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刺邹
5 years ago
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1 AI 治疗中骨健康管理唑来膦酸预防乳腺癌治疗引起的骨丢失深圳市第二人民医院王先明

2 乳腺癌治疗如何引起骨丢失 2

3 雌激素剥夺对腰椎 BMD 的影响绝经.2 骨密度最高正常腰椎 BMD,g/m 骨密度降低均数标准差青春期骨折风险时间, 年 Adapted from Reid D, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(Suppl ):S3-8. 3

4 低雌激素水平增加骨折风险雌激素水平检测不到 (< < 5 pg/ml ml) ) 的女性 ( 年龄 65 岁 ) vs 雌激素水平可以检测到的女性 ( 年龄 65 岁 ) 髋骨骨折椎骨骨折骨折相对风险骨折风险增加约 2.5 倍 0 < 内源性血清雌二醇水平,pg/mL Reprinted from Cummings SR, et al. N Engl J Med. 998;339(): Copyright 998 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 4

5 肿瘤治疗加速骨质丢失正常男性绝经晚期女性绝经早期女性接受 AI 治疗的绝经后女性 2 骨髓移植 3 0.5%.0% 2.0% 2.6% 3.3% 雄激素去势治疗 (ADT) 4 4.6% AI 治疗 +GnRH 激动剂 5 化疗引起的卵巢功能衰竭 6 7.0% 7.7% 年时腰椎 BMG 丢失率. Osteoporos Int. 997;7():-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;2(8):25-223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(): ; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 999;6(4):29; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl ):S3. Abstract 2; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 200;9(4):

6 AIs 治疗增加骨折风险骨折发生率, % P < P = 来曲唑他莫昔芬 P < 安慰剂阿那曲唑 P = 依西美坦 P = NS 患者数,N 中位随访时间 ATAC 2 6,86 68 个月 IES 3 4, 个月 BIG ,00 26 个月 MA.7 5 5,87 30 个月 TEAM 6 9, 个月. Adapted from Hadji P. US Oncological Disease. 2007;:8-2. Available at: 2. Howell A, et al. Lancet. 2005;365(9453):60-62; 3. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8(2):9-27; 4. Thurlimann B, et al. N Engl J Med. 2005;353(26): ; 5. Goss PE, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97(7):262-27; 6. Jones SE, et al. Presented at: SABCS Abstract 5. 6

7 与无肿瘤的女性相比, 乳腺癌生存者骨折的风险增加 3% * 髋部脊椎 ( 临床 ) 前臂和腕部粗略估算校正模型所有其他全部风险比 * 结果来自于妇女健康观察研究用年龄体重种族和地理区进行校正. Adapted from Chen Z, et al. Arch Intern Med. 2005;65:

8 乳腺癌治疗增加骨折风险绝经后女性绝经后女性乳腺癌患者骨折风险骨折风险乳腺癌化疗 AI 治疗低雌激素水平总的雌激素抑制情况 8

9 双膦酸盐治疗 AIBL 治疗依据保护骨健康, 预防骨折以及降低骨折相关的死亡风险 AIBL 比正常绝经导致的骨质丢失更加快速,2 治疗机理双膦酸盐靶向作用于骨, 能够预防骨质丢失双膦酸盐还能够降低骨转移和疾病复发风险 3,4,5,6 AIBL: : 芳香化酶抑制剂引起的骨质丢失. Osteoporosis Int. 997;7():-6; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;2(8):25-223; 3. Daubine F, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99(4): ; 4. Mystakidou K, et al. Med Oncol. 2005;22(2):95-20; 5. Diel I, et al. New Eng J Med. 998;339(6): ; 6. Gnant M, et al. N Engl J Med. 2009;360(7):

10 唑来膦酸预防 AIBL 研究 0

11 肿瘤治疗加速骨质丢失正常男性绝经晚期女性绝经早期女性接受 AI 治疗的绝经后女性 2 骨髓移植 3 0.5%.0% 2.0% 2.6% 3.3% 雄激素去势治疗 (ADT) 4 AI 治疗 +GnRH 激动剂 5 化疗引起的卵巢功能衰竭 6 4.6% 7.0% 7.7% 年时腰椎 BMG 丢失率. Osteoporos Int. 997;7():-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;2(8):25-223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(): ; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 999;6(4):29; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl ):S3. Abstract 2; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 200;9(4):

12 Z/ZO/E /E-ZO-FAST 试验设计入组标准 ER+/PgR+ 乳腺癌绝经后妇女 T score 2 分层 : 辅助化疗 ( 有或无 ) T score (> 或至 2 ) 随机分组唑来膦酸初始治疗 4 mg 每 6 个月 + Letrozole 2.5 mg/ 天 a 唑来膦酸延迟治疗 b 4 mg 每 6 个月 + Letrozole 2.5 mg/ 天 a 0 年 3 年完成入组 : ZO-FAST: N=066; Z-FAST: N=602;E-ZO-FAST:527 5 年最终分析 A B 每天补充钙 ( mg) 和维生素 D ( IU). 如果 T score < 2, 任何有症状骨折或 36 月时无症状骨折, 开始唑来膦酸治疗 2

13 Z-FAST:60 个月随访延迟组中有 26% 患者开始接受 ZOL 治疗 Brufsky, SABCS 2009 abs#4083 3

14 ZO-FAST FAST:36 个月随访在接受来曲唑治疗的绝经后乳腺癌妇女中, 择泰早期和延迟治疗 (4mg( 4mg, 次 /6 个月 ) 比较的多中心开放标签随机 III 期临床研究 (n=,064( n=,064), 治疗 5 年 6 腰椎全髋关节 ZOL 早期治疗 4 ZOL 延迟治疗 BMD 变化,% Δ 5.7% Δ 8.2% Δ 9.3% Δ 3.6% Δ 4.7% Δ 5.4% 4 6 第 2 个月第 24 个月 2 第 36 个月 3 第 2 个月第 24 个月 2 第 36 个月 3 P <.000 P <.000 P <.000 P <.000 P <.000 P <.000. Bundred N, et al. Cancer. 2008;2(5):00-00; 2. De Boer R, et al. Presented at: SABCS Abstract 50; 3. Eidtmann H, et al. Presented at: SABCS Abstract 44. 延迟组中有 25% 患者开始接受 ZOL 治疗 4

15 E-ZO-FAST:36 个月随访月的 BMD 变化延迟组 7% 换药 ZOL BMD 自己基线变化初始治疗组延迟治疗组 P < % P < % 5.98% P < % 3.57% 3.74% 6 2 月 24 月 36 月月腰椎 BMD 的分布情况 Llombart A, et al. ASCO-BC 2009,abstract 23 BMD: 骨密度 5

16 肿瘤治疗加速骨质丢失正常男性绝经晚期女性绝经早期女性接受 AI 治疗的绝经后女性 2 骨髓移植 3 0.5%.0% 2.0% 2.6% 3.3% 雄激素去势治疗 (ADT) 4 AI 治疗 +GnRH 激动剂 5 化疗引起的卵巢功能衰竭 6 4.6% 7.0% 7.7% 年时腰椎 BMG 丢失率. Osteoporos Int. 997;7():-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;2(8):25-223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(): ; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 999;6(4):29; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl ):S3. Abstract 2; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 200;9(4):

17 ABCSG-2 研究的试验设计年进行,803 名绝经前乳腺癌患者激素受体阳性 (ER 和 / 或 PR 阳性 ) I 期和 II 期, <0 例淋巴结阳性除新辅助疗法外未使用放疗治疗时长 :3: 年骨研究亚组 N=404 他莫昔芬 20 mg/d 手术 (+RT) 戈舍瑞林 3.6 mg q28d 随机 : : : 他莫昔芬 20 mg/d + 唑来膦酸 4 mg q6m 阿那曲唑 mg/d Gnant M, et al. J Clin Oncol 2007;25(7): Gnant M,Lancet Oncol Sep;9(9): 阿那曲唑 mg/d + 唑来膦酸 4 mg q6m 7

18 ABCSG-2 2: : 择泰停药 2 年后仍可提高 BMD 内分泌治疗 + 择泰治疗 36 个月, 停用择泰后再随访 24 个月, 总随访时间 60 个月未使用择泰使用择泰 0 他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬阿那曲唑 0 BMD 变化, g/cm 个月 60 个月 36 个月 60 个月 -4.5% -9.0% -7.8% BMD 变化, g/cm % +3.% +.0% -0.% 36 个月 60 个月 36 个月 60 个月 % -5 Adapted from Gnant MF, et al. Lancet Oncol. 2008;9(9):

19 肿瘤治疗加速骨质丢失正常男性绝经晚期女性绝经早期女性接受 AI 治疗的绝经后女性 2 骨髓移植 3 0.5%.0% 2.0% 2.6% 3.3% 雄激素去势治疗 (ADT) 4 AI 治疗 +GnRH 激动剂 5 化疗引起的卵巢功能衰竭 6 4.6% 7.0% 7.7% 年时腰椎 BMG 丢失率. Osteoporos Int. 997;7():-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;2(8):25-223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(): ; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 999;6(4):29; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl ):S3. Abstract 2; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 200;9(4):

20 唑来膦酸预防化疗引起卵巢衰竭导致的骨丢失 (CALGB 试验首次分析 ) 方法 N=439, > 40 岁 ; I-III 期乳腺癌 ; 末次月经在入组前 6 个月内均接受化疗 (Adc), 并随机入组初始唑来膦酸 (4mg 次 /3 个月 ) 治疗 2 年或化疗年后延迟使用检测基线和 2 个月腰椎 BMD 水平结果中位随访年入组患者中卵巢衰竭患者, n=66 2 个月两组 BMD 变化治疗组 (n=8) 对照组 (n=85) P 值腰椎 BMD 平均百分比变化 (SD) +2.6 (6.4) -6.4 (6.7) <0.000 结论 : 唑来膦酸预防化疗引起卵巢衰竭导致的骨丢失卵巢衰竭定义 :2 个月随访时闭经 > 3 个月,FSH> 30. Shapiro CL, et al. ASCO 2008, Abstract

21 唑来膦酸预防接受辅助化疗的绝经前早期乳腺癌患者的骨质丢失 ( 韩国癌症研究组 KCSG-BR06 BR06-0) 0) 方法 III 期, 开放的, 多中心研究 N=0,, 术后接受化疗 (AC( AC->T) ) 的绝经前乳腺癌患者随机选择 ZOL 4 mg ZOL IV q6mo (2 个疗程 ) 或观察骨密度 (BMD) 检测 : 基线,6,2, 个月 ; 骨标记物检测 : 化疗前,3,6,2, 个月结果 9.8% (N = 40) 患者在化疗年后闭经 2 个月时腰椎 BMD 自基线的百分比变化 : 6 个月 : +0.5% ZOL vs -3.6% Obs (P < 0.0) 2 个月 : -.0% ZOL vs -7.5% Obs (P < 0.0) 2 个月时两组自基线变化的总体差异 : 腰椎 : 6.5%, 髋骨 : 3.6% (P <.0) 骨标记物 ( untx,, BALP, Sctx): : ZOL 组自基线变化水平低于观察组 ( 每个指标比较 P <.0,) Ahn, JH et al SABCS 2009 abstract 204 2

22 结论大部分 40 岁以上患者接受辅助化疗导致闭经对于绝经前早期乳腺癌患者, 在辅助化疗的第年中, 间隔 6 个月给予 2 次 ZOL 4 mg 静脉注射能有效预防化疗引起的骨质丢失这部分人群应当考虑定期测量 BMD 和早期开始双膦酸盐治疗 Ahn, JH et al SABCS 2009 abstract

23 如何治疗 AIBL 23

24 综合 BMD 检测和其他危险因素评估骨折风险髋骨骨折率 ( 每,000 女性 - 年 ) 低 /3 2.6 跟骨 BMD 中 / 高 / 危险因素数目 5 危险因素包括 : 年龄 80 岁髋骨骨折母系家族史健康状况一般, 差或者很差既往甲状腺功能亢进史现在的体重轻于 25 岁时的体重 25 岁的身高 68 cm 步行 4 小时 / 天脉率 > 80 / 分 Reprinted with permission from Cummings S, et al. N Engl J Med. 995;332:

25 UK 专家组共识推荐 : 绝经前乳腺癌治疗化疗闭经, 药物或手术卵巢去势患者 3-6 个月内采用 DXA 检测 BMD( 椎体或髋关节 ) AI 没有 AI AI 没有 AI 没有 AI T<.0 或已知椎体骨折 T< 2.0 或已知椎体骨折 T>-.0 T<.0 但 >- 2.0 T>-.0 评估继发性骨质疏松生活方式建议补充钙和维生素 D 生活方式建议再次确诊 BMD 不做进一步评估, 除非出现临床指征用双膦酸盐治疗骨质疏松补充钙和维生素 24 个月后 DXA 检测和 / 或 6 个月后骨生化标记物监测 24 个月后 DXA 检测腰椎或全髋关节骨质丢失 > 4% 或 T < 2.0 是否高风险中度风险低风险 Adapted from Reid D, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(Suppl ):S

26 UK 专家组共识推荐 : 绝经后乳腺癌 AI 治疗年龄 <75 岁或没有骨折风险因素 3-6 个月内采用 DXA 检测 BMD( 椎体或髋关节 ) T< 2.0 或已知椎体骨折 T <.0 但 > 2.0 二者 T 均 >.0 年龄 75 岁和个骨折危险因素评估继发性骨质疏松根据临床需求补充钙和维生素 D 生活方式建议补充钙和维生素 D 生活方式建议不做进一步评估, 除非出现临床指征用双膦酸盐治疗骨质疏松补充钙和维生素 24 个月后 DXA 检测和 / 或 6 个月后骨生化标记物监测 24 个月后 DXA 检测骨折危险因素是 50 岁以后脆弱性骨折史骨折家族史体重指数 (BMI) <22 每天酒精摄入 4 单位过早闭经, 类风湿关节炎, 强直性脊柱炎, 克隆病等增加骨折风险疾病口服类固醇 6 个月 Adapted from Reid D, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(Suppl ):S3-8. 腰椎或全髋关节骨质丢失 > 4% 或 T < 2.0 否双膦酸盐 : 阿伦膦酸 70mg/ 周利塞膦酸 35mg/ 周高风险中度风险低风险伊班膦酸 ( 50mg 口服 / 月或 3mg 静脉 /3 月 ) 唑来膦酸 4mg 静脉 /6 月 26

27 乳腺癌妇女开始芳香化酶抑制剂治疗的建议 T-score 2.0, 无危险因素补充钙和维生素 D 以下任 2 项危险因素 : T- 值 <.5 年龄 > 65 岁低体重指数 (< 20 kg/m 2 ) 髋骨骨折家族史 50 岁后个人有脆弱性骨折史口服皮质类固醇素 > 6 个月吸烟 ( 当前或既往 ) T- 值 < 2.0 唑来膦酸 (4 mg / 6 个月 ) 补充钙和维生素 D 每隔 -2 年监控风险和骨密度 * 每隔 2 年监测骨密度 *BMD 下降 5% 就需要唑来膦酸治疗 (4 mg / 6 个月 ). 使用 3 个部位最低的 T 值 Hadji P, et al. Ann Onc 2008;9(8): 口服双磷酸盐还未有相关数据四大临床证据显示唑来膦酸可预防 AIBL 27

28 总结乳腺癌辅助治疗直接或间接影响雌激素水平, 降低患者骨密度, 增加患者骨折风险大型临床试验证实, 唑来膦酸有效预防乳腺癌治疗引起的骨丢失临床实践中, 应当定期检测 BMD,, 并结合其他风险因素指导双膦酸盐用药 28

29 谢谢! 29

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