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1 儿童骨矿含量 : 评估与对策 浙大附属儿童医院 内分泌科 吴蔚

2 提要 儿童骨矿评估 : 指征和方法 儿童骨质疏松 : 定义和诊断 骨矿含量降低 : 病因和干预

3 儿童骨矿评估的指征 患儿能从干预中受益, 减少骨折的风险 脊柱压缩性骨折 10 岁前 1 次以上的长骨骨折 19 岁前 2 次以上的长骨骨折 能够导致骨密度降低的疾病或药物 Gordon et al Pediatric Position Development Conference. ISCD.

4 Dual Energy X-ray Absorptionmetry(DXA)

5 哪部分骨骼可用作测定? 长骨骨干 皮质 长骨两端 皮质和骨小梁 椎骨 骨小梁

6 国际临床骨测量协会 International Society for Clinical Densitometry (ISCD) 儿科建议 AP Spine Total Body Less Head(TBLH) ICSD, 2013

7 其他部位? 股骨颈和髋骨 股骨远端侧面 受取样位置影响大 重复性差 可用于行动受限的患儿 可用桡骨远端的参数设定 有参考值数据

8 DXA: 骨骼大小的影响 骨骼越大 X 线路径越长 X 线吸收越多 BMD 越大

9 DXA: 骨骼大小的影响 对于高于或矮于同龄人的儿童, 即使 Z 值也可能不准确 过矮的儿童会有低 abmd 的假象 过高的儿童会有高 abmd 的假象 解决方法 算术估计体积骨密度 : 如骨矿表观密度 (bone mineral apparent density, BMAD) 确定身高年龄的 Z 值 按瘦体块校正 没有完美的方法

10 Bone Mineral Apparent Density(BAMD) /volumetric bone density. The average BMAD value at age 16 in a non-black female is 0.16 ± 0.02 g/cm3.

11 按身高校正 Zemel et al. JCEM. 2010

12 儿科 ISCD 建议 (International society for clinical desitometry ) 矮身材或生长迟缓的儿童, 脊柱或 TBLH( total body less head ) 测得的 BMC 或 abmd 应予以校正 脊柱 - 使用 BMAD (bone mineral apparent density) 或身高 Z 值 TBLH- 使用身高 Z 值 Crabtree et al. Dual energy X-ray absorptiometry interpretation and reporting in children and adolescents:the revised 2013 ISCD Pediatric Official Positiongs. J Clin Densitom. 2014

13 骨骼矿化高峰后于生长高峰 60 名男性,53 名女性, 6 年每年一次 DXA BMC 高峰落后于生长高峰 0.7 年 Bailey et al JMBR

14 240 名男性, 293 名女性, 年龄 6 17 每年一次随访, 共 6 年 几乎所有在开始时 Z 值 <-1.5 者, 到青年期骨矿含量高峰时,Z 仍然低于正常, 大部分低于 -1.

15 Correlation between baseline and final (6- year) Z-scores for whole body less head BMC as a function of baseline Tanner stage. Similar trends were observed for other DXA bone Measures X: 初始时的 Tanner 分期 Y:6 年后的 WBLC BMC Z 值和初始时的相关性

16 提要 儿童骨矿评估 : 指征和方法 儿童骨质疏松 : 定义和诊断 骨矿含量降低 : 病因和干预

17 成人 骨质疏松诊断标准 骨质疏松 : T score -2.5SD 正常 : T score>-1sd 骨质减少 : T score -1SD~ -2.5SD 儿童 正常 : Z score >-2SD 低 : Z score <-2SD 检测所得骨密度与 30~35 岁健康年轻人的骨密度作比较, 以得出高出 (+) 或低于 (-) 年轻人的标准差数 同年龄 同性别和同种族分组, 将相应检测者的骨密度值与参考值作比较

18 Gafni RI, Baron J J Pediatr. 2004

19 儿童骨质疏松的工作定义 如无脊椎压缩性骨折 诊断必须同时满足临床骨折病史和 BMD 的 Z 值 -2 BMD/BMC 的 Z 值 >-2 并不排除骨骼脆性增加和骨折风险 Bishop et al. Fracture prediction and the definition of osteoporosis in children and adolescents: the ISCD 2013 Pediatric Official Positions. J Clin Densitom. 2014

20 BMD 和骨折风险 在成人中, 骨折的危险因素 (BMD, 年龄, 性别等 ) 和骨折发生率之间的关系已有很多研究 前臂骨折的健康儿童, 远端桡骨 pqct 测得的 vbmd 较低, DXA 测得的 abmd 也较低 (Kwalkarf, et al Osteop Int, 2011) 健康儿童, 体积校正的 BMC 每降低 1SD, 骨折风险增加 89%(Clark EM,et al JBMR,2006) 但是,BMD 和骨折风险间的联系因骨折的基础病理而异, 因此, 在正常儿童中不一定都存在

21 正常 DXA 下的脆性骨折 使用糖皮质激素的肾病综合症 (Sbrocci. et al Ped Nephrol 2010) 胸椎压缩性骨折,L1-L4 Z 值 -0.5 骨活检显示骨质疏松 : 骨小梁减少, 皮质孔隙变大 幼年型类风关的椎体骨折 (Markula-Patjas, et al, J Rhematol,2012) 50 名儿童, 经骨龄校正的脊椎 Z 值中位数为 % 有椎体骨折, 主要在胸椎 在儿童, 骨质疏松是临床诊断!

22 DXA: 其他陷阱 解读结果时必须有参考值, 根据 : 年龄 身高 性别 种族 相应的 DXA 机器同时, 要考虑青春期发育阶段

23 The objective of this study was to provide revised and extended reference curves for bone mineral content (BMC) and areal bone mineral density (abmd) in children. Five clinical centers in the United States 2014 healthy children (992 males, 22% African-Americans) aged 5 23 yr Reference percentiles for BMC and abmd of the total body, lumbar spine, hip, and forearm were obtained using annual DXA for up to 7 yr 在线计算器

24 儿童 BMD 降低的原因 原发性 成骨不全 骨质疏松 - 假神经胶质瘤综合征 特发性幼年骨质疏松 骨纤维发育不全 硬化性骨代谢异常 低磷酸酯酶症继发性 : 消化道 / 营养 腹腔疾病, 胆道闭锁 囊性纤维化 克罗恩病 铜缺乏 神经性厌食 继发性 : 内分泌 / 代谢 皮质醇增多症 甲亢 甲旁亢 性腺功能减退 糖原累积病 同型胱氨酸尿症 赖氨酸尿性蛋白耐受不良继发性 : 混合因素 骨髓病变 脑瘫 风湿性疾病 药物 : 激素, 免疫调节剂, 抗反转录病毒药等

25 脆性骨折儿童评估路径 血常规 详细的骨折病史 维生素 D, 尿钙 其他诊断 甲功 用药史 血沉 腹腔情况筛查 椎骨成像 辅助检查 病史 详细的系统回顾 骨折病史 肾结石 家族身高 家族史 体检 生长和青春发育 蓝色巩膜 畸形 先天性畸形 皮肤和牙齿 听力损害

26 骨转换指标 国际骨质疏松基金会 (IOF) 推荐 :1 型原胶原 N- 端前肽 (P1NP) 和 1 型胶原交联 C- 末端肽 (S-CTX) 敏感性较好 不同年龄阶段骨转化速度不同, 不能很好的用于指导诊断和治疗, 但可以用于评估治疗反应

27 髂骨嵴骨骼活检 - 金标准 在手术室完成 5cm 取样 加压包扎过夜 可吸收缝线 必要时止痛药

28 提要 儿童骨矿评估 : 指征和方法 儿童骨质疏松 : 定义和诊断 骨矿含量降低 : 病因和干预

29 为什么要治疗儿童期的骨质疏松 为了降低近期的骨折风险 很多直接证据能说明治疗的有效性 为了降低远期的骨折风险 许多人以为改善儿童期骨量能减少成人期骨折风险, 但证据并非如此 很多导致儿童期继发性骨质疏松的病因不能完全解决, 导致骨矿获得持续受损

30 对策 : 低风险的干预措施 可用于骨质疏松, 或仅仅低 BMD, 或有骨质疏松风险的儿童 治疗原发病 改善整体营养 钙剂和维生素 D: 保持血 25-vitD 在较好水平 鼓励负重 : 但避免前屈的锻炼, 强撞击的活动 ( 如骑马, 过山车, 足球 )

31 59 个随机对照研究 提高食物钙摄入 (15 个研究,1533 人 ) 或口服钙剂 (51 个研究,12257 人 ), 联合或不联合维生素 D 食物摄钙增加 1-2 年后轻度提高 BMD ( %) 对降低骨折风险无显著意义

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33

34 成人骨质疏松药物 抗骨吸收药物 双磷酸盐 地诺单抗同化药物 骨化三醇 甲状旁腺激素

35 骨骼重塑

36 双磷酸盐的应用 哪一种? 多少剂量? 给药间隔? 如何监测? 何时停药? 药物假期? 用药风险?

37 使用糖皮质激素的儿童阿屈膦酸盐 双盲, 安慰剂对照 应用 22 名慢性疾病应用泼尼松的儿童 阿屈膦酸盐 (1-2 mg/kg) vs 安慰剂 1 周 / 次 *1 年 结果 : 治疗组 vbmd 显著增加 Rudge, et al. Rheumatology 44:

38 利塞磷酸盐应用于成骨不全儿童 双盲, 安慰剂对照 (2 利塞磷酸盐 :1 安慰剂 ) 143 名儿童, 轻度成骨不全 利塞磷酸盐 2.5-5mg/d*1 年,2 年标签开放期 1 年后脊椎 BMD 增加 (16.3% vs 7.6%) 1 年中利塞磷酸盐组非椎骨骨折减少 ( 31% vs 49%)

39 克罗恩病人应用唑来膦酸 双盲, 安慰剂对照 13 个克罗恩病人, 两组病人各自累积激素剂量相同 唑来膦酸 0.066mg/kg 结果 : 治疗后 6 月,12 月, 腰椎 BMD 显著增加

40 副作用及监测 低钙 胃肠道反应 : 口服, 含氮的双磷酸盐 静脉用药的急性反应 骨痛 骨骼中半衰期长 - 对胎儿影响 下颌骨坏死 股骨横向骨折 骨折愈合受损

41 非典型股骨骨折 长期服用双磷酸盐可抑制骨组织自然更新 典型的股骨转子下骨折经常是螺旋形骨折 粉碎性骨折和伴有皮质增厚 而非典型股骨移位性骨折大多为横行或短斜形骨折也伴有皮质增厚 非典型股骨骨折主要发生于股骨干近端 1/3

42 Denosumab ( 地诺单抗 ) 核因子 κb 受体活化因子 :receptor activator of nuclear factor κb(rank) 的配体 (RANKL ) 的单克隆抗体 能抑制破骨细胞活化和发展, 减少骨吸收, 增加骨密度

43 副作用风险 非常有效的药物, 但需要谨慎应用及密切监测 对矿物质稳态的影响 尤其在高骨转化的疾病 : 危及生命的低钙血症, 停药后导致危及生命的高钙血症 低磷血症 低镁血症 长期应用, 酸中毒 生长抑制 牙齿影响 免疫效应 胸部发育 下颌坏死

44 地诺单抗儿科应用

45 PTH 的双重作用 甲旁亢时, PTH 起分解作用 PTH 间断给药成骨细胞数量及活性均增加, 骨量增加, 骨小梁及骨皮质结构改善

46 PTH 治疗低成骨的骨质疏松 10 岁, 严重的特发性骨质疏松 髂骨活检 : 无破骨细胞 四环素摄取率低 PTH 治疗一年前后

47 高钙血症 直立性高血压 骨痛 PTH 抵抗 骨肉瘤? PTH 潜在风险 大鼠高剂量给药 18 月出现 在猴类实验中未出现 绝经妇女中两例报道, 但相关性未证实

48 小结 儿童 BMD 降低和脆性骨折可由多种遗传, 药物或营养因素导致 儿童期骨折常见 儿童 BMD 结果的解读较为复杂, 要考虑生长发育因素 儿童不能应用 T 值 DXA 结果不能完全代表骨骼强度 在有基础疾病的人群, 骨折风险和 DXA 结果的相关性并未完全明确

49 结论 目前儿科尚未有批准的用于骨质疏松药物 长期用药的安全性和有效性数据还非常欠缺 但是, 如果多次脆性骨折, 治疗获益大于风险 进行治疗时, 应充分讨论在副作用和效力上的不确定因素

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