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附顾
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1 疾病名绝经后骨质疏松英文名 postmenopausal osteoporosis 缩写别名绝经后骨质疏松症 ICD 号 N95.8 概述绝经后骨质疏松症 (postmenopausal osteoporosis,pop) 是一种与衰老有关的常见病, 主要发生在绝经后妇女, 由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化, 使骨脆性增多易于骨折, 以及由骨折引起的疼痛骨骼变形出现合并症, 乃至死亡等问题, 严重地影响老年人的身体健康及生活质量, 甚至缩短寿命, 增加国家及家庭财力与人力负担与绝经相关的骨质疏松症已是不可忽视的重要保健课题 1993 年 WHO 对骨质疏松症定义为是全身性的骨量减少, 伴随骨的微结构改变, 导致骨脆性增加, 因而骨折危险性增加的一种疾病 2001 年美国国立卫生院共识会议提出, 骨质疏松症是以骨强度受损为特征的骨骼疾病, 导致骨折危险性增加骨强度集中反映骨密度与骨质量骨质疏松症的病理特点是骨矿含量和骨基质成分等比例地减少, 骨皮质变薄, 骨小梁减少变细, 绝经后骨质疏松症时骨小梁断裂流行病学世界人口统计学显示,60 岁以上的人口比例正快速增加, 许多国家妇女的平均寿命已达 70 岁或 80 岁, 由于多数妇女的绝经年龄为 45~55 岁, 因而绝经后妇女人数增加但骨质疏松症及骨质疏松性骨折发生率有很大差异, 欧洲各国相差达 10 倍之多, 但以下观点是一致的 : 1. 妇女发生骨质疏松症及其相关的骨折率均显著高于男性, 例如美国白人妇女一生中患髋部骨折的危险性是 17%, 而男性是 6% 澳大利亚 60 岁以上妇女发生骨质疏松症的危险性为 58%, 男性为 28%; 英国 45 岁以上发生的骨折中, 85% 为女性, 而且不包括脊椎骨折 Kanis 提出, 女性骨质疏松性骨折的危险性是男性的 3 倍, 西方妇女在 50 岁时骨质疏松性骨折的终身危险大约为 40%, 相当于妇女患心血管病的危险性, 高于乳癌 (9%) 女性发病率高的主要原因是骨峰值低于男性 ( 约 25%), 同时又有绝经后骨丢失加速的影响, 例如妇女在绝经

2 后 5~10 年内, 每年骨丢失率为 5%(2%~10%), 而男性平均为 1% 此外, 男性的骨丢失是骨小梁变细, 而不是断裂, 因此女性的骨脆性较男性高, 易于发生骨折 2. 黑人的骨密度较白人高, 骨质疏松症发病率显著低于白种人, 亚洲人与白种人相近 3. 髋部骨折是骨质疏松症的最严重合并症日本于 1987 年共发生股骨颈骨折 5 万例,1992 年上升至 8 万例我国解放军总医院对北京市 1400 例绝经后妇女测定腰椎, 按 WHO 1994 年修订的骨质疏松症诊断标准, 发生率为 17% 北京协和医院调查北京城区 50 岁以上女性髋部骨折的发生率为 88/10 万病因按病因分为原发性和继发性骨质疏松症 Ⅰ 型骨质疏松又称为绝经后骨质疏松, 主要原因是雌激素缺乏, 发生于女性患者, 年龄在 50~70 岁, 表现出骨量迅速流失, 骨松质丢失更明显, 骨折多发生在以骨松质为主的椎体, 股骨上端及桡骨远端 Ⅱ 型骨质疏松又称老年性骨质疏松与 Ⅰ 型比较, 男性患者增加, 但男女之比仍为 1 2, 发病年龄多在 70 岁以上, 表现为骨量缓慢丢失, 骨松质与骨密质丢失速度大致相同, 骨折好发部位除与 Ⅰ 型相同外, 髋部骨折的发生率有所增加 1983 年,Riggs 对 Ⅰ Ⅱ 型骨质疏松症进行比较 ( 表 1)

继发性骨质疏松是由其他病因引起的如慢性疾病 : 慢性肾功能衰竭胃切除肠改道钙吸收不良综合征多发性骨髓瘤等 ; 内分泌疾病 : 高泌乳素血症甲状腺功能亢进肾上腺皮质激素分泌过多糖尿病甲状旁腺功能亢进等医源性因素 : 长期应用抗癫痫药含铝抗酸剂服用过量甲状腺素或长期应用糖皮质激素促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂等绝经后骨质疏松是多因素性疾病, 遗传生活方式

3 继发性骨质疏松是由其他病因引起的如慢性疾病 : 慢性肾功能衰竭胃切除肠改道钙吸收不良综合征多发性骨髓瘤等 ; 内分泌疾病 : 高泌乳素血症甲状腺功能亢进肾上腺皮质激素分泌过多糖尿病甲状旁腺功能亢进等医源性因素 : 长期应用抗癫痫药含铝抗酸剂服用过量甲状腺素或长期应用糖皮质激素促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂等绝经后骨质疏松是多因素性疾病, 遗传生活方式营养等均与发病有关具有以下高危因素者易患绝经后骨质疏松症 : 白人及亚洲妇女骨质疏松症家族史或具有影响骨量的特殊基因的妇女钙摄入不足缺乏体力活动大量吸烟及饮酒早绝经或绝经前行双侧卵巢切除术者是否发生骨质疏松症, 取决于其骨峰值及其骨丢失的速度, 骨峰值高及 ( 或 ) 骨丢失慢者, 不易发生, 骨峰值低及 ( 或 ) 骨丢失快者容易发生 1. 骨峰值骨峰值指个人一生中的最高骨量, 一般在 25~35 岁时达到影响骨峰值的因素很多, 其中遗传因素最为重要, 营养生活习惯等也有一些影响 (1) 遗传因素 : 决定骨峰值的 70%~80% 例如黑人 BMD 高于白人及亚洲人, 其骨质疏松性骨折发生率低, 骨质疏松有家族倾向单卵双胎的 BMD 差异较双卵双胎者小男性的骨峰值高于女性在有些国家, 维生素 D 受体基因雌激素受体基因或胶原基因的多态性与 BMD 有关等, 均证明骨峰值受遗传因素影响 (2) 营养 : 青春期内钙摄入量高者, 骨峰值较高, 对成熟骨 BMC 的影响可达 6% 世界卫生组织推荐, 青春期内元素钙摄入量应为每天 1000mg (3) 生活习惯 : 运动可增加 BMD, 如果坚持每天锻炼, 其体力活动量高于平均量 1SD 时, 其骨量较活动量低于平均量 1SD 者高 7%~10% 但运动过度引起

4 性腺功能低下而发生闭经时, 骨量反而降低骨峰值形成前大量吸烟嗜酒者骨峰值低 (4) 原发性性腺功能不足及青春期发育延迟者, 骨峰值低 2. 骨丢失率妇女的骨丢失与增龄及绝经有关 (1) 与年龄相关的骨丢失 : 脊椎骨丢失一般自 40~50 岁开始, 丢失率为每年 0.8%~1.2% 四肢骨的丢失大约晚 10 年, 即自 50~60 岁开始, 丢失率为每年 0.3%~0.6%, 均呈线性, 其发生机制不清楚, 可能与骨形成减少有关这种骨丢失的后果是骨小梁变细, 不发生骨小梁的穿孔性变化 (2) 与绝经相关的骨丢失 : 不论年龄, 妇女一旦绝经, 体内的雌激素即急剧下降, 骨丢失呈对数增加, 骨小梁变细变薄乃至断裂 ( 穿孔 ) 双侧卵巢切除术后, 卵巢来源的性激素全部消失, 骨丢失速度更快, 此时脊椎骨丢失是四肢骨的两倍, 丢失率高达每年 4%~5%, 持续 5~10 年后, 骨丢失速度才减慢四肢骨的骨丢失慢, 丢失的持续时间也长动物试验及临床观察证实, 去卵巢动物或绝经后妇女补充雌激素后, 骨转换率降低, 可以有效地防止骨丢失, 由此也证明, 雌激素不足是绝经后骨质疏松症的主要发病原因发病机制正常骨骼通过骨重建使骨质不断地得到更新破骨细胞的溶骨作用在骨表面下挖空形成骨陷窝, 随后由一群成骨细胞向骨陷窝移行, 合成和分泌胶原以及与骨形成有关的多肽蛋白钙离子沉积后形成骨基质, 骨陷窝由新形成的骨基质得到修补, 完成一个骨重建单位, 周期大约为 3~4 个月骨转换率是指旧骨吸收和新骨形成过程的速率, 绝经后雌激素降低, 骨转换增加, 骨丢失增加, 呈现高转换型骨质疏松雌激素对骨质疏松发病的影响, 主要是通过以下途经实现 1. 对钙调节激素的作用雌激素可以增强肝 25- 羟化酶肾 1α- 羟化酶活性, 提高 1,25- 双羟维生素 D 水平, 促进肠钙吸收, 并使钙盐和磷盐在骨质中沉积, 促进骨基质合成雌激素还有拮抗甲状旁腺素的作用, 与甲状旁腺素共同维持血中钙磷平衡甲状旁腺素是刺激骨溶解的激素, 当雌激素减少, 对甲状旁腺素拮抗作用减弱, 可以加速骨质消融而逐渐发展为骨质疏松降钙素具有抑制破骨细胞活性, 雌激素可促进降钙素分泌

5 2. 通过细胞因子的作用参与骨形成与吸收过程自从 1988 年 Komm 证明成骨细胞中有雌激素受体存在之后,Ernst 发现外源性雌激素可促进大鼠成骨细胞产生 IGF-I 由于 IGF-I 的产生增强, 使雌激素受体过度表达还发现雌激素能促进成骨细胞中 TGF-β 的产生, 表明这些生长因子对骨形成有促进作用, 雌激素通过这些生长因子的产生, 促进骨形成实验表明, 当雌激素缺乏, 骨髓单核细胞分泌 IL-1 和间质细胞分泌 IL-6 都增多 Pacifici 等还发现在培养的末梢血单核细胞中能产生 TNF-α 和 GM- CSF; 切除卵巢的患者体内 TNF-α 和 GM-CSF 水平升高, 接受雌激素治疗的患者 TNF-α 和 GM-CSF 恢复到正常水平以上细胞因子对骨吸收过程有促进作用, 雌激素通过抑制上述细胞因子的产生而抑制骨吸收 ( 图 1,2)

6 3. 雌激素对骨细胞的直接作用自从 1988 年 komm 在成骨细胞上发现了雌激素受体 (ER),1990 年 Penlser 又在破骨细胞上发现了雌激素受体, 更加明确了雌激素与骨细胞的直接作用关系雌激素可与成骨细胞和破骨细胞上的雌激素受体结合, 直接抑制破骨细胞的溶酶体酶活性, 降低其在骨切片上产生陷窝的能力 1996 年 Shevde 在去势大鼠模型上证明雌激素可通过受体结合途径, 直接抑制破骨细胞前体形成细胞 ( 骨髓造血干细胞 ) 的募集分化, 从而抑制破骨细胞活性, 且利用细胞形态学方法证明, 雌激素的这种作用是通过影响细胞周期诱导细胞凋亡来实现的 1997 年 kameda 应用高度纯化的哺乳动物成熟的破骨细胞, 也得出了相似的结论 Ernst 证实雌激素增强了大鼠原始颅骨细胞的繁殖及细胞内胶原 IGF-I mrna 的表达临床表现骨质疏松症是一种隐匿发生的疾病, 在没有发生骨折之前, 往往没有任何症状, 一旦发现驼背身材变矮或骨痛时, 常常已经发生了骨折因此, 不能用临床症状进行诊断, 疼痛的严重程度可用于判断治疗效果 1. 骨痛骨质疏松的骨痛, 通常是因小梁骨发生微骨折, 当体位变动时肌肉及韧带牵拉引起, 故可发生起坐痛前屈后伸痛行走痛翻身痛及卧位痛等通常用四级评分法反应疼痛程度,0 分为无痛,1 分为有时疼痛,2 分为经常疼痛, 但能忍受,3 分为疼痛难忍, 并影响工作及生活 2. 驼背或身材变矮当脊椎发生压缩性骨折时出现

7 3. 局部压痛或叩击痛其特点是不伴随局部红肿及发热并发症 1. 骨折是骨质疏松所致的最主要的并发症, 如因骨折而卧床不起, 则易导致肺炎, 心血管疾病等并发病常发生脊椎前臂及髋部骨折与健康人发生骨折的区别是轻微外伤即发生骨折 (1) 脊椎骨折 : 提举或推拉重物, 弯腰, 轻微跌倒, 或跌倒时臀部着地时即可发生脊椎压缩性骨折, 出现急性及严重的腰背疼痛, 有时伴随身材变矮, 或有神经根压迫性疼痛如果脊椎压缩性骨折逐渐发生, 则出现慢性腰背痛 (2) 前臂骨折 : 跌倒时一手或双手接触地面时易于发生 (3) 髋部骨折 : 轻微滑倒即可发生, 常见于年龄较大的绝经后妇女因髋部骨折发生后,15%~30% 在 1 年内死于各种合并症, 存活者中, 约半数生活不能自理, 因而是骨质疏松症的最严重的合并症 2. 因胸廓失去了弹性和腰椎前突妨碍心脏肺和消化系统的血液循环及功能活动, 因此可并发胸闷气急咳嗽腹胀便秘等症状实验室检查 1. 骨吸收生化指标 : (1) 尿 Ca/Cr: 骨吸收时骨钙进入血循环, 引起血钙升高, 尔后尿钙升高, 故尿钙可以反映骨吸收状况饮食中的钙含量肠钙吸收及肾功能情况等影响血及尿钙水平, 故特异性不强空腹 12h 后的尿钙可避免食物的影响, 主要反应骨吸收状况, 为避免前日饮食的影响, 空腹 12h 后的第一次尿弃去, 留取空腹的第二次尿测定 (2) 尿 HOP/Cr: 尿 HOP 的 50% 为骨胶原的代谢产物, 骨吸收增加时, 比值升高为避免饮食的影响, 除需留取空腹的第二次尿之外, 应在留尿标本的前 3 天禁食含胶原多的食物 (3)Ⅰ 型胶原吡啶交联物及末端肽 : 是骨软骨及其他结缔组织中胶原的代谢产物, 骨吸收增加时, 血或尿中的含量增多, 因为骨组织的转化率远高于软骨及结缔组织, 故主要反应骨的吸收状况, 其水平不受饮食影响, 较尿 Ca/Cr 及尿 HOP/Cr 反映骨吸收的特异性强目前多测定尿 Pyr/Cr DPYr/Cr; 血的 Ⅰ 型胶原交联氨基末端肽 (NTx) 或 c- 端多肽 (CTx) NTx 是破骨细胞降解胶原的直

8 接产物, 而 CTx 的结构为所有组织中的 Ⅰ 型胶原所共有, 故其特异性较 NTx 差 (4) 血抗酒石酸酸性磷酸酶 (TRAP):TRAP 由破骨细胞合成并直接分泌入血, 因而反映破骨细胞的状况, 骨吸收增加时, 血 TRAP 升高 2. 骨形成生化指标 : (1) 血清碱性磷酸酶 (ALP) 及骨碱性磷酸酶 (baip)aip 由肝及成骨细胞产生, 小肠来源者占 25%, 空腹时比例减少, 肾来源者很少, 可以不计, 故在肝功能正常时, 它反映成骨细胞的活性 balp 只来源于成骨细胞, 故特异性强 (2) 血清骨钙素 (BGP):BGP 是骨组织中最丰富的非胶原蛋白, 由成骨细产生, 成熟的 BGP 分子分泌到细胞外, 其中大部分进入细胞外骨基质, 小部分进入血循环绝经后骨质疏松妇女血中的 BGP 可能升高降低或正常, 取决于其骨形成速率骨形成刺激剂治疗后 BGP 水平升高, 而使用骨吸收抑制剂后,BGP 水平降低肾功能不良者, 血 BGP 升高 (BGF 由肾滤过及降解 ) (3) 血清 I 型胶原前肽 :I 型胶原由成骨细胞合成, 其氨基端 (N- 端,PINP) 和羧基端 (C- 端,PICP) 延长肽被特异酶切下后, 可以测定, 反映胶原的合成状况然而皮肤牙齿心血管等能合成 I 型胶原的组织也可产生其他辅助检查 1. 骨矿含量 (BMD) 测定 : 目前是诊断骨质疏松的主要依据, 因为骨密度在很大程度上可以预测骨折的危险性,WHO 于 1994 年修订骨量测定值的诊断标准为 BMD 或 BMD 较正常成年人平均值低 2.5s 以上, 称为 T- 分 (T-Score), 其计算方法为 ( 测定的 BMD- 正常成年人平均 BMD) 标准差但骨折的发生不仅仅取决于 BMD, 而是与骨强度有关, 骨强度由 BMD 与骨质量组成, 因此, 诊断方法还有待完善 (1)BMD 的测定方法 : 1X 线照片 : 是最早应用的定性或半定量的骨量测定法所谓定性, 是用肉眼观察骨组织与其旁的软组织之间的密度差, 差别大者骨密度高, 差别小者骨密度低, 无差异者骨密度最低此外, 骨纹粗而密集者骨密度高, 骨纹细而稀疏者骨密度低 ; 骨皮质厚者骨密度高, 反之则低严重的骨质疏松症时, 骨纹细少且伴随皮质骨呈线状 1955 年 Lachman 提出 BMD 丢失 30%~50% 才能在 X 线照片上发现, 故不能用于早期诊断后来出现了半定量的方法, 即股骨颈小

9 梁指数法 (Singh 指数 ) 及跟骨小梁指数法等股骨颈小梁指数法是根据股骨颈骨小梁的分布多少分为 Ⅰ-Ⅶ 级,Ⅲ 级以下者, 肯定为骨质疏松跟骨小梁指数法是根据骨小梁密度分为 5 度,5 度及 4 度者为正常,3 度可疑,1 度及 2 度为骨质疏松目前 X 线照片在骨质疏松症中的应用价值, 在于诊断是否合并骨折, 是否伴有骨质增生及骨骼变形, 并与其他骨病鉴别, 如骨肿瘤, 骨软化症等, 因此, 并不能废弃 2 单能光子吸收仪 (SPA):SPA 是 20 世纪 60 年代发展的骨量测定技术, 其原理是放射性核素产生的射线透过人体时, 可被骨组织吸收, 未被吸收的部分由放射源对侧的探测器接收, 射线计数经电脑自动处理, 以数字显示骨矿含量 (BMC) 骨宽度 (BW) 及 BMD(BMC/BW) BMC 以 g/cm 表示,BW 以 cm 表示,BMD 则为 g/cm 骨量高时, 探测器接收的射线量低, 反之则高核素用碘 ( I) 或镅 ( Am) I 的半衰期为 60 天, 需定期更换, Am 的半衰期为 433 年, 可长期使用此法适用于测定肌肉少的四肢骨, 不能测定深部骨骼, 如脊椎骨及股骨前臂骨形态规律, 骨周围为均一性薄层软组织, 而且骨与软组织的比例高, 测定中不易受技术因素的影响, 故多用于前臂骨的测定其精确度为 1%~2%, 准确度为 4%~6%, 一次测定需 5~10min, 放射量小于 1/µS 因价格较低适用于普查, 但前臂中外 1/3 交界处的皮质骨较多, 绝经后变化较小, 而测量前臂远端, 虽松质骨较多, 但因接近关节, 骨形态不规则, 测定值不甚理想, 是其主要缺点测定方法 : 将前臂浸泡于水槽内, 或包一水囊 ( 使其吸收的光子相等于软组织, 那么, 对放射线的吸收差异只由骨组织构成 ) 选定测量部位, 机器即自动在肢体上移动探测器, 并自动显示测定值 3 双能光子吸收仪 (DPA):DPA 与 SPA 的区别是应用两个能量不同的放射源, 将两种能量的计数经处理后相减, 则消除全部软组织的计数, 剩下的就是骨组织的计数故可测量脊椎骨及股骨等深部骨骼, 但因其测量的精确度及准确度较差, 检查时间长, 于 20 世纪 80 年代末已被 DXA 取代 4 双能 X 线吸收仪 (DXA): 原理与 DPA 相同, 但放射源不用核素, 而是利用 X 线管用滤光板将 X 线球管产生的光子束分为两种能量的 X 线, 故能消除骨组织周围肌肉厚薄不同的影响, 可测量脊椎骨, 髋部及全身任何部位骨骼的

10 BMC 及 BMD, 并可测量肌肉及脂肪含量用笔形 X 线束扫描时间需 6~15min, 用扇形 X 线束扫描只需 2min 精确度为 1%~2%, 准确度为 4%~8%, 放射剂量为 1µS 目前认为是诊断骨质疏松症及判断疗效的可靠方法测定方法 : 被测者平卧于机器上, 测定脊椎骨时, 可经前后位或侧位测定前后位测定的缺点是老年病人易受骨质增生及主动脉硬化的影响而出现假阴性 ( 测定值比实际高 ) 测定髋部时, 一般测定股骨颈 Wards 三角区及大粗隆, 故需内旋股骨 45, 使测定部位显露清楚 5 单能 X 线吸收仪 (SXA): 与 SPA 的用途及原理相同, 不同之处是放射源用 X 线, 而不用核素北京协和医院用 SXA 测定前臂与 DXA 测定腰椎股骨颈 Wards 区大粗隆相比, 两种方法的相关性良好 6 定量计算机断层摄影 (QCT): 是目前惟一可以在三维空间测量 BMD 而得出真实体积 BMD 的方法, 测定值为 g/cm, 也是目前可以分别测量皮质骨与松质骨 BMD 的惟一方法, 用于测量腰椎 BMD 测量时将标准体模置于病人的背部, 与病人同步扫描, 扫描时间为 10~20min, 精确度为 2%~5%, 准确度为 3%~6%, 放射剂量约为 100µS 因放射剂量较大, 不宜多次重复检查用于测量四肢的 QCT 为 pqct, 其精确度提高到 0.5%~1%, 放射剂量也大大减少日本妇女中用 pqct 测量桡骨 BMD 与 DXA 测量脊椎桡骨及股骨颈 BMD 相比, 有中度相关, 预测骨折的可靠性次于 DXA 故能否用于诊断尚有争议 (2)BMD 测定的质控指标 : 精确度指重复测量一个部位的变异, 亦称重复误差, 或精确度误差通常以变异系数 (CV) 表示,CV 越大, 精确度越差 CV 计算法为 : CV=( 标准差 /BMD 均值 ) 100% 精确度的临床意义在于 : 判断疗效时, 如精确度为 1%, 取 95% 可信限时, BMD 变化大于 ±2.8% 才有意义, 否则为仪器本身的误差, 不能判断有效或无效取 90% 可信限,BMD 变化在 ±2% 即有临床意义如果骨丢失率为每年 3%, 用精度为 1% 的仪器可以测量出变化, 而精度差 ( 即大于 1%) 的仪器则测不出来设计临床疗效观察应人组的例数, 例如精度为 1% 时, 发现 BMD 增加 0.5%, 需要 42 人 ( 按统计学公式 ) 准确度 : 指测量值与真值 ( 如骨灰量 ) 之间的误差, 即仪器的误差, 由厂家提供误差大者易出现假阳性, 小于真值则出现假阴性

11 2. 骨超声检查利用超声通过骨组织的速度 (SOS, 单位为 m/s) 振幅衰减 (BUA, 单位为 db/mhz) 及硬度指数 (SI) 反映骨结构与骨量, 在理论上, 超声检查既反映骨量又反映骨结构, 且具有无放射线, 价格较低, 机器易搬动等许多优点, 有人将超声检查值与 DXA 检查结果相比, 二者有相关性, 故可用于观察病情变化及治疗效果但超声检查结果不是 BMC, 故不能与真值相比, 无准确性指标, 目前尚无公认的诊断标准 3. 骨组织活体切片检查将活体骨组织制成切片, 在显微镜下观察结构与形态, 测量骨小梁面积骨小梁周径类骨质宽度等骨形态计量学指标, 可用于疑难病例的鉴别诊断, 研究骨代谢状况与上述的几种方法相比, 诊断更为可靠, 但是观察结果有一定的主观性, 故各实验室间各观察者之间有一定的差异, 此外, 骨活检是有创性检查, 不宜普遍进行诊断根据以上临床表现, 实验室检查及辅助检查可以在骨质疏松早期即做出诊断骨矿含量是诊断骨质疏松的标准 1994 年 WHO 重新制订了以骨密度作为骨质疏松的诊断标准 : 1. 正常骨量 BMD 或 BMC 较年轻成年人平均值低 1 个标准差以内 2. 骨量减少 BMD 或 BMC 较年轻成年人平均值低 1~2.5 个标准差 3. 骨质疏松症 BMD 或 BMC 较年轻成年人平均低 2.5 个标准差或以上 4. 严重的骨质疏松症 ( 确定的骨质疏松症 ) 符合上述的骨质疏松症诊断标准同时伴有一处或多处脆性骨折我国专家认为以骨量丢失平均值的 2.5 个标准差不利于骨质疏松症的早期诊断和治疗, 以丢失 2 个标准差为诊断标准更适合我国国情鉴别诊断 1. 多发性骨髓瘤与骨质疏松相似之处为骨量降低, 骨痛及病理性骨折不同之处是多发性骨髓瘤在 X 线照片上有骨破坏区, 病情呈进行性加重, 病变多见于头颅和骨盆, 骨髓穿刺检查有助于确诊 2. 骨转移瘤常见于老年妇女, 患者可伴有骨痛, 骨量减少及 ( 或 ) 病理性骨折与骨质疏松症的主要区别是可能发现原发肿瘤,X 线照片上有骨破坏区

12 3. 骨软化症因骨软化症时 BMD 也降低而需与骨质疏松症鉴别, 但骨软化症常发生于生育期妇女, 其发病与多产及营养不良有关, 常有手足抽搐, 血钙及血磷降低, 血 talp 升高等改变, 骨 X 线照片可见骨边界有绒毛状变化, 而绝经后骨质疏松症发生于绝经后妇女, 通常无症状, 血钙磷正常, 血 talp 在正常范围内升高, 骨 X 线照片上骨边界清晰但高龄妇女缺乏户外活动, 维生素 D 摄入不足, 可能同时患有骨质疏松及骨软化症 4. 继发性骨质疏松症是由各种疾病或长期应用药物引起的骨质疏松症, 疾病如甲状腺功能亢进症, 甲状腺功能减低, 甲状旁腺功能亢进, 糖尿病, 库欣综合征, 慢性肝病, 肾病, 严重的营养不良等, 药物如肾上腺皮质激素, 甲状腺激素, 促性腺激素释放激素类似物 (GnRH-α), 肝素, 化疗药物等可发生于任何年龄, 详细询问病史及体格检查, 辅以必要的实验室检查, 即可与绝经后骨质疏松症鉴别治疗 1. 激素替代疗法 (HRT) 已有大量研究证实绝经后妇女单独应用雌激素或与孕激素联合应用可以预防骨量的丢失一项绝经妇女雌孕激素干预 36 个月的研究, 结果证实安慰剂组腰椎 BMD 下降 1.8%, 髋骨 BMD 下降 1.7%; 而雌激素组与雌孕激素联合治疗组结合雌激素 ( 倍美力 CEEs)0.625mg/d 组结合雌激素 (CEEs)+ 甲羟孕酮 ( 安宫黄体酮 MPA)2.5mg/d 组结合雌激素 (CEEs)+ 甲羟孕酮 (MPA)10mg/d 组结合雌激素 (CEEs)+ 微粒化孕酮 200mg/d 12 天 / 月组, 腰椎 BMD 增加 3.5%~5.0%, 髋骨 BMD 增加 1.7% 另一项多中心研究纳入 9704 名非黑人妇女, 年龄 65 岁, 目前应用雌激素者, 与未用者相比, 腕骨骨折危险性为 0.39(95%Cl 0.24~0.64), 所有非脊椎骨折危险性为 O.66(95%Cl 0.54~ 0.80) Deng 等指出不同的维生素 D 受体与雌激素受体基因类型对骨密度影响不同雌激素的剂量与疗效有明显关系不同种类药物的最低有效剂量不同, 如结合雌激素剂量为 0.625mg/d, 雌二醇为 1mg/d, 强调使用最低的有效剂量以避免其副作用 George 对绝经后双胎妇女的研究发现目前使用 HRT 者其腰椎髋骨骨密度比未用者增加, 但以往使用 HRT 者无相似的有益作用表明 HRT 需连续应用, 如需停止, 则应加用其他治疗以保持对骨量的有利影响

13 2. 补钙适量钙摄入对获得骨峰量及保持骨髂健康是非常必要的对绝经妇女推荐的每天钙摄入量为 1000~1500mg 元素钙我国居民的膳食结构处于低钙饮食品状态,1992 年全国营养调查发现城市和农村成年男性平均每人每天钙摄入量仅为 458mg 和 378mg:1994 年的一项调查发现北京老年妇女每天钙摄入量也低于 400mg 改变饮食习惯, 增加膳食中钙的摄入, 应多吃含钙丰富的食物如牛奶豆制品海鱼虾皮紫菜及深绿色叶菜等, 这是从食物中补钙的有效措施之一此外还可通过钙制剂补充, 如美信钙, 每片含柠檬酸钙 315mg, 此外还含有维生素 D,300IU, 每天口服 1 片乐力钙含氨基酸螯合钙及多种微量元素, 每片含钙量 250mg,1 粒 /d 钙尔奇 D 每片含碳酸钙及维生素 D 400U, 钙含量为 600mg,1 粒 /d 对老年妇女较长时间的钙剂补充可能部分逆转与年龄相关的血清甲状旁腺素 (PTH) 及骨吸收的增加, 降低骨丢失然而这种作用是较弱的, 与雌激素双磷酸盐降钙素比较, 不能代替它们的治疗作用, 可作为辅助治疗, 联合应用由于钙剂的安全性, 较高的耐受性及花费较低, 每天钙剂的补充是减少骨折危险的有效方式尽管补钙是相对安全的, 仍应注意监测血尿中钙浓度, 如果血钙在正常范围,24h 尿钙在 100~200mg, 说明剂量恰当 ; 如果尿钙在 300~400mg, 说明钙或维生素 D 剂量过大, 应减量 ; 如果尿钙 >400mg, 应停服以免出现肾或膀胱结石 3. 维生素 D(vitamin D) 骨质疏松患者的负钙平衡的原因之一是由于肠道钙吸收障碍影响肠道钙吸收最重要的激素是 1,25(0H) D, 如含量少, 即使食物中含钙量较多, 也难以吸收维生素 D 在肝内经肝细胞线粒体的 25- 羟化酶 (25-hydroxylase) 作用, 被羟化成 25(OH)D, 转运到肾脏, 由 1α- 羟化酶或 24- 羟化酶等作用下再次被羟化成 1,25(OH) D 或 24,25(0H) D 等其中 1, 25(0H) D 是维生素 D 的活性代谢产物, 也就是肾脏分泌的激素 1,25(OH) D 对骨有直接作用, 生理浓度的 1,25(OH) D 可同时促进骨吸收和骨形成在成骨细胞中有 1,25(OH) D 受体, 添加生理浓度的 1,25(OH) D, 可增加碱性磷酸酶活性及胶原的产生目前已确认 1,25(0H) D 除促进肠钙吸收外, 对骨组织的直接作用有骨石灰化骨形成骨成长作用及骨盐类动员作用维生素 D 对钙吸收及骨健康起了很重要的作用食物中的维生素 D 包括含维生素 D 的牛奶 ( 每夸脱含 400U), 麦片粥蛋黄海鱼及鱼肝油等一些钙剂

14 及多种维生素片剂内也含有维生素 D Komulainen 等认为低剂量维生素 D 补充对于绝经后早期, 非骨质疏松症妇女的预防作用较小, 对使用 HRT 者没有更显著的效果对老年妇女每天补充 400U 维生素 D 可以轻度降低 PTH 的分泌, 增加股骨颈骨密度, 但骨转换的生化指标未见变化对维生素 D 缺乏的高危老年妇女, 如慢性疾病缺乏户外活动长期居家或者在养老院的老人建议每天补充 400~800U 维生素 D 成年人通过紫外线皮肤照射和食物摄取, 可以获得足够的维生素 D 老年人由于肝脏 25- 羟化酶以及肾脏 1α- 羟化酶缺乏, 宜选择活性维生素 D, 如 1α(OH)D ( 阿法迪三 ), 骨化三醇 (1,25(0H) D, 罗钙全 ) 等补充效果较好, 剂量一般为 0.25~0.5µg/d, 口服 4. 运动绝经后有低骨量的妇女, 骨丢失是缓慢的, 可能通过运动加上钙剂补充, 或者加上 HRT 而得到预防一些研究已发现运动加上雌激素比单用雌激素治疗更为有效, 预防骨丢失需要的运动量及类型方式尚不清楚一项研究发现运动对绝经前后妇女可以预防或逆转大约每年 1% 的腰椎及股骨颈的骨量丢失另一项研究显示体力活动对腰椎 2~4 水平的骨密度有显著作用, 然而未能发现对前臂及髋骨骨量的有效作用 5. 双磷酸盐二磷酸盐是 20 世纪 50 年代开发的强力骨吸收抑制剂, 用于治疗骨吸收加速的疾病, 如变形性骨类 (Pagets 病 ) 恶性肿瘤骨转移及其伴随的高钙血症等 ; 当骨转换加快时, 效果最好, 因而也适用于绝经后骨质疏松症双磷酸盐与体内的钙代谢调节剂焦磷酸盐结构相似, 对羟磷灰石亲和力强, 与之结合后集聚在骨内, 抑制磷酸钙结晶的形成并延迟磷灰石结晶凝聚, 预防其溶解在细胞水平上, 二磷酸盐抑制骨吸收, 虽其作用机制不甚清楚, 但已发现它改变破骨细胞形态抑制破骨细胞活性, 并减少其数量, 使骨转换率降低目前在临床应用的双磷酸盐有以下几种类型 : (1) 依替膦酸 ( 羟乙膦酸二钠, 依膦邦得林 ), 为第一代双磷酸盐, 长期或大量应用可阻滞正常骨组织的矿化, 使骨折发生的危险性增加因此主张周期性使用, 并同时补充钙剂依替膦酸 ( 依膦 ) 的用法为每天早饭前 1 小时服 2 片 ( 每片 200mg), 以一杯温开水吞下, 或 1 片, 每天两次口服, 连服 14 天后停药, 同时每天晚上口服钙剂 1 片 (500~600mg 钙 ), 连服 3 个月可重复 2~4 个疗程

15 (2) 双氯膦酸二钠 ( 骨膦 ), 间断用药, 口服 400mg/d, 应用 1 个月, 停药 2 个月 (3) 阿仑膦酸钠 (Alendronate, 福善美天可固邦 ),10mg/ 片, 口服,1 次 /d 或隔天一次需空腹时服用, 并需同时饮一满杯水约 200ml, 不得同时饮用牛奶或其他含钙饮料, 并需保持直立姿势, 以防止药物对食管的刺激需按上方法服药半小时后, 才可吃早饭, 饮用其他饮料或药物阿仑膦酸钠是新一代的双磷酸盐, 通过侧链基团的改变, 不但消除了阻滞正常骨组织矿化之缺陷, 而且抑制骨吸收的强度也大大增加这些药物, 一旦吸收, 可迅速分布于骨组织, 尤其是在松质骨最具代谢活性的骨表面有更高的药物浓度在血循环中的半衰期很短, 约 2h, 但在骨组织中存留的半衰期很久, 达数年, 可强有力的抑制骨质的吸收骨转换率下降, 最终导致骨量增加, 骨折的发生率下降一项对 447 名绝经妇女应用阿仑膦酸钠 ( 福善美 ) 治疗的经验证实在腰椎股骨颈及大转子骨密度增加了 1%~4%, 全身骨密度增加了 0.3%~1.0% 5mg, 10mg,20mg 3 种不同剂量的阿仑膦酸钠 ( 福善美 ) 所进行的 3 年的研究证实, 在治疗期间骨密度增长, 与 5mg,20mg 剂量相比较,10mg 剂量组骨密度增加最明显 5mg 阿仑膦酸钠 ( 福善美 ) 剂量已经被美国 FDA 批准用于预防骨质疏松我国孟迅吾等对 81 例原发性骨质疏松症所进行的多中心开放研究, 患者每天口服阿仑膦酸钠 ( 福善美 )10mg 和元素钙 500mg, 结果腰椎 2~4 骨密度于治疗 3 个月 6 个月和 12 个月均较治疗前有非常明显的升高, 分别为 2.8%,4.1% 和 6.3%, 髋部骨密度在 3,6,12 个月也有显著升高, 以大转子最为显著, 升高 2.6%~2.9%, 其次为股骨颈和 Wards 三角双磷酸盐的主要副作用为消化道反应, 可有恶心呕吐腹泻等, 有消化道疾病者需慎用需注意使用方法, 以减少对胃肠道的刺激 6. 降钙素 (CT) 降钙素 (CT) 是由甲状腺滤泡旁细胞 (C 细胞 ) 分泌的, 由 32 个氨基酸组成的多肽, 是调节钙与骨代谢的激素之一主要作用于骨和肾, 抑制 PTH 维生素 D 等引起的骨吸收因子降钙素 (CT) 对骨的作用, 其一是直接抑制骨盐溶解, 使原始细胞转变成破骨细胞的过程受到抑制, 并加速破骨细胞向成骨细胞的转化, 使溶解过程减弱其二是拮抗血钙上升血钙较高时, 降钙素 (CT) 分泌增加, 血钙降低时, 降钙素 (CT) 分泌减少此作用对维持生理骨量有重要意义其三, 降钙素 (CT) 可拮抗 PTH 的促进骨钙释放入血液的作用

16 降钙素 (CT) 具有镇痛作用, 其机制可能与改善钙代谢中枢性镇痛作用及对肌肉收缩功能的作用有关有降钙素 ( 鳗鱼降钙素, 益钙宁 ) 和 ( 鲑鱼降钙素, 密钙息 ) 两种药物与破骨细胞膜表面受体结合, 激活腺苷酸环化酶致 CAMP 升高, 并激活磷脂肌醇系统致胞浆游离钙升高, 两种效应抑制破骨细胞吸收功能, 具有增加骨量和明显镇痛作用降钙素 ( 益钙宁 ) 每支 10U 20U, 用法为 10U 每周 2 次或者 20U 每周 1 次肌内注射降钙素 ( 密钙息 ) 每支 50U, 一天或隔天注射 1 次, 持续 2 周, 以后隔 2 天注射一次, 持续 3 个月, 每 3 个月为一周期, 用 2~4 个周期, 即可提高骨量降钙素 ( 密钙息 ) 也有鼻喷剂,50 或 100U/ 喷, 一般用 100U/ 次主要副作用为头昏心慌面部潮红恶心等不适有过敏体质者支气管哮喘史者慎用 7. 选择性雌激素受体调节剂 (SERM) Serm 是一类人工合成的类似雌激素的化合物, 它们选择性作用于不同组织的雌激素受体, 分别产生类雌激素或抗雌激素作用对 SERM 的研究提示, 作用于骨的雌激素受体亦能发挥类似雌激素样作用 Richard 发现接受他莫昔芬 ( 三苯氧胺 ) 治疗两年后的绝经后乳腺癌病人, 腰椎骨密度每年平均增长 0.61%, 而对照组每年减少 1.00%, 二者有显著差异对切除卵巢的老年鼠及成长期鼠, 他莫昔芬 ( 三苯氧胺 ) 雷洛昔芬等同样具有维持骨量减少骨丢失的作用, 但也有作者认为 SERM 对骨作用的影响与雌激素水平有关他莫昔芬 (TAM) 用于健康绝经前妇女, 可使腰椎和髋部骨量进行性降低表明在绝经前较高的雌激素水平时, 他莫昔芬 (TAM) 对骨代谢的净效应为抗雌激素性的, 而在绝经后内源性雌激素水平低下时, 他莫昔芬 (TAM) 才表现出固有的对骨组织的雌激素样作用这可能与不同雌激素浓度下, 雌激素受体的敏感性有关雷洛昔芬与他莫昔芬 ( 三苯氧胺 ) 对骨量及血脂均有较好的影响, 但在他莫昔芬 ( 三苯氧胺 ) 的临床研究中有引起子宫内膜增生, 甚至诱发子宫内膜癌的报道动物实验发现大剂量他莫昔芬 ( 三苯氧胺 ) 可诱发大鼠肝癌, 故雷洛昔芬的临床应用前景更为看好他莫昔芬 ( 三苯氧胺 ) 剂量为 10mg, 口服 2 次 /d, 雷洛昔芬剂量为 60mg/d 口服 8. 依普拉封是 20 世纪 60 年代后期在匈牙利合成的一种异黄酮衍生物, 为 7- 异丙氧基异黄酮属于植物雌激素类的一种它在动物和人体中均没有雌激素活性, 但能增加雌激素的活性在 20 世纪 70 年代初通过给小鼠鸡和羊

17 口服依普拉芬天然合成衍生物, 发现它能增加骨中的总钙量, 因而首次提出这类物质可作为药物治疗骨质疏松对依普拉封的一些基础研究证实可通过增加成骨细胞数量而增加骨形成, 并可抑制骨吸收依普拉芬对骨吸收抑制的机制与抑制前破骨细胞的募集和分化有关, 而且这种抑制可通过降低成骨细胞对 PTH 反应而间接调节依普拉封对骨质疏松的治疗作用与雌激素相似, 但应用依普拉封的绝经后妇女, 血清促性腺激素雌激素或泌乳素水平无变化为了解依普拉封与雌激素受体间可能的相互作用, 对人前破骨细胞系 FLG29.1 和人乳腺癌细胞系 MCF7 进行了研究研究发现雌二醇和其他类固醇物质不能替代 [ H] 标记的依普拉封与 FLG29.1 细胞结合同样依普拉封也不能替代 [ H] 标记的雌二醇与 MCF7 细胞相结合代谢产物预保温后, 雌激素与 FLG29.1 细胞的结合增加依普拉封及其代谢产物不能引起 FLG29.1 雌激素受体相关基因的表达, 也不引起 MCF7 对信息基因 (CAT) 和雌激素反应成分的影响上述结论提示, 依普拉封作用于破骨细胞前体, 而不是雌激素受体相互作用的调节有关依普拉封的类雌激素作用及与雌激素受体结合的部位直接或间接的作用等问题尚有争议, 还需在分子水平作进一步的研究剂量为每天口服 600mg, 分 3 次给药不良反应主要是胃肠道反应, 发生率在 10%~16.1% 极少数患者出现可逆性白细胞减少, 停药后可恢复正常 9. 氟制剂氟是骨和牙齿生长发育必需的微量元素, 对骨有特殊的亲和力, 在骨质中取代羟磷灰石上的 OH, 形成的氟磷灰石能拮抗破骨细胞的溶骨作用, 并刺激成骨细胞的活性, 促进骨形成, 尤其增加松质骨的形成应用氟化物时, 必须配用足够的钙剂, 才能使新骨转变为成熟骨单氟磷酸谷酰胺与钙剂合制成的特乐定嚼片 ( 每片含氟元素 5mg, 钙元素 150mg) 目前已用于临床, 3~4 片 /d, 口服, 有消化道刺激的不适反应 10. 甲状旁腺素 (PTH) 小剂量间隙皮下注射 PTH 在动物实验中有成骨作用, 可使骨量增加, 并提高抗骨折能力, 目前临床应用资料较少, 还需要临床进一步观察研究预后

18 由绝经后骨质疏松所致的严重并发症中, 在髋部骨折中有 12%~14% 的人于骨折后 1 年内死于循环呼吸消化等系统的各种并发症存活者中 50% 行动不便预防绝经后随年龄增加, 骨密度将渐进性减少, 并使骨质疏松症的风险及骨折的危险度剧增预防的主要目标是在妇女的整个生命过程中控制骨质疏松的危险因素 ( 图 3) 1. 青年至老年期避免骨质疏松症的高危因素这些因素包括大量的吸烟酗酒久坐的生活方式厌食及服用某些药物 ( 如皮质激素类肝素和某些抗癫痫药物等 ) 应注重户外活动, 日照营养适度负重锻炼并防止跌倒 2. 青年期注意钙的补充这种方法与有规律的, 适量的运动相结合, 可使女性获得较理想的峰值骨量 3. 绝经后防止雌激素丧失在绝经后第 1 个 5~10 年使用激素替代疗法预防骨质疏松症的效果是肯定的然而, 由于激素替代疗法有其适应证与禁忌证, 应针对不同个体在医生监护下使用才是安全的

19 4. 在老年期补充钙剂和维生素 D 可以部分防止骨量丢失和骨质疏松性骨折, 但是如果联合应用抗骨吸收药物 ( 雌激素降钙素双磷酸盐等 ) 将起到显著的治疗作用虽然有些危险因素如早绝经和骨质疏松家族史等是无法改变的, 但通过以上干预措施确实可以使高危人群获益, 减少骨质疏松症及骨折发病率 5. 防止老年人摔倒有人报道每年约有 1/3 以上 65 岁的老年人摔倒, 其中半数是再次发生的摔倒 10 次摔倒中约有 1 次引起严重的损伤, 如骨盆骨折, 其他部位骨折, 硬脑膜下血肿其他部位的严重软组织损伤及头部损伤老年人骨质疏松性骨折治疗较为困难, 如长期卧床则使血流缓慢肺及气管的分泌物排出不畅易至心血管疾病及肺部感染, 这将使老年患者死亡率上升因此防止老年人摔倒, 避免骨折的发生, 可以有效地改善老年人的生活质量与摔倒相关的因素有关节炎病 ; 抑郁状态 ; 静态平稳位 (orthostasis); 认知功能视力平衡步态或肌力方面的障碍 ; 使用多种药物等与摔倒危险增加相关的药物有 5- 羟色胺再摄取抑制剂三环类抗抑郁药精神安定剂利眠宁抗惊厥药及一些抗心率失常药医生应了解患者有否摔倒的病史, 并找出引起摔倒的危险因素并避免其发生对家中的危险因素评估后应向病人提出针对性的建议, 最常建议的措施是撤掉松动的地毯, 改用较安全的鞋子 ( 能包裹足部低跟薄底的大小合适的鞋 ), 使用不滑的浴垫, 在晚上使用照明装置和在楼梯上加装栏杆这些行之有效的措施可使老人摔倒的危险降低约 20% 在专业人员指导下的平衡和步态训练以及增强肌力的锻炼, 逐步减少及停止使用精神药物也与摔倒发生率下降有关对于有眼病晕厥心律失常患者均应转眼科心脏科医师处就诊以查明原因, 针对性治疗, 防止摔倒的发生

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¾ø¾�ºó¹ÇÖÊÊèËÉ 疾病名绝经后骨质疏松英文名 postmenopausal osteoporosis 别名绝经后骨质疏松症 ICD 号 N95.8 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展 2. 发病机制研究进展 (1) 绝经后骨质疏松 (postmenopausal osteoporosis,pmo) 的代谢特点 : 许多因素都可以影响骨代谢, 但在围绝经期, 与胰岛素样生长因子 (IGF-1) 浓度维生素