一种多肽以及 UCB 与安进公司联合开发的 Romosozumab Romosozumab 是目前在抗骨质疏松市场上最具有临床吸引力的产品, 就目前的临床数据来看, 其疗效要优于目前世面上上市的骨质疏松用药, 且 Romosozumab 作用于全新的合成代谢通路, 这对于有骨生成需求的病人来说非常有益 上述产品除了巴多昔芬以及 odanacatib 外, 均为蛋白类用药, 国内目前还没有相关企 业进行仿制跟进 巴多昔芬则由辉瑞 2011 年进行进口临床申请, 到目前为止, 还未进行生产申报 ; 但相 关仿制药的申报就有 11 家之多, 包括齐鲁制药以及正大天晴等企业 观点 综合以上信息, 骨质疏松领域药物现在的研发方向转向大分子项目, 但国内跟进较慢 ; 对小分子, 国内的反应速度较快 查询咸达 V3.2 发现, 国内还没有一家自主研发抗骨质疏 松用药的 1 类新药进行申报, 说明新药研发企业对该领域缺乏关注 结论 我国骨质疏松药物市场并不小, 比起拥挤的糖尿病用药 肿瘤用药市场, 骨质疏松领域 中更有可能培育与外企相抗衡的国内本土研发的仿制药 但是, 国内企业对于骨质疏松领域的关注方向, 要么是没有确切疗效的一些中药, 要么 是仿制之后可能无法打开的市场方向 如果作用机理的探索不是我们的优势, 至少可以先快速跟进国外临床晚期具有前景的研 - 4 -

7 发项目, 在技术质量保证的前提下获得相应的先发优势 另外, 相关的仿制药上市后也并非高枕无忧, 需要对市场深耕细作, 找准国内仿制药的 市场定位以及相应的市场策略, 在质量等效的基础上, 用成本优势占据国内相应市场, 才能 在份额上打败外企独大的格局 - 5 -

8 意大利临床内分泌协会 : 绝经后骨质疏松症的治疗与管理 来源 : 丁香园 时间 : 链接 : 骨质疏松症的治疗目的是防止脆弱性骨折 稳定或增加骨矿物质密度 (BMD) 有些药 物显示出了不同的有效性与安全性, 但尚无一种药物能确定使用 因此, 基于个人的骨折风 险和给予的最大保护, 需要制订长期的治疗方案 此外, 不管是何种的药物种类, 足够的钙摄入量与维生素 D 的状态都是骨质疏松症预 防与治疗的先决条件 最近, 意大利临床内分泌协会 (AME) 发布了药物治疗骨质疏松症的立场声明, 该声明 主要针对绝经后骨质疏松症 (PMO) 治疗的相关问题提出建议 文章刊登在 Journal of Endocrinology Investigation 在线杂志上 该声明使用建议分级 评估 开发和评估系统 (GRADE), 以 推荐 作为强证据建议, 建议 作为弱证据建议 绝经后期骨质疏松症 (PMO) 1. 高危因素 : (1) 患者的年龄, 能评估骨折风险的增加程度 ; (2) 一级亲属有无骨折发生史 ; (3) 患者先前是否发生过骨折 ( 包括 : 椎骨骨质疏松性缺损的评估 ); (4) 评估 BMD 值, 作为骨折风险的预测 ; (5) 评估早发性更年期 (40 岁前 ) 或更年期具有任何骨折风险的女性的 BMD 值 ; (6) 排除任何骨质疏松症的继发性原因, 如 : 药物与慢性疾病此外, 其它危险因素包括 : (1) 体重降低, 可作为骨折风险增加的因素之一 ; (2) 青春期时的身体健康状况 ; (3) 消极的生活方式也能影响骨密度与骨折风险, 如 : 吸烟 酗酒 缺乏身体活动 低钙和 / 或维生素 D 摄入减少 高咖啡因摄入量 ; 2. 治疗的适应证与目标人群首先, 该声明提出以下建议 : (1) 评估所有绝经后期女性或年龄 50 岁的男性的骨折风险 ; (2) 骨折风险可纠正的患者需要接受正确的生活方式教育 ; (3) 建议评估患者 10 年骨折风险 (FRAX 或 DeFRA 法 ) 与 BMD 值 ; 治疗的目标人群 : (1)BMD 评估 T 得分 -2.5 SD 的所有患者 ; (2) 不管 BMD 测量值, 既往发生过脆性骨折的患者 ;(3) 基于双能 X 线吸收法 (DEXA) 计算的 T 值在 -2.0 与 -1SD 之间, 或者通过骨折风险算法 (FRAX 或 DeFRA)10 年内骨折风险升高的患者 ; 3. 如何治疗双磷酸盐类药物 (BPs) (1) 椎骨骨折风险较高时, 推荐的一线药物为 阿仑膦酸钠 利塞膦酸钠 伊班膦酸钠或唑来膦酸 ; (2) 非椎骨骨折风险较高时, 推荐阿 - 6 -

9 仑膦酸钠 伊班膦酸钠或唑来膦酸, 其次是利塞膦酸钠 ; (3) 髋部骨折风险较高时, 推荐利塞膦酸钠 唑来膦酸, 其次是阿仑膦酸钠 ; (4)BMD 较低时, 首先推荐使用阿仑膦酸钠 利塞膦酸钠 伊班膦酸钠或唑来膦酸 ; (5)BMD 较低时, 可建议口服氯磷酸盐 ; (6) 阿仑膦酸钠治疗 3-5 年 利塞膦酸钠治疗 5 年或唑来膦酸治疗 3 年后, 重新评估为低危 (BMD T 得分 >-2 和或评估期间未发生骨折 ) 的患者, 建议停止治疗 ;(7) 双磷酸盐治疗 3-5 年后, 重新评估仍为高危 (T 得分 -2.5 SD 且评估期间曾发生骨折 ), 建议延长阿仑膦酸钠疗程至 10 年, 或利塞膦酸钠疗程至 7 年 ; (8) 唑来膦酸治疗 3 年后, 重新评估仍为高危 (T 得分 -2.5 SD 且评估期间曾发生骨折 ), 推荐延长疗程至 6 年 ; (9) 当其它治疗均不能使用时, 建议每周肌注 100 mg 氯膦酸盐 雷尼酸锶 (SrR): (1) 适用于绝经后期的女性患者 患严重骨质疏松症的男性患者, 以及对其它可用的药物禁忌或耐受者 ; (2)SrR 禁用于以下情况 : 既往或发生静脉血栓 临时或永久性肢体固定 伴高血压控制不良 缺血性心脏病 闭塞性动脉病变 ( 下肢动脉或脑血管病变 ) 狄诺塞麦 :(1) 推荐用于降低 PMO 患者发生椎骨骨折 非椎骨骨折或髋部骨折的风险 ; (2) 推荐用于增加 PMO 患者的 BMD 值 ; (3) 可用于骨质疏松症的男性患者, 能增加 BMD 值 雌激素受体调节剂 (SERMs)(1)PMO 患者发生椎骨骨折的风险较高时, 推荐使用雷洛 昔芬 苯卓昔芬或拉索昔芬 ;(2)PMO 患者发生非椎骨骨折的风险较高时, 建议使用拉索 昔芬 ;(3) 雷洛昔芬 苯卓昔芬或拉索昔芬均可用于增加 PMO 患者的 BMD 值 激素疗法 (HT) (1) 禁用于降低 PMO 患者的骨折风险 ; (2) 可用于早发性更年期 患者预防骨质丢失, 当患者到正常更年期年龄时, 需重新评估治疗方案 特立帕肽 (1) 对 PMO 或骨质疏松症男性患者, 推荐用于降低椎骨骨折或非椎骨骨折 ; (2) 可用于 PMO 患者增加 BMD 值 - 7 -

10 表 1: 骨质疏松症的批准的药物种类 - 8 -

11 表 2: 不同药物对绝经后期妇女骨折风险的影响 监测治疗的有效性 (1) 不常规推荐骨转化标记物 (BTMs) 评估抗骨质疏松药的疗效 ; (2) 建议监测抗骨质疏松治疗过程中 BMD 值的变化, 即使它们可能低估了骨折风险 ; (3) 推荐检测 BMD 的间期不低于 个月, 尽量在同样的实验室进行 (4) 进行治疗 无应答的定义 (1) 在治疗期间再次发生脆性骨折, 则定义为治疗失败 ; (2) 腰椎 BMD 值下降 5%, 股骨颈 BMD 下降 4%, 则定义为治疗失败 ; (3) 抗骨吸收治疗时, 血清 I 型胶原蛋白 C 肽下降 <-25%, 或特立帕肽治疗时,CTX 下降 >+25%, 则定义为治疗失败 治疗时间多长 - 9 -

12 (1) 当患者接受阿仑膦酸钠治疗 5 年后,BMD T 得分 -2.5 且未伴椎骨骨折, 则推 荐继续治疗 ; (2) 当患者接受阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠治疗 5 年后,BMD T 得分 -2.0 且伴椎骨 骨折, 推荐继续治疗 ; (3) 当阿仑膦酸钠疗程超过 5 年, 建议调整口服剂量低于每周 70 mg (4) 当患者伴椎骨骨折, 或无椎骨骨折但 3 年内股骨颈 T 值持续 -2.5, 推荐每年 输注阿仑膦酸钠, 疗程为 6 年 药物种类的调整 (1) 当患者对 BPs 疗法无应答时, 推荐改为特立帕肽治疗 ; (2) 患者因药物不良反应而不能接受 BPs 疗法时, 可考虑使用雷尼酸锶或狄诺塞麦 男性骨质疏松症 (1) 在药物治疗开始前, 需详细 全面询问患者的病史, 进行精确的病情评估, 区分 继发性骨质疏松症的基础病因 ; (2) 当患者伴有性腺机能减退症状且睾酮水平 <300ng/dL, 建议采用睾酮治疗 ; 此外, 若患者无临床症状但睾酮水平 <200ng/dL, 也可睾酮治疗 ; (3) 若睾酮治疗不能增加 BMD, 则建议开始 BPs 疗法 ; (4) 骨质疏松症男性患者的治疗, 推荐 : 阿仑膦酸钠 利塞膦酸钠或狄诺塞麦 ; 帕肽 (5) 患者骨折风险很高时, 推荐 : 每年静脉滴注 (IV) 唑来膦酸或每天皮下注射特立

13 表 3: 不同药物对男性患者骨折风险的影响 雄激素阻断治疗 (ADT) (1) 建议 ADT 患者同时根据自身健康状况进行中度耐力运动 ; (2) 当钙饮食摄入不 足时, 建议 ADT 患者每天补充 mg 钙 ; (3) 当维生素 D 水平较低时, 建议 ADT 患者补充维生素 D; (4) 当 ADT 患者骨折风险很高时, 首先推荐阿仑膦酸钠或唑来膦酸治疗, 其次可选择 利塞膦酸钠 帕米磷酸二钠或奈立膦酸 ; (5) 建议 ADT 患者给予狄诺塞麦治疗 ; (6) 由于没有合格的指征, 因此 SERMs 禁用于 ADT 患者 绝经前期骨质疏松症 (1) 当患者骨质量较低时, 建议开展行为方式的教育 ; (2) 当绝经前期女性出现脆性骨折与原发或继发性骨质疏松症时, 可使用 BPs 疗法 ( 阿 仑膦酸钠 奈立膦酸 帕米磷酸二钠 利塞膦酸钠 唑来膦酸 ); (3) 当绝经前期女性患糖皮质激素所致骨质疏松症 (GIO) 与脆性骨折时, 可使用 BPs 疗法 ( 阿仑膦酸钠 利塞膦酸钠 唑来膦酸 ); (4) 若上述 BPs 疗法失败时, 可使用特立帕肽治疗

14 甲减可致骨质疏松, 双膦酸盐类药物或使老人骨质更脆弱 来源 : 澎湃新闻 时间 : 链接 : 骨质疏松症已被世界卫生组织列为仅次于心血管疾病的第二大类疾病, 但现实生活中, 很多人会误以为骨质疏松 没啥大不了的 事实上, 骨质疏松也有致命风险 上海同济大学附属第十人民医院内分泌代谢科副主任医师盛辉表示 : 骨质疏松患者发生骨折的概率明显高于健康人群, 即便是很小的磕碰也有可能导致股骨 髋骨 脊柱 胫骨 腓骨等重要支撑结构的骨折 相关流行病学统计显示, 发生骨质疏松髋部骨折一年内死亡率高达 20%, 存活者中 50% 会致残 骨质疏松是一种年龄相关性疾病, 在人的一生中,30 岁左右是骨密度最高的时段, 随着年龄的增长, 骨密度不断降低, 因此无论男女都可能遭遇骨质疏松的困扰 如果骨折发生于下肢骨或脊柱, 患者不可避免要卧床, 年龄越大卧床时间越长 长期卧床除了会造成骨质进一步流失, 还容易诱发肺炎, 而肺炎是老年人五大死因之一 目前, 排查骨质疏松的临床检测方法有 3 种, 包括 X 线检查 超声检查和骨密度仪检测 盛辉提醒道, 某些药店 保健品销售机构所采用的超声骨密度测定法并不精确, 无法真正客观地反映骨密度情况 当前学术界公认的骨密度检测金标准是 双能 X 线吸收法 (DXA), 通过它能够对全身的骨密度作定量评估 正常的甲状腺激素水平对骨骼发育相当重要 甲减 甲亢等内分泌疾病, 是引起骨质疏松症的重要原因 盛辉告诉记者 : 甲减引起的甲状腺激素分泌异常可使骨代谢障碍 骨量减少, 导致骨转化减慢, 从而引起骨质疏松 甲减患者通常吸收不好 胃肠功能紊乱, 从而会影响钙和维生素 D 的吸收 甲减患者需要服用左甲状腺素钠片等药物, 如果剂量过多就会导致甲亢, 甲亢高代谢症状严重的话会导致骨量丢失比正常人快, 从而引发骨质疏松 临床常用的抗骨质疏松药主要有三类 双膦酸盐类 降钙素类 雌激素类及雌激素受体调节剂 第一类药物通过抑制破骨细胞的活性来减少骨质的吸收 ; 第二类药物一方面可抑制破骨细胞的骨吸收减少骨丢失, 另一面具有明显的改善骨质疏松骨痛的效果 ; 第三类药物只适用于女性患者 盛辉称 : 在足量摄入钙质和维生素 D 的基础上, 如果依然发生程度较为严重的骨质疏 松, 甚至已遭遇了脆性骨折, 就应及时去医院内分泌科就诊, 在全面评估身体状况的基础上 使用有助于增加骨密度的药物

15 但盛辉特别提醒道, 上述三类药物均是处方药, 每一类都有适应症 禁忌症和不良反应, 必须依据医生处方采用使用, 切不可自行服用, 以免遭遇严重不良反应 此外, 英国最近一项研究称, 部分治疗骨质疏松的药物可能反而让骨质变得更脆弱 英 国广播公司 (BBC) 日前报道, 双膦酸盐类药物常用于治疗老人骨质疏松, 但临床发现, 长 期服用这类药物的老年患者出现不少骨折病例 英国帝国理工学院研究人员从 16 名髋骨骨折患者身上采取骨样, 用比日光强 100 亿倍 的 X 射线分析, 得到异常清晰的骨样内部结构影像 结果显示, 长期服用双膦酸盐类药物的 患者骨样出现不少微小裂缝, 骨头 更脆弱 不过, 鉴于这次研究处于起步阶段, 采样也不多, 他们需要进一步调查分析 研究人员同时指出, 患者需遵医嘱服药, 关键要定期随访, 根据骨代谢指标和专业检查 评估双膦酸盐类药物服用时长和治疗效果, 个体化的治疗方案需引起临床专家的重视

16 4 周 vs 12 周 : 唑来膦酸治疗肿瘤骨转移的间隔或能大幅延长 来源 : 医脉通 时间 : 链接 : 骨骼是恶性肿瘤发生远处转移常见的部位, 恶性肿瘤骨转移的发生率为 30%~85%, 其 中 80% 是由乳腺癌 前列腺癌和肺癌引起 骨转移常导致严重的骨骼病变, 包括骨疼痛 高钙血症 病理性骨折 骨髓压迫等骨相 关事件 (skeletal related event,sre), 严重影响患者的生活质量 及时有效的治疗对 于预防病理性骨折, 缓解疼痛, 改善活动能力, 提高生活质量和延长生存期都有重要意义 双膦酸盐是一种特异性作用于骨的化合物, 能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收, 是 目前治疗高钙血症的标准治疗药物, 并已经成为治疗恶性肿瘤骨转移的主要药物 唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物, 可以减轻肿瘤患者的高钙血症和疼痛, 减少病理性 骨折的发生率, 提高患者的生活质量 唑来膦酸在临床中静脉给药, 每 3~4 周一次 双磷酸盐类药物治疗总体耐受良好, 但也不可避免存在一些副作用, 比如颌骨坏死, 肾 毒性和低钙血症等 颌骨坏死的发生率与药物暴露累积有关, 从治疗 4~12 个月的 1.5% 可升 至 37~48 个月的 7.7%; 肾毒性主要表现为血清肌酐水平升高, 而低钙血症临床少 唑来膦酸的最佳给药间隔仍未确定, 目前的标准每 4 周一次是建立在经验基础上的选择, 缺少令人信服的药代动力学比较数据 在 ZOOM 和 OPTIMIZE-27 研究中, 分析了两种乳腺癌骨转移患者唑来膦酸治疗方案,9~15 个月每 4 周一次, 随后分配进每 4 周一次或每 12 周一次, 共 12 个月 这两项研究均未发现不同给药方案之间存在疗效和毒性差异 那么, 唑来膦酸 12 周方案持续 2 年是否在转移性乳腺癌 前列腺癌和多发性骨髓瘤中 均不差于 4 周方案? 近期, 医学顶级期刊 JAMA 杂志发表研究, 在大样本基础上对这一问题 进行了分析 研究内容 该研究在美国 269 家学术和社区医疗中心进行, 自 2009 年至 2012 年共纳入 1822 例转 移性乳腺癌 前列腺癌和多发性骨髓瘤患者, 至少存在 1 处骨转移 其中转移性乳腺癌 855 例, 转移性前列腺癌 689 例, 多发性骨髓瘤 278 例 患者随机分配进唑来膦酸 4 周方案 (n=911) 和 12 周方案 (n=911), 治疗两年 随访 截至 2014 年 4 月

17 主要终点是至少出现 1 次骨相关事件的患者比例, 次要终点包括不同疾病中至少出现 1 次骨相关事件的患者比例, 以及疼痛 颌骨坏死 肾功能障碍 骨骼疾病发生率和骨转换抑 制 研究将 7% 的绝对差异作为两种方案非劣效的阈值 主要结果 疗 从总体看,1822 例患者的中位年龄 65 岁, 其中 795 例在入组第 2 年完成了研究既定治 随机化后的 2 年内, 至少出现 1 次骨相关事件的患者在 4 周组为 29.5%(n=260),12 周组为 28.6%(n=253); 敏感性分析显示 12 周方案非劣效于 4 周方案 两组间疼痛评分, 身体状态评分, 颌骨坏死发生率和肾功能障碍均无明显差异 骨骼疾 病发生率两组也一致, 但 12 周方案的骨转换更明显 ( 羧基末端肽水平更高 ) 结语 与传统的标准 4 周方案共 2 年相比, 唑来膦酸 12 周一次治疗乳腺癌 前列腺癌和多发 性骨髓瘤的骨转移并未增加骨事件风险 对于患者来说, 治疗间隔延长意味着减少了医院往返的奔波, 尤其是外地患者 ; 同时减 少了静脉输液次数和住院天数, 使花费降低 长间隔用药或是一种适合的治疗选择

18 骨质疏松病领域谁主沉浮? 重磅炸弹药物 or 鸡肋? 来源 : 药渡网 时间 : 链接 : 近日, 优时比与安进宣布向美国 FDA 提交 Romosozumab 的生物制剂许可申请, 该药物是一款试验性单克隆抗体, 在绝经后骨折风险增加的妇女中用来治疗骨质疏松症 Romosozumab 通过结合与抑制硬化蛋白 (Sclerostin), 减少破骨细胞活化最终实现降低骨吸收而发挥作用 一直以来被认为是 Denosumab 的替代产品, 而被寄予厚望 但是事实会是如此吗? 骨质疏松症成因背景 人体骨骼是动态的不断变化的组织, 正常生理条件下, 破骨细胞吸收骨质, 成骨细胞形 成骨质, 人体破骨与成骨维持一个动态平衡状态 骨代谢调节失衡会导致骨丢失或骨增加, 其中骨吸收过度, 可引起骨质疏松 骨转移瘤多发性骨髓瘤等疾病 RANKL/RANK/OPG 信号通路在骨代谢平衡中发挥关键作用 成骨细胞 骨间质细胞等骨细胞中表达, RANKL 与 RANK 结合后, 在 M-CSF 的辅助下, 促进破骨前体最终分化为成熟的破骨细胞 成骨细胞可大量产生内源性的糖蛋白骨保护素 (OPG),OPG 通过竞争性结合 RANKL, 抑制 RANKL 介导的破骨细胞成熟和活化, 避免骨吸收的过度进行, 从而维持骨代谢的平衡 在绝经期后妇女, 由于缺少雌性激素表达, 导致 RANKL 表达量上调, 最终表现出骨质疏 松的症状 Denosumab 作用机理 基于此 Amgen 第一个用于治疗绝经期后妇女骨质疏松症抗体药物 Denosumab 便是作用于 RANKL 靶点, 通过阻断 RANKL/RANK 信号通路减少破骨细胞的活化来发挥作用 ( 图 1)

19 Denosumab 市场潜力 截止目前 Denosumab 一共有 8 个上市和在研适应症, 在 2015 年总销售额达到 27 亿美元, 其中在肿瘤领域销售额约 14 亿美元 根据 Denosumab 的作用原理和适应症扩充策略, 可以推测 Deno 可以用于预防和治疗大多数肿瘤的骨转移和骨相关适应症, 毫无疑问在这个领域 Deno 还有巨大的潜力值得挖掘 另外肿瘤之外, 凡是与骨相关的疾病, 尤其骨质疏松症, RA 中骨损伤, 其他易于导致骨质和骨损伤的适应症, 都在 Deno 的覆盖之下, 未来也值得期待 阿达木坐上 药王 宝座, 很大程度上依赖于众多的适应症, 而 opdivo 在和 keytruda 的竞争中暂时处于上风, 除了 Keytruda 给自己待上精准治疗的紧箍咒之外, 更多的适应症也是一个重要因素 千颂伊 / 郭预测, 到 2020 年 Deno 的销售额应该很轻松超过 50 亿美元

20 Romosozumab 作用原理见图 正常情况下 Wnt 可以同 LRP5/6 和 Frizzled 结合, 通过提高 OPG 表达量, 降低 RANKL 表达, 来维持成骨和破骨的动态平衡 ( 图 2) 当人体生理条件变化时, 尤其绝经期后妇女, 雌性激素及 PTH 表达失衡时, 会引起 Sclerostin 表达上调 而 sclerostin 的结合靶点即为 LRP, 二者的结合阻断了 wnt 信号通路 最终导致 RANKL 表达上调,OPG 表达量下调, 导致骨质疏松 Romosozumab 抗体通过中和 sclerostin, 维持了正常 wnt 信号通路, 保持体内有足够的 OPG 去中和 RANKL, 维持骨稳定 ( 图 2) 可以看出, 虽然 Romosozumab 作用于 sclerostin, 但是最终也是通过 RANKL/RANK/OPG 信号通路来调节骨密度

21 Romosozumab 会有那些潜在的问题 由于 RANKL 表达广泛, 因此 deno 被诟病最多之处在于潜在的副作用 在实际应用中, 真正感染的风险并没有大幅的提高, 而出现的极少数下颌骨坏死病例, 仍不能确定真实的诱 因 由于 Deno 和 Romo 二者影响的最下游信号通路完全一致, 因此, 在 Deno 中体现的潜在 副作用在 Romo 中可能仍会存在 除此之外还有两点必须引起大家的重视 : 第一 需要引起重视的关键点在于 OPG 现在已经确定 OPG 的另一个受体为 TRAIL, 而 TRAIL 和 DR5 结合信号通路对于清除肿瘤和防控肿瘤发生至关重要 因此在上调 OPG 表达量时, 对 TRAIL/DR5 通路影响造成的后果尚未可知 在肿瘤骨转移相关适应症中有多达使用空间仍值得推敲 第二 在 Romo 使用中发现当阻断 sclerostin, 之后会引起 DKK1 表达量代偿性提高 ( 图 3), 而 DKK1 和 LPR 结合通过 LPR 内化, 阻止 wnt 和 LRP 结合, 最终通过独断 wnt 信号通路, 导致骨质疏松的产生 ( 图 4) 也就是说 Romo 尚未上市, 就已知会有耐药性出现

22 Amgen 的对策 基于以上原因,Amgen 谋划的 第三代 骨质疏松抗体药物 anti-dkk1/sclbispecific antbody 又浮出水面, 新抗体将对 DKK1 和 Scl 一网打尽, 阻断可能的代偿性调节 WNT 信号 途径 ( 图 5)

23 千颂伊 / 郭曰 : 虽然 Romo 在三期临床治疗绝经后女性骨质疏松症疗效显著优于特立帕肽 但是, 在使用 Romo 后上调 OPG, 也许会极大制约在肿瘤领域的应用, 把适应症限制在非肿瘤领域, 这将极大压缩 Romo 最终的市场 ; 更重要的是, 如果在治疗绝经后女性骨质疏松症长期用药后, 出现了 DKK-1 的大幅代偿性升高, 药物将变得不可持续使用, 这样将会影响 Romo 的最终销售份额 总之, 通过上述两点推测, 千颂伊 / 郭认为,Romo 即使上市, 也将仅仅作为一个过度的替代产品使用, 不会对整个骨质疏松症市场造成大的影响, 可能本身也很难迈入重磅炸弹药物的行列 至少在近期看来, 在骨相关疾病领域,Amgen 还是要依靠 Denosumab 来开疆拓土

24 Radius 新型骨质疏松症药物 abaloparatide III 期临床获得成功, 将成礼来重磅药物 Forteo( 特立帕肽 ) 劲敌 来源 : 生物谷 时间 : 链接 : 美国生物制药公司 Radius Health 近日公布了新型骨质疏松症药物 abaloparatide 一项里程碑意义的 III 期临床研究 (ACTIVE) 的积极数据 该研究在 2463 例绝经后骨质疏松症女性患者中开展, 评估了每日一次皮下注射 abaloparatide 降低椎体和非椎体骨折风险的疗效和安全性 数据显示, 连续治疗 18 个月时, 与安慰剂相比, 每日一次皮下注射 80 微克 abaloparatide 使新发椎体骨折 (p<0.001) 和非椎体骨折 (p=0.049) 发生率均实现统计学意义的显著降低 详细数据已发表于本周的美国医学协会杂志 (JAMA) abaloparatide 是一种新型合成肽, 是甲状旁腺激素受体 (PTH1 受体 ) 的一种选择性激活剂, 由于其具有良好的成骨活性, 因此被推进临床开发, 用于伴有骨折高风险的绝经后女性骨质疏松症的治疗 目前,abaloparatide 已完成 III 期临床开发, 作为一种日常自我注射药物 (abaloparatide-sc, 皮下注射剂型 ), 用于绝经后骨质疏松症女性患者群体 监管方面,Radius 公司已于 2015 年第四季度向欧盟委员会 ( EC ) 提交了 abaloparatide-sc 的上市申请文件, 预计将在年底获批 美国方面, 该公司已于 2016 年第一季度向 FDA 提交了 abaloparatide-sc 的新药申请 (NDA), 预计将在 2017 年 3 月获批 此外, 该公司也正在开发透皮给药剂型的 abaloparatide(abaloparatide-td), 这种透皮剂型采用了其 3M 专利的微透皮给药系统技术 目前, 骨质疏松症新药研发领域, 美国生物技术巨头安进 (Amgen) 与合作伙伴 UCB 合作开发的另一款新型骨质疏松症药物 romosozumab 也非常值得期待, 该药是一种单抗, 通过抑制骨硬化蛋白 (sclerostin) 活性而促进骨形成并减少骨吸收 临床推进方面,romosozumab 于今年年初成功完成治疗女性骨质疏松症的大型 III 期临床项目 此外,romosozumab 治疗男性骨质疏松症 III 期研究也获得了成功, 与安慰剂相比,romosozumab 治疗 12 个月使骨质疏松症男性患者的腰椎 股骨颈 全髋关节骨密度 (BMD) 均实现统计学意义的显著增加 业界对 abaloparatide 和 romosozumab 的商业前景十分看好, 如果上市, 这 2 种药物都将对礼来的药物 Forteo(teriparatide, 特立帕肽 ) 形成严重威胁, 后者是一款年销售额超过 10 亿美元的骨质疏松症重磅药物

25 Radius Health 是一家科研驱动的生物制药公司, 专注于骨质疏松症 肿瘤学及内分泌 疾病 该公司于 2014 年 IPO, 当年圣诞节前夕,abaloparatide 在一项 III 期临床中展现惊 人疗效, 助推该公司股票飙升近 4 倍 目前该公司市值已达到 23 亿美元

26 糖皮质激素性骨质疏松致病机制最新研究进展 来源 : 中国骨与关节杂志 时间 : 链接 : 糖皮质激素 (GC) 在临床医疗中广泛被使用, 主要表现其在免疫抑制 抗炎症反应 抗休克 解除支气管痉挛哮喘等疾病的药理学作用 长期或者高剂量使用 GC 会导致一些不良反应, 如 : 肌肉骨组织紊乱, 如骨质疏松症 骨坏死 肌病 肌肉减少症等以及代谢作用导致的葡萄糖耐受不良 糖尿病 血脂异常 脂肪异常增长等疾病 这些副作用已经成为临床治疗棘手的问题 其中 GC 诱导性骨质疏松症 (GIO) 已成为如今热议的话题 其作为最常见的继发性骨质疏松, 即使每日使用低至 2.5mg 泼尼松龙治疗也会增加骨质疏松性骨折的风险, 吸入性 GC 治疗也与骨量流失极为相关, 在高剂量的情况下易造成系统性副作用如骨质减少 骨质疏松最终骨坏死 多项报告显示, 运用 GC 治疗数周后, 骨量开始逐渐流失, 最初数个月内的骨量丢失迅速, 每年达 5%~15%, 而长期接受 GC 治疗 ( 至少 1 年 ) 的患者骨质疏松发生率高达 30%~ 50% 伴随其发生的将是骨质疏松性骨折的发生, 最常发生于脊柱椎体 股骨近端和肋骨等部位 尽管临床实践中人们对 GIO 的防范意识有所增加, 但是对其所带来的副作用灾难性的损害还有所欠缺, 对其致病机制以及防治方法的了解还有所不足 在此笔者对 GC 在骨组织生理以及病理学方面的作用机制研究的新进展,GC 性骨质疏松的防治策略概述如下 内源性 GC 的生理作用 GC 作用信号传导在调控骨组织细胞的分化 增殖与凋亡过程中至关重要 生理水平的 GC 可以调节电解质 体液稳态和免疫应激反应等, 对于组织的生长发育是必要的,GC 受体 (GR) 广泛缺失的小鼠导致出生后早期死亡, 细胞特异性 GC 信号的缺失导致了对 GC 在骨组织生理作用的中断 GR 表达水平和配体结合的亲和性可以影响 GC 在组织中发挥的作用 GR 配体复合体通过两种方式调控相关靶基因 :transactivation 与 transrepression, 即反式激活与反式抑制作用 反式激活是指在 GR 靶基因的调控序列中 GR 单二聚体与 GC 反应元件 (GREs) 结合, 促进基因的转录与表达 而反式抑制则是指其它转录因子的抑制作用, 如激活蛋白 1(AP-1) 或 NF-κB 两种方式相互作用调节 GC 信号通路, 但是对其具体分子机制的了解还有待深入研究

27 研究称小鼠成骨细胞靶向 GR 的缺失导致骨组织总体积下降, 通过靶向使 11β- 二型羟化类固醇脱氢酶 (11β-HSD2) 过表达, 使成熟成骨细胞和骨细胞 GC 信号的失活, 导致皮质骨和小梁骨骨量下降, 这些动物实验结果说明内源性 GC 信号在骨组织骨量积累和骨发育中发挥重要作用, 同时 GC 信号传导可抑制 11β- 二型羟化类固醇脱氢酶 (11β-HSD1) 的表达抑制其对成骨细胞的正向作用 有研究报道靶向敲除成骨细胞 GR 或 HSD2 转基因小鼠矿化结节形成数量极少, 说明在生理浓度下,GC 通过直接作用于细胞调节成骨细胞的分化, 并且刺激成骨细胞分泌 Wnt 信号通路相关蛋白激活经典 Wnt 信号通路, 其中 Wnt7b Wnt9a 和 Wnt10bmRNA 也发挥了重要作用, 使 β-catenin 蛋白聚集以及 runt 相关转录因子 2(RUNX2) 等成骨细胞分化相关因子上调进而调控间充质干细胞 (MSC) 的分化, 使多能干细胞成骨分化 GC 下调 Wnt 信号通路抑制因子分泌卷曲相关蛋白 1(sFRP1), 进而促进 MSC 中 Wnt 信号通路级联反应 同时旁分泌 Wnt 信号通路通过诱导金属蛋白酶 14(MMP14) 的表达, 使细胞外基质降解, 影响软骨组织改建和骨化 GC 的存在也可表现在 CCAAT 增强子连接蛋白 (C/EBPα)CpG 位点的低甲基化状态, 组蛋白 3 和 4 的乙酰化, 调控 MSC 成骨或成脂分化的平衡 由此可见, 内源性生理浓度 GC 不仅驱动间充质干细胞成骨分化 降低成软骨及成脂分 化, 同时促进膜内成骨, 进而增加小梁骨和骨量的增加 外源性 GC 生理作用 与内源性 GC 的作用不同, 接受治疗剂量 GC 治疗的患者, 第 1 年骨质流失可达 12%, 之后每年以 2%~3% 的速度骨量继续下降, 骨密度也明显减低, 椎体 肋骨骨折等相应并发症的几率也随之攀升 有报道指出即使小剂量 GC 会对骨组织造成有害的影响, 而每日剂量 > 7.5mg 的泼尼松龙的治疗则可以显著引起骨质流失, 增加骨质疏松性骨折的风险 当停止 GC 治疗后几年, 骨折风险逐渐下降到原水平, 由此可知 GC 不仅能使骨密度下降, 而且能逆转骨组织质量从而影响骨健康 最近 Shuai 等指出局部 ACE,AngII,AT1R 和 AT2RmRNA 水平降低与 GIO 相关, 同时也有学者报道,GC 通过 AngII 通路引发 SOST 基因表达致 GIO, 这种通路可被培哚普利等药物抑制改善骨质疏松进程, 显示 GC 诱导的骨密度 (BMD) 的改变与血管紧张素肾素系统存在密切的关系, 同时 GC 还可通过参与免疫系统, 作用于 T 和 B 淋巴细胞, 进而参与骨的重建, 其具体作用机制还有待深入探究 GC 参与的代谢作用 :GC 可以通过一些间接途径致骨质疏松, 如降低小肠钙离子吸收, 增加肾脏钙离子清除率, 导致负钙平衡促进继发性甲状旁腺功能亢进, 影响骨的矿化 GC 还可以通过直接或间接途径拮抗性腺功能, 抑制性腺激素 GH 和 IGF-1 的骨形成作用 最近有学者指出 :GC 导致近端肌病和肌无力也可使骨强度下降, 降低了平衡能力, 容易发生摔倒最终增加骨折的风险 虽然以上作用导致骨质的流失, 但是最主要的还是其对骨组织细胞直接作用, 在 GIO 的小鼠中骨髓间充质干细胞的增殖 成骨分化能力均下降, 同时成骨分

28 化诱导活性因子和肾 KlothomRNA 表达下降,GC 也可直接对成骨细胞 骨细胞和破骨细胞产 生作用 有研究称 β 蜕皮激素 (βecd) 通过增加细胞自噬抑制 GC 对骨基质细胞的作用, 表明 GIO 与细胞自噬存在相应关系, 这也为逆转 GIO 提供了新的靶点 GC 对成骨细胞的作用 :GC 导致骨质疏松表现在对成骨细胞的作用上, 有文献证实可以同时抑制成骨细胞分化和功能并且诱导其凋亡, 进而导致对骨组织发育强大的抑制作用 对其分子机制的探究也成为相关领域的热点方向, 在治疗剂量或者高浓度的 GCs 水平下,GC 可抑制 Wnt 相关转录因子的合成与释放, 下调 β-catenin 蛋白与 RUNX2 蛋白的转录因子的表达, 导致下游通路传递失效 同时高水平的 GCs 通过糖原合成酶激酶 3β(GSK-3β) 泛素化功能和蛋白酶 β-catenin 蛋白增强了其降解作用, 这些 GC 诱导的可溶性拮抗因子致使 MSC 成骨分化下降 与此同时大剂量的 GCs 也增加了过氧化物增殖物激活受体 (PPARγ), 促进 MSC 的成脂分化, 但其具体作用机制还有待进一步研究 另一方面, 骨生成蛋白 BMP-2 作为成骨分化重要调节因子, 在 GC 的影响下, 其下游信号被抑制, 干预成骨分化的过程 最近有研究指出, 单 GC-GR 复合体可很大程度上损伤成骨细胞分化, 妨碍促炎转录因子 AP-1 和抑制白介素 11(IL-11) 的转录, 也导致 BMP-2 信号的失活 以上作用最终导致 MSC 的成骨分化的障碍, 通过反式抑制作用使胶原和骨钙蛋白等成骨分泌蛋白的减少 GC 还可以对成骨细胞周期发挥作用, 中断细胞的生理进程 使用地塞米松降低细胞周期蛋白 D2 和 A, 增加周期蛋白依赖性激酶抑制剂 1B, 同时也增加双特异性磷酸酶 1(DUSP1), 提高剂量也会下调淋巴样增强结合因子 1 和转录因子 7(LEF/TCF) 表达, 抑制经典 Wnt 信号通路的下传, 抑制 G1 期向 S 期的转化, 中断细胞周期, 抑制骨发育 GCs 还可通过诱导成骨细胞凋亡, 有报道指出 : 地塞米松给药后增加成骨细胞 Bcl-2 家族的促凋亡因子 Bim 与 Bak 表达, 而敲除 Bim 可显著降低 GC 诱导的细胞凋亡 另外,GC 通过下调 β1- 整合素而诱导细胞与基质的分离最终导致细胞死亡 还有学者认为 :GC 还与活性氧 (ROS) 有关, 激活 JNK 通路, 也可以抑制 Nrf2 通路下调下游 HO1 与 NQO1 效应蛋白, 进而诱导成骨细胞凋亡, 这种作用可被吲哚 -3- 甲醇逆转, 也可被一些植物化学物质逆转, 如萝卜硫素 细胞内质网应激作用也会增加 ROS, 抑制 Eif2α 去磷酸化进而促进成骨细胞与骨细胞凋亡 程序性坏死抑制剂 Necrostatin-1 可以加速 GIO 中骨生成 而纤溶酶原激活物抑制因子 1(PAI-1) 恰恰可以抑制成骨细胞的凋亡而促进 GIO 骨的流失 同样,Cbfa1 是成骨细胞充当保护角色的转录因子, 地塞米松的使用可以降低 Cbfa1mRNA 的表达, 加速的 ROS 对骨组织破坏作用

29 综上所述, 超出生理浓度的 GCs 通过抑制成骨细胞分化和功能以及诱导其凋亡, 打破骨 生成与骨吸收的平衡稳态, 降低骨量, 增加骨折风险 GC 对骨细胞的作用 : 骨细胞是骨组织中数量最多的细胞种类, 占总体细胞数量的 90%~ 95%,GC 对骨细胞的作用主要体现在对骨强度的影响下, 降低内膜骨血管生成和降低骨陷窝微管系统的血运, 促进骨细胞的死亡, 组织坏死, 这也恰恰表明 GIO 与其它骨质疏松最大特点是造成骨坏死, 最常发生于股骨颈 GC 导致骨重建功能减退, 骨微损伤后修复能力下降, 骨脆性增加, 易发生骨折和骨坏死 在高浓度的 GCs 作用下, 细胞内自噬体的形成创造了一个对于细胞的毒性环境 通过自噬的作用骨细胞修复细胞损伤, 导致细胞死亡 同 GC 诱导成骨细胞凋亡相似的作用机制, GC 诱导的促凋亡激酶 Pyk2 和 JNK 的活化, 进入活性氧诱导的细胞凋亡程序 Liu 等指出钙结合蛋白 D28k 可以抑制 GC 诱导的骨细胞和成骨细胞凋亡, 并且增加 ERK1 2 的磷酸化, 说明 GC 致骨质疏松与骨组织细胞的凋亡机制相关 由此可见,GC 对骨细胞的作用不仅体现在对细胞活性的抑制, 同时也反映出对骨陷窝微管等骨组织结构方面的影响 GC 对破骨细胞的作用 : 骨细胞是惟一发挥骨吸收作用的细胞 GC 治疗人或动物的将会出现早期骨吸收的一过性增强, 这是由于 GC 诱导的破骨细胞数量以及活性的上升 这是基于 GCs 刺激 RANKL 的产生, 同时使 RANKL 诱饵受体骨保护素 (OPG) 的下降 RANKL 作用在破骨细胞前体细胞表面 RANK 结合, 诱导其向成熟的破骨细胞分化, 继而参与骨的吸收与改建 同时 GC 刺激集落刺激因子的产生促进破骨细胞分化, 也有文献指出骨细胞凋亡的细胞体本身也促进了破骨细胞的生成,GC 抑制了破骨前体细胞的增生, 但其具体作用机制还有待深入研究和讨论 近期 Shi 等指出 :GC 下调 microrna-17-92a 和 microrna-17/20a 促进成骨细胞源性 RANKL 的表达, 与破骨前体细胞共培养后可促进其向成熟破骨细胞分化, 这也标志着 mrna 局部靶向治疗与 GIO 进一步强烈相关性 总之, 在长期的外源性 GC 的作用下,GC 诱导了破骨细胞的生成, 并且延长其寿命, 加 速了骨吸收作用, 对骨组织结构框架产生破坏作用 GIO 的治疗进展及展望 GIO 引起的严重后果不容忽视, 其早期症状却较为隐匿, 多数患者仅出现酸痛乏力等症状, 加重后出现骨骼疼痛, 在轻微损伤后发生脊柱 髋部 肋骨或长骨的骨折 因此, 有效防治 GIO 是现代医学亟待解决的重要问题 在改善生活习惯如戒烟 限制酒等方式的基础上, 补充维生素 D, 新版指南推荐预防和治疗 GIO 的药物包括 : 阿仑膦酸钠 唑来膦酸 利塞膦酸钠 特立帕肽 也有资料显示 : 其它药物如羟乙膦酸钠 降钙素 雄激素 雷洛昔芬 雷尼酸锶等可能有效, 但还需要大样本和高质量的文献支持

30 综上所述,GIO 是严重影响生命质量的一大不良因素, 对于 GIO 的防治还要对其致病机 理进行探究, 随着研究的不断加深, 其分子水平以及基因水平, 或表观遗传学等方面的致病 机制将逐渐明朗, 为逆转 GIO 提供新的治疗靶点, 为积极预防和治疗 GIO 提供确切依据

31 JCLIN INVEST: 骨质疏松症的分子新靶点 来源 :MedSci 时间 : 来源 : 近日, 来自上海交通大学 Bio-X 研究所的研究人员报道了一项关于治疗骨质疏松症的分 子靶点的研究, 相关研究成果刊登于国际杂志 J CLIN INVEST 上 骨质疏松症是一个众所周知的影响成人健康的问题, 尤其是在中老年群体中常见的骨骼疾病 研究人员对 FOXP1 在骨发育中的作用进行研究 FOXP1 蛋白属于 FOX 转录因子家族中的 FOXP 亚家族 已有的研究表明 FOXP1 参与了多种的细胞分化调控过程, 包括 FOXP1/2/4 蛋白之间可以通过形成同源或异源二聚体调控胚胎期软骨内骨化发育过程 研究人员针对 FOXP1 在骨髓间充质干细胞中的作用开展了一系列的研究工作 他们发现在人类和小鼠骨髓间充质干细胞中,FOXP1/Foxp1 表达量随着年龄增长 骨髓间充质干细胞衰老而不断下降 此外,Foxp1 缺失小鼠骨髓间充质干细胞出现明显的早衰表型, 细胞增殖减慢, 自我更新能力下降 点 研究表明 FOXP1 有希望成为延缓间充质干细胞衰老, 治疗人类骨质疏松症的分子新靶

32 维生素 K 研究新进展 : 发现对骨质疏松有一些重要作用 来源 : 寻医问药网 时间 : 链接 : 维生素 K 并非是单一物质, 而是由一组具有醌类结构的化合物所组成 早在 60 多年前德国化学家冯 菲泽等人就发现并测定了天然来源的维生素 K 有 5 种不同结构即 K1( 叶绿醌 ) K2 K3 K4 和 K5, 其中 K1 K2 为油状物质,K3~K5 为结晶状物质 随后, 德国化学家在实验室合成了 1 种维生素 K 衍生物 Synkavit ( 磷酸甲萘醌四钠盐 ), 它具有很高的水溶性以及良好的生物利用度 这种物质在国外市场上普遍被称为 维生素 Ks, 以区别已有的 5 种天然维生素 K(K1~K5) 据科学研究, 各种动植物体内均含一定量的维生素 K, 但人体内的维生素 K 主要通过食物摄入或依赖肠道内细菌所合成 现已知道, 维生素 K 最主要的药理作用是防止出血 新生儿因其体内尚未建立正常菌丛而母乳中又缺乏维生素 K 类物质, 故容易导致颅内出血等致命危险的发生, 所以必须给予新生儿少量维生素 K 制剂 成年人中凡患有胆石症和胆总管阻塞的人也会出现维生素 K 缺乏症, 这是因为维生素 K 只有在胆盐存在下才能被肠黏膜吸收进入血液 在临床上, 维生素 K( 主要是 K1 与 K2) 多被用作抗出血药物 近几年来, 国外药理学家对维生素 K 类物质做了深入研究, 发现维生素 K 对骨质疏松有 一些重要作用 据日本学者报道, 经常摄食富含维生素 K 的食品 ( 包括发酵酸奶 纳豆 菠菜 苜蓿和 圆白菜等等 ) 可强化骨骼及预防骨质疏松症 在蜂王浆中适量添加水溶性维生素 K 类物质, 老年人服用后有助于提高骨骼矿化度, 防止骨质疏松与骨折等意外骨损伤的发生 在上个世纪, 英国学者报道说,60 岁以上老年人口服维生素 K 制剂与抗凝血剂 ( 如华法令 ) 有助于提高人体骨骼中矿化物的代谢率, 防止钙等主要矿化物的流失, 最终可防止出现骨质疏松和骨质 英国厂商据此理论已开发出专供中老年人口服的维生素 K 制剂 ( 其主要成分为 Synkavit, 即上文所述的人工合成的高水溶性磷酸甲萘醌四钠盐 ) 此药现已被英国药典所收载 英国一民间学术团体 -- 不列颠长寿学会近期发表的一份研究报告披露 : 无论那一种维生素 K 物质, 均有增加骨密度 ( 矿化度 ), 预防血管硬化和防止阿尔茨海默氏症等药理作用 这一报告经国际权威医学杂志发表后, 立即引起西方各国医学界的关注 这是因为大多数发达国家早已进入老龄化社会, 而骨质疏松 心血管病和阿尔茨海默氏症已成为老年人中三大

33 常见病与多发病 新发现的这些药理作用令医疗界人士十分感兴趣, 因为维生素 K 类制剂价 格低廉, 非常适合作为一种预防性老年人用保健药品 迄今为止, 西方各国及日本的厂商已开发出多种含维生素 K( 主要是水溶性极佳的磷酸甲萘醌四钠盐 ) 的保健产品 美国等西方国家甚至在果汁中添加适量维生素 K 以此提高其营养价值 最近美国又开发上市了若干种适合中老年人饮用的强身口服液 据厂商介绍, 这类产品中含有维生素 D 维生素 K 与维生素 B2 等成分 经常喝这种口服液可以增强骨密度, 防止骨质疏松与骨折的发生 这类产品对广大老年人颇有吸引力, 上市后销售情况良好 随着医学研究的不断深入, 维生素 K 的新药理作用还将被人不断地发现 它对人体的营 养价值和防病治病效果将被进一步揭示 可以相信, 在不久的将来, 维生素 K 与维生素 C 维生素 E 一样会成为一种大众化维生素产品, 其市场前景十分广阔

34 新型成骨药 : 双管齐下 治疗骨质疏松迎曙光 来源 : 丁香园 时间 : 链接 : 骨质疏松症是一种以骨量减少和骨微结构破坏为特征, 导致骨强度下降 脆性增加并易 于骨折的代谢性骨病 目前, 大多数的抗骨质疏松药剂的药理学作用是抑制骨吸收和骨代谢, 减少骨折的风险, 但不刺激新骨形成 来自荷兰莱顿大学医学中心的 Papapoulos 博士总结了 2014 年关于骨质疏松症新型成骨 治疗药物的主要临床研究结果, 该成果于近期发表在 Nature Reviews of Endocrinology 杂志上 1 特立帕肽 特立帕肽 (PTH1-34, 甲状旁腺素的重组形式 ) 作为一种新型骨形成制剂, 它不仅能刺 激新骨形成和吸收,, 还能作用于活跃的骨重塑区 有报道称, 相比单药治疗, 患骨质疏松症的绝经女性在接受特立帕肽和狄诺塞麦 ( 一种骨吸收抑制剂 ) 联合治疗 1 年后, 脊椎与髋部的骨密度明显增加 然而,Leder 及其同事报告此项研究第二年的结果显示, 单药治疗 ( 特立帕肽每天 20μg, 狄诺塞麦每半年 60mg) 和联合治疗无显著差异 Papapoulos 博士认为, 最佳成本 - 效益方案是第 1 年联合治疗 第 2 年骨吸收抑制治疗, 这能最大化增加骨密度 (BMD) 另外, 患严重疾病及近期骨折患者需要早期 快速增加骨量, 因为他们在接下来的 1-2 年间新发骨折的风险极高 2 骨硬化蛋白抑制剂 骨硬化蛋白是一种新型的成骨治疗靶点, 它由骨细胞特异性产生, 作用是抑制骨形成 骨硬化蛋白在骨骼中特异性表达, 抑制其表达可使骨量和骨强度显著增加, 且无骨外不良反 应, 是骨质疏松症的有效治疗靶点

35 动物模型研究结果发现, 骨硬化蛋白抑制剂能增加所有骨骼的骨质形成, 显著增加骨强 度, 并不影响骨质吸收 骨硬化蛋白抑制剂增加骨强度的作用在测量骨代谢标记物水平的 I 期临床研究中得到了证实 两种骨硬化蛋白抑制剂 (romosozumab 和 blosozumab) 的 II 期研究也证实了其作用 : (1)Recker 等纳入 120 例年龄为 岁的绝经女性, 骨密度 T 值在 之间 受试者随机分为对照组和 blosozumab 组 ( 剂量分别为每 4 周 180mg 每 2 周 180mg 每 两周 270mg; 皮下注射 ), 并给予钙剂和维生素 D 补充治疗 1 年 结果表明,blosozumab 组患者脊椎骨密度呈剂量依赖性增加, 分别为 8.4%,14.9% 和 17.0%; 髋部骨密度分别增加 2.1% 4.5% 和 6.3%; 股骨颈骨密度分别增加 2.7% 3.9% 和 6.3%; 全身骨矿物质分别增加 1.7% 4.2% 和 7.3% 然而,blosozumab 对桡骨远端的骨密度无影响 之间 (2)McClung 等纳入 419 例年龄为 岁的绝境后期女性, 骨密度 T 值在 受试者随机分为阳性对照组 ( 分别为阿仑膦酸钠每周 70mg, 口服 ; 特立帕肽每天 20μg, 皮下注射 ) 安慰剂组和 romosozumab 组 ( 梯度分别为每月 70mg 140mg 210mg 及每 3 个 月 140mg 210mg), 并都给予钙剂及维生素 D 治疗 结果表明,romosozumab 治疗后各组骨密度值均明显增加 ; 高剂量组脊柱骨密度增加 11.3%, 全髋增加 4.1%, 股骨颈增加 3.7% 桡骨远端的骨密度值在各组间无明显差异 相比 阿仑膦酸钠和特立帕肽,romosozumab 治疗后患者骨密度增加更显著 3 给临床工作者的启示 虽然骨硬化蛋白抑制剂抗骨折的有效性和安全性有待 III 期临床进一步评估, 目前研究 结果初步表明骨硬化蛋白抑制剂可用于绝经女性治疗骨质疏松 特立帕肽作为一种新型骨形成制剂, 也为骨质疏松症的治疗带来了新的选择

36 为什么双磷酸盐可治疗恶性肿瘤引起的骨质疏松 来源 : 新康骨健康 时间 : 链接 : 恶性肿瘤常伴有骨质丢失和骨质破坏, 如多发性骨髓瘤 恶性肿瘤骨转移, 往往导致患 者出现严重骨质疏松 剧烈疼痛 病理性骨折 高钙血症等, 严重影响患者生活质量 除了 常规的抗肿瘤治疗外, 越来越多的肿瘤专科医师为患者处方双磷酸盐类药物 究竟双磷酸盐对改善恶性肿瘤引起的骨质丢失和溶解有什么益处呢? 研究显示双磷酸盐通过作用于破骨细胞来抑制骨的吸收 在体内, 它可与骨矿物质结合, 抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏, 能减少恶性肿瘤引起的骨吸收和溶骨性破坏, 因此明显改善骨痛 骨病变及高钙血症 双磷酸盐类药物经过 10 年的发展, 先后经历第一代双磷酸盐类药物羟已磷酸钠 氯屈磷酸钠, 第二代磷酸盐类药物帕米磷酸钠, 及第三代双磷酸盐类药物伊班磷酸盐 唑来磷酸 第三代药物应用更能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症, 降低尿钙的吸收, 并增加骨密度 研究表明唑来瞵酸 4mg 每隔 3 周静脉给药, 持续 15 个月, 可把骨骼相关事件的发生率从 44% 降低到 33%, 并延缓此类事件的复发 除抑制溶骨之外, 双磷酸盐还能直接作用于肿瘤细胞抑制肿瘤生长 研究证明肿瘤细胞分泌刺激因子促进破骨细胞的活性, 导致骨架结构的瓦解, 而同时这些释放的因子反过来会刺激肿瘤细胞的生长 故双磷酸盐类药物在控制骨破坏的同时也抑制肿瘤细胞的生长 大量的研究显示双磷酸盐目前用来降低乳腺癌相关的骨转移的发病率 一项随机对照试验显示, 唑来瞵酸对于激素耐受的前列腺癌和骨转移患者有着相似的效应 唑来瞵酸不仅可用于治疗恶性肿瘤转移诱导的骨质溶解, 还可以抑制转移 说明唑来瞵酸对减弱骨溶解和阻止转移方面具有双重益处 英国癌症研究院发现, 双磷酸盐能有效阻止乳癌扩散, 每年能救回 1 万名英国人的性命 而在多发性骨髓瘤研究中, 显示除直接抑制肿瘤细胞的增殖外, 双磷酸盐还通过免疫调节减少血管新生来控制肿瘤 双磷酸盐的应用对疼痛有控制作用, 成为癌痛的标准治疗 止痛药物和局部放疗外的另一种有价值的止痛治疗 抗肿瘤治疗的同时加用双磷酸盐有助于减轻骨痛, 而疗效较好的患者在疾病控制后可脱离使用常规的止痛药物 恶性肿瘤骨病需要双磷酸盐长期及规范的治疗, 如多发性骨髓瘤, 需应用双磷酸盐长达 2 年才能停药, 疾病进展时还需重新用药 双磷酸盐类药物有较好的耐受性, 主要的副作用为发热等流感样症状 偶有胃肠道反应 一过性肌病 关节病等 这些反应轻微可控, 未观察到长期的不良反应 下颌骨坏死发生率低

37 总之, 双磷酸盐不仅在治疗骨质疏松症方面具有卓越地位, 而且在治疗恶性肿瘤骨病方 面也越来越受重视

38 我校王晓刚课题组成功研制新系统推进骨质疏松药物的研发进程 来源 : 暨南大学 时间 : 链接 : 随着我国老龄化进程的加速, 骨质疏松症成为老年人的常见病和高发病 目前的骨质疏松药物多是通过抑制骨吸收来降低骨丢失速率, 而无法恢复以及丢失的骨量 近年来, 医学界开始尝试通过 sirna/mirna 等小核酸来促进骨形成, 进而对抗骨质疏松 但是因为缺乏成骨细胞特异性的小核酸递送系统而严重制约了药物的研发进程 为解决如上问题, 我校生科院王晓刚副研究员带领的课题组与同济大学青年千人孙瑶团队经过三年多的联合攻关, 在世界上首次成功研制了一种新的高效低毒靶向成骨细胞的小核酸递送系统, 使骨形成速率加快, 推进了骨质疏松药物的研发进程 该研究论文于 2016 年 5 月 18 日在线发表于国际知名学术期刊 Acs Nano,IF2015= 该研究论文是 A1 论文, 影响因子 课题组通过筛选得到了特异性靶向成骨细胞的 SD 多肽, 然后将 SD 多肽与 PU 纳米胶束偶联, 得到了大小为约 70 nm, 可以负载小核酸的新型药物递送系统 在小鼠实验中该系统可以 精确制导, 特异性的将小核酸递送到成骨细胞中, 并且没有明显的毒副作用, 也不会产生明显的免疫反应 实验数据表明, 骨质疏松小鼠经过使用该递送系统包裹的 mir-214 抑制剂治疗后, 骨量显著恢复, 骨形成速率明显加快

39 治疗骨质疏松的三大类药物详解 来源 : 平淡人生 a9 时间 : 链接 : 骨质疏松是中老年人的常见的慢性病, 也是中老年人的无声杀手, 一旦患者没有及时治疗而延误了病情, 那么导致的后果将会不堪设想, 所以要尽早的就医 如今, 人们也很关注抗骨质疏松的药物 目前, 临床上常用的抗骨质疏松药物主要有三大类 : 抑制骨吸收的药物, 促进骨形成药物以及其他药物 一 抑制骨吸收的药物 1 阿仑膦酸钠片, 用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症及老年性骨质疏松症, 是使用最为广泛的抗骨质疏松药物, 有一片 10mg 和 70mg 两种规格, 推荐使用 70mg 的 用法 : 口服, 每周 1 次,1 次 1 片 70mg, 在每周固定的一天 ( 如每周一 ) 清早起床后口服, 用一满杯白水吞服 ( 不能咀嚼或吮吸药片 ), 在服药后至少 30 分钟之内病人应避免躺卧, 可以散步, 除白开水外, 避免进食任何食物 饮料及药物, 半小时之后才开始吃早餐, 这样有利于药物的吸收, 保护胃肠道 注意 : 有反流性食管炎 食管狭窄 胃及十二指肠溃疡的患者, 不能站立或坐直至少 30 分钟的患者禁用 2 唑来膦酸注射液, 用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症, 是静脉注射的抗骨质疏松药物 用法 :5mg, 缓慢静脉滴注 ( 至少 15 分钟 ), 每年一次, 静脉滴注之前患者需要喝适量的水 严重肾功能不全患者禁用 临床上有 4mg 一支的规格, 是 3-4 周使用一次, 这一规格增加了肾脏损害的风险 下颌骨坏死的风险 : 阿仑膦酸钠和唑来膦酸是双膦酸盐类抗骨质疏松药物, 患有严重口 腔疾病或需要接受牙科手术的患者禁用 需要接受牙科手术的患者, 可以停用上述药物半年 以后或骨吸收生化标志物达到正常水平以后再手术, 手术后至少停用上述药物 3 个月 3 降钙素, 用于治疗绝经后骨质疏松症, 能明显缓解疼痛, 最适用于骨质疏松性骨折急性期明显疼痛的患者 有鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素两种 用法 : 鲑鱼降钙素注射剂,50U, 皮下或肌肉注射, 每日一次 鲑鱼降钙素鼻喷剂, 每日 20ug 或 40ug, 一次或分次给药 鳗鱼降钙素注射剂,20U, 肌肉注射, 每周一次 少数患者有面部潮红 恶心等不良反应, 偶有过敏现象 4 雌激素, 用于治疗绝经后骨质疏松症 ( 绝经早期 ), 特别适用于伴有绝经期症状 ( 如潮红 出汗 ) 及有泌尿生殖道萎缩症状 ( 如尿频 尿痛 尿失禁 会阴干痒等 ) 的妇女, 患者年龄要求 60 岁或在绝经 10 年之内 ( 处于绝经早期 ) 己烯雌酚片, 一次半片 0.25mg, 每晚

40 口服一次 ; 雌二醇片或戊酸雌二醇片, 一次一片 1mg, 一天一次 ; 尼尔雌醇片, 一次 2mg, 每两周口服一次 另外还有经皮雌激素贴片及阴道栓剂 注意 : 有乳腺癌 子宫内膜癌 不明原因阴道出血 血栓性疾病 活动性肝病 结缔组织病的患者禁忌使用雌激素 子宫肌瘤 子宫内膜异位症 有乳腺癌家族史 垂体泌乳素瘤 胆囊疾病者慎用 雌激素应该使用最低有效剂量, 使用雌激素期间每年定期进行乳腺 子宫体检 5 雷诺昔芬, 是选择性雌激素受体调节剂, 用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症 每日 口服 1 片 60mg, 可以在一天中的任何时候服用且不受进餐的限制, 老年人无需调整剂量 正在或既往患有静脉血栓栓塞性疾病 严重肝 肾功能不全的患者禁用 二 促进骨形成药物 甲状旁腺激素, 用于治疗男性及女性严重骨质疏松症 用法 :20ug, 皮下注射, 一天一次 使用时间小于 2 年 一定要在专业医师指导下使用 用药期间需要监测血钙溶度, 防止高钙血症的发生 治疗时间不宜超过 2 年 有甲状旁腺功能亢进 高钙血症 严重肾功能不全 Paget's 骨病 骨原发或继发恶性肿瘤 不明原因碱性磷酸酶升高 接受过放疗的患者禁用 三 其他药物 1 四烯甲萘醌软胶囊, 为维生素 K2 药物, 一次一片 15mg, 一天三次, 饭后口服 是 日本公司生产的药物 少数患者有胃部不适 腹痛 皮肤瘙痒 水肿 转氨酶升高等不良反 应 口服华法林的患者禁用 2 雷尼酸锶, 属于锶盐类抗骨质疏松药物, 主要用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松 口服混悬颗粒,2g/ 袋, 口服日剂量为一袋, 每日一次, 小袋中的颗粒须悬浮在一杯水中后立即饮用 应在两餐之间或就寝时服用, 最好在进食后至少 2 小时服用 不要和钙片及食物同时服用, 以免影响药物吸收 严重肾功能不全患者禁用 3 中药, 如 : 仙灵骨葆胶囊, 一次 3 粒, 一天 2 次, 金天格胶囊 ( 人工虎骨胶囊 ), 一 次 3 粒, 一天 3 次 使用抗骨质疏松药物的注意事项 : 1 监测骨密度 使用抗骨质疏松药物期间需要监测骨密度, 如果骨密度有改善, 治疗有效, 继续使用抗 骨质疏松药物, 使用时间不固定, 一般是 5 年时间 ; 如果骨密度无改善, 需要更换抗骨质疏 松药物 要在专业医师指导下使用抗骨质疏松药物

41 2 目前临床观察的抗骨质疏松药物可以安全使用的最长时间 阿仑膦酸钠片 10 年以上, 唑来膦酸注射液 6 年, 鲑鱼降钙素 6 个月, 鳗鱼降钙素 3 年 以上, 甲状旁腺激素使用时间少于 2 年 3 关于联合用药 所有抗骨质疏松药物必须是在骨质疏松症的基础治疗的基础上使用的, 钙剂及维生素 D 是骨质疏松症的基础治疗药物, 可以和其他药物联合使用 对于骨吸收抑制剂和骨形成促进剂, 不建议相同作用机制的药物同时使用 骨吸收抑制剂和骨形成促进剂可以同时使用 ( 如阿仑膦酸钠片和甲状旁腺激素同时使用 ), 但不能取得加倍的效果

42 2016 年我国骨质疏松治疗药物市场情况 : 保守估计已达到 220 亿元规模 来源 : 中国报告大厅 时间 : 链接 : 骨质疏松是由多种原因引起的一组骨病, 骨组织有正常的钙化, 钙盐与基质呈正常比例, 以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变 在多数骨质疏松中, 骨组织的减少主要由于骨质吸收增多所致 发病多缓慢个别较快, 以骨骼疼痛 易于骨折为特征生化检查基本正常 病理解剖可见骨皮质菲薄, 骨小梁稀疏萎缩类骨质层不厚 其临川表现为, 疼痛 脊柱变形 骨折 呼吸功能下降等 骨质疏松的危害 : 疼痛本身可降低患者的生活质量, 脊柱变形 骨折可致残, 使患者活 动受限 生活不能自理, 增加肺部感染 褥疮发生率, 不仅患者生命质量和死亡率增加也给 个人 家庭和社会带来沉重的经济负担 目前, 预防和治疗骨质疏松症的药物有双膦酸盐类 钙制剂 雌激素 雄激素 维生素 D 类 降钙素及激素替代疗法等 我国骨质疏松治疗药物市场现状 我国是全球骨质疏松症患者最多的国家, 其严重性仅次于循环系统疾病 据报告大厅 年中国骨质疏松行业市场供需前景预测深度研究报告 显示, 国内骨质疏松症总患病率为 12.4%, 总人数已超过 1.6 亿 报告预测, 到 2020 年, 我国骨质疏松和低骨量患者人数将增加至 2.8 亿人 报告显示,2015 年国内重点城市样本医院骨质疏松治疗药物市场已达 亿元, 保 守估计国内抗骨质疏松及补钙市场已达到 220 亿元规模 年国内样本亿元骨质疏松治疗药物市场情况

43 双膦酸盐类药物是治疗骨质疏松症的主要品种 目前双膦酸盐类药物已从第一代产品发展到第三代产品, 国内临床应用成熟的品种有 10 多个 我国上市的双膦酸盐类药物中, 第一代产品是依替膦酸钠 ; 第二代产品是氯膦酸钠 帕米膦酸钠 ; 最新一代是阿仑膦酸钠 利塞膦酸钠 唑来膦酸 伊班膦酸钠和英卡膦酸钠 数据显示,2015 年国内重点城市样本医院双膦酸盐类药物用药金额为 6.88 亿元, 同比 上一年增长了 1.43% TOP 5 品种依次为唑来膦酸 伊班膦酸钠 阿仑膦酸钠 帕米膦酸 阿仑膦酸 VD3, 占据了双膦酸盐类药物 96.68% 的份额 第三代产品唑来膦酸钠由瑞士诺华公司研制开发 2001 年 8 月, 唑来膦酸钠获美国 FDA 批准上市, 商品名为 Zometa 唑来膦酸钠上市后增加了用于恶性肿瘤引起的高钙血症以及多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移的新适应症 同时, 唑来膦酸钠长效静脉滴注液获准用于预防发生过髋部骨折后新骨折适应症, 并用于治疗妇女绝经后骨质疏松症及男性骨质疏松症 2004 年, 诺华的唑来膦酸钠粉针剂引入中国市场, 商品名为 择泰 ; 2007 年唑来膦酸注射液也在我国进入临床, 商品名为 密固达 目前,CFDA 已批准北京诺华 江苏恒瑞医药股份 江苏正大天晴药业 江苏恒瑞 扬子江四川海蓉 深圳海王 吉林西点 国药国瑞 山东新时代 南京制药厂 成都天台山制药等多家厂商生产唑来膦酸钠原料药及制剂 数据显示,2015 年, 国内重点城市样本医院唑来膦酸钠用药金额为 3.99 亿元, 同比上 一年增长了 7.74% 其中, 诺华占据 70.33%, 正大天晴占据 14.13%, 江苏恒瑞占据 7.23% 临床证明, 唑来膦酸钠是治疗骨转移有效的双膦酸盐, 也是唯一被证实对除乳腺癌以外 其他实体瘤有效的双膦酸盐 近两年, 唑来膦酸钠在国内市场被普遍看好 伊班膦酸钠是第三代双膦酸盐化合物, 属于氨基双膦酸盐 2003 年伊班膦酸钠获美国 FDA 批准 2005 年,FDA 批准每月使用一次的伊班膦酸钠在美上市, 用于治疗骨质疏松症 2006 年, 上海罗氏的伊班膦酸在中国上市, 在临床上得到广泛应用 据报告数据,2015 年, 国内 16 个重点城市样本医院伊班膦酸钠用药金额为 8422 万元, 同比上一年增长了 13.54%, 是目前适应症最广的双膦酸盐药物 阿仑膦酸钠是第三代双膦酸盐类药物, 由意大利 Instituto Gentili 公司和美国默沙东开发 1995 年 9 月 29 日获得 FDA 批准在美国上市, 商品名为 Fosamax, 适应症为骨质疏松症 变形性骨炎和预防骨质疏松 阿仑膦酸钠与骨组织有较高的亲和力, 能减少溶骨及其再吸收, 临床疗效比帕米膦酸钠强, 可抑制破骨细胞的发展

44 阿仑膦酸钠对骨的增重作用类似于雌激素, 优于降钙素, 能显著增加骨密度, 降低骨折 发生率 该药口服方便, 作用持久, 具有良好的耐受性和较高的安全性 1998 年杭州默沙 东公司的产品获准用于临床, 商品名为 福善美 20 世纪 90 年代后期, 重庆医工院 石家庄康平医药研究所成功开发了阿仑膦酸钠 1998 年, 石药集团欧意药业获准生产后上市, 商品名为 固邦 同年, 海南曼克星制药的 天 可 也获准用于临床 据报告数据,2015 年国内重点城市样本医院阿仑膦酸钠用药金额为 8996 万元 杭州默 沙东的 福善美 占据了 88.30%, 石药欧意药业占据了 9.03%, 北京万生的 安仑 占据 1.20%

45 二膦酸盐治疗后停药期间的骨密度和骨转化标志物的变化 来源 :MedSci 时间 : 链接 : 二磷酸盐 (BP) 是目前治疗骨质疏松的一线用药, 大量临床试验证明它能有效降低椎体 和髋骨的骨折风险 长期使用二膦酸盐类药物治疗后停药被称为 药物假期, 药物假期 提出旨在降低 BP 相关并发症的风险, 但是治疗停止的时间尚无明确说法 因此研究人通过检测患者的骨密度 (BMD) 骨转化标志物(BTMs) 以及它们和 FRAX( 骨折风险评估系统 ) 的关系, 明确一个 药物假期 的最佳长度 该研究为回顾性分析, 共纳入 134 例患者 (13 例男性,121 例女性 ), 平均年龄 68.4 ±8.2 岁, 在治疗骨质疏松 5.9±3.0 年后停止使用二膦酸盐 治疗停止 月 月后测量患者腰椎 (LS) 髋部(TH) 股骨颈(FN) 的 BMD, 以及血清 25 羟维生素 D 骨转化标志物 ( 血清 CTX P1NP) 和 FRAX 值 治疗停止后 月,BMD 在 LS TH 和 FN 处变化的百分比分别为 -0.94(P=0.008) -1.4(P<0.001) 和 -1.8(P<0.001) 停止治疗 月的亚组中出现了髋部和股骨颈 BMD 的持续下降, 降低的百分比分别为 和 -2.7(P<0.001) CTX 和 P1NP 在停药 月后变化的百分比分别为 95(P<0.001) 和 88(P<0.001) FRAX 值有效的预测了股骨颈 BMD 变化的百分比 (P<0.05), 且独立于骨转换标志物和维生素 D 水平 总之, 上述数据显示经过 药物假期 后,DEXA BTMs 和 FRAX 等都有助于指导应该何 时恢复治疗 原始出处 :Roberts J,Castro C,Moore AEB,FogelmanI,Hampson G.Changes in bone mineral density and bone turnover in patients on'drug holiday' following bisphosphonate therapy: real-life clinic setting.clinendocrinol. 2016;84(4):