684 王芳, 等 : 骨质疏松症的药物治疗研究进展分析了年关于补充钙剂及钙剂联合其他药物对绝经后妇女骨质疏松预防效果的研究文献, 发现单纯补充钙剂对预防 45~70 岁白种人及黄种人妇女的骨质疏松有效, 而钙剂联用雌激素和 ( 或 ) 孕激素维生素 D 3 降钙素预防骨质

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角予卫
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1 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2015,39 (9): 骨质疏松症的药物治疗研究进展王芳, 刘伟, 闫利颖, 于宝辉, 王海盛 ( 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司, 北京 ) [ 摘要 ] 骨质疏松症是一种全身性的骨代谢疾病, 其主要特征是骨量减少骨质微观结构退化, 可导致各种脆性骨折, 具有高发病率高致残率和高死亡率的特点, 已日渐成为全球性公共健康问题近年来, 科研人员积极研究安全有效的抗骨质疏松的治疗新方法对骨质疏松症的药物治疗研究进展进行综述, 为临床医务工作人员用药及相关药物研发提供参考 [ 关键词 ] 骨质疏松症 ; 促进骨形成药物 ; 抗体 ;c-src 激酶抑制剂 [ 中图分类号 ] R681 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2015) * Advances in Research on Therapeutics for Osteoporosis WANG Fang, LIU Wei, YAN Liying, YU Baohui, WANG Haisheng (Beijing Haiyan Pharmaceutical Co., Ltd., Yangtze River Pharmaceutical Group, Beijing , China) [Abstract] Osteoporosis is a systemic metabolic bone disease which is characterized by decreased bone mass, regression of bone microarchitecture and subsequent fragile fracture. Osteoporosis has gradually become a global public health problem due to its high incidence, morbidity, and mortality. Recently, great efforts have been made to develop more effective and safer anti-osteoporosis treatments. Advances in research on anti-osteoporosis drugs have been reviewed in this article, so as to provide references for drug prescription by healthcare practitioners and development of related drugs. [Key words] osteoporosis; bone-forming drug; antibody; c-src kinase inhibitor 骨质疏松症 (osteoporosis,op) 是一种全身性的骨代谢疾病, 由多种原因引起, 其主要特征是骨量减少骨质微观结构退化, 可导致各种脆性骨折, 以腰椎髋骨和腕骨骨折多见骨质疏松症已成为世界范围的一个主要健康问题, 全世界有骨质疏松患者 2 亿多人, 接近总人口的 3% [1], 由骨质疏松造成的骨折患者有 130 万 ~160 万人据统计, 我国骨质疏松患者在万 ~8 000 万之间, 女性患病率是男性的 6~8 倍, 骨质疏松并发骨折患者高达 10% 以上我国治疗骨质疏松药物市场从年复合增长率将达到 13.5%, 药品销售额可达 25 亿美元骨质疏松症根据不同病因可分为三类 : 原发性骨质疏松症继发性骨质疏松症和特发性骨质疏松症原发性骨质疏松症是一种年龄相关性退行性病变, 包括 Ⅰ 型妇女绝经后骨质疏松症和 Ⅱ 型老年性骨质疏松症 [2] ; 继发性骨质疏松症是由外因所诱发的骨质疏松症 ; 特发性骨质疏松症多发于特定人群, 如妊娠妇女及哺乳期女性或 8~14 岁的青少年, 女性多于男性接受日期 : * 通讯作者 : 王海盛, 博士, 高级工程师 ; 研究方向 : 药物化学, 新药研发 ; Tel: ; haishengwang@outlook.com 骨质疏松症的高发人群是老年人特别是老年女性, 由于绝经后女性体内激素水平急剧降低, 导致钙流失加剧从而极易患上骨质疏松症年轻人通常不会发生骨质疏松, 但对于城市中的年轻人, 因室内工作时间长体育锻炼不足光照不足等因素, 其体内维生素 D 缺乏, 亦会患有骨质疏松症骨质疏松症的治疗和预防方法包括物理学疗法运动疗法食物疗法药物疗法矫形外科疗法预防跌倒 ( 老年人最严重的股骨颈骨折 90% 以上是由于跌倒所致 ) 中医药疗法和电磁治疗以下对该疾病的药物疗法进行介绍 1 促进骨矿化药物 1.1 钙制剂使用钙制剂治疗是预防骨质疏松症最常见的方法, 无机钙 ( 如碳酸钙 ) 是常用制剂, 而有机钙效果更佳, 如氨基酸螯合钙治疗老年妇女骨质疏松症有效率明显优于其他类型钙剂有机钙生物利用度高, 其以生物螯合物形式存在, 稳定性好, 溶解度吸收度高, 不易与食物中草酸结合, 且副作用较小一般钙剂因碱性过强, 或可导致消化不良便秘或腹泻等副作用, 而氨基酸螯合钙的这种副作用很小 [3] [4] 刘晓芳等用回顾性分析法

2 684 王芳, 等 : 骨质疏松症的药物治疗研究进展分析了年关于补充钙剂及钙剂联合其他药物对绝经后妇女骨质疏松预防效果的研究文献, 发现单纯补充钙剂对预防 45~70 岁白种人及黄种人妇女的骨质疏松有效, 而钙剂联用雌激素和 ( 或 ) 孕激素维生素 D 3 降钙素预防骨质疏松的效果较单用钙剂更好率为 0.58%, 明显低于安慰剂组 ( 新椎体骨折率为 4.2%); 此外,Abaloparatide 组患者非椎骨 ( 包括髋关节腕关节股骨颈 ) 骨折率比安慰剂组降低 43% [7] H 2 N Ala Val Ser Glu His Gln 1.2 维生素 Gly Lys Asp His 骨质疏松的一个重要发病原因就是 Ca 2+ 在体内吸收不良, 维生素 D 3 可促进肠道对 Ca 2+ 的吸收以及促进肾脏对钙磷的重吸收研究发现维生素 D 3 可以增加骨密度, 对于降低绝经后妇女跌倒率和非脊柱骨折发生率都有较好效果 [5] 然而, 维生素 D 3 在预防原发性老年性骨质疏松中的效果往往不太理想, 因为缺乏维生素 D 3 的现象并不常见, 但作为一种辅助治疗手段, 足量的维生素 D 3 对于保持最佳疗效是必要的维生素 K 参与合成维生素 K 依赖蛋白质 (BGP), BGP 能调节骨骼中磷酸钙的合成特别是对于老年人而言, 其骨密度和维生素 K 呈正相关常摄入大量含维生素 K 的绿色蔬菜能有效降低骨折风险 2 促进骨形成药物 2.1 甲状旁腺激素甲状旁腺激素 (parathyriodhormone,pth) 具有双重作用, 小剂量可以促进骨形成, 大剂量时可促使破骨细胞前体细胞和间质细胞向破骨细胞转化, 活化破骨细胞, 促进骨基质和骨盐溶解特立帕肽 (teriparatide, rhpth1-34) 为重组人甲状旁腺激素, 由礼来公司开发 [6], 可通过增加成骨细胞的活性及数量而促进骨生长,2002 年经 FDA 批准在美国上市, 也是首个获 FDA 批准的促进骨形成药物本品适用于患骨质疏松症有高度骨折危险的绝经期妇女, 亦适用于有高度骨折危险的原发性或性腺机能减退性骨质疏松症男性患者 Abaloparatide(1) 是用于治疗绝经后骨质疏松的注射剂, 其为甲状旁腺激素相关蛋白的合成肽类似物 Ⅲ 期临床研究考察了 Abaloparatide 是否可减少有严重骨质疏松的绝经后妇女的骨折风险, 受试者分别接受 Abaloparatide(80 μg,n=690) 和安慰剂 (n=717), 所有患者同时接受钙剂和维生素 D 补充剂在超过 18 个月的治疗后,X 射线显示 Abaloparatide 组患者椎骨或脊柱骨折率大大减少 ;Abaloparatide 组患者新椎体骨折 2.2 他汀类药物 Lys Ser I le Gln Glu Lys Asp Glu Arg Arg Arg H 3 C CH 3 O N H NH 2 Ala Thr His 1 他汀类药物通过调节骨形成蛋白 (BMP)-2 促进骨形成, 另一方面可以使破骨细胞活性受到抑制, 从而提高骨密度, 且脂溶性他汀比水溶性他汀的骨保护作用更强临床试验表明 : 使用他汀类药物的患者股骨骨密度升高, 骨折风险降低 [8] 他汀类代表药物有: 洛伐他汀辛伐他汀匹伐他汀罗苏伐他汀等然而, 他汀类药物对骨代谢影响的分子机制尚未被阐明, 且目前临床应用的他汀药物主要作用于肝脏, 口服后在骨骼中的分布浓度很低, 因此该类药物的临床应用还存在一些问题 2.3 氟化物氟对骨有高度亲和性, 其可取代羟磷灰石形成氟磷灰石, 而氟磷灰石不易被破骨细胞溶解吸收, 从而增加骨强度氟的另一个作用是可以刺激成骨细胞有丝分裂, 增加其数量和活性, 从而促进骨形成氟化物与其他药物联合使用可升高骨密度, 减少骨折发生率, 如氟化物与双膦酸盐类或雷诺昔芬联合应用, 其疗效比单独应用氟化物明显要好 [9] 2.4 人类硬化蛋白单克隆抗体 Romosozumab 骨硬化蛋白几乎只在成骨细胞中表达, 是一种由骨细胞分泌的成骨细胞活性抑制因子, 故而成为抗骨质疏松的首选靶标单克隆抗体 Romosozumab 可与硬化蛋白结合, 抑制其活性, 从而增加骨形成 2011 年, 关于 Romosozumab 的第一项由健康男性和绝经后妇女 Lys

3 王芳, 等 : 骨质疏松症的药物治疗研究进展 685 参加的随机双盲安慰剂对照的临床实验结果表明, 使用 Romosozumab 的受试者, 其骨吸收标志物水平有所降低, 同时骨形成标志物的水平呈剂量依赖性增加, 且 Romosozumab 展现出较好的临床安全性与耐受性 Ⅱ 期临床试验结果显示,Romosozumab 可增加绝经后低骨量女性的骨密度和骨形成, 并能减少骨吸收, 表明硬化蛋白抗体治疗骨质疏松症具有良好的应用前景 [10] 安进 (Amgen) 公司与合作伙伴 UCB 公司于 2015 年公布了针对 romosozumab 进行的一项名为 STRUCTURE 的多中心随机开标记特立帕肽对照的 Ⅲ 期研究阳性数据该研究在绝经后骨质疏松症女性患者中开展, 比较了 romosozumab 与特立帕肽的安全性耐受性及疗效研究中, 共 436 例先前接受过双膦酸盐治疗的患者, 分别接受 romosozumab(210 mg,sc, 每月 1 次 ) 或特立帕肽 (20 μg,sc,qd), 直至第 12 个月结果显示, romosozumab 治疗绝经后女性骨质疏松症的疗效显著优于特立帕肽, 数据具有显著性差异, 达到了研究的主要指标 ; 各治疗组整体不良事件发生率总体平衡 ; 详细数据尚未公布 3 骨吸收抑制剂 [11] 3.1 雌激素类药物绝经后妇女体内雌激素水平急剧下降, 导致体内钙大量流失, 从而诱发绝经后骨质疏松症, 大约一半的绝经后妇女都不同程度患有骨质疏松症雌激素及其类似物一方面能够结合骨组织中雌激素受体, 促进成骨细胞增殖, 另一方面可促进维生素 D 3 的生成和降钙素的合成 [12] 然而, 长期使用雌激素会导致乳腺癌脑卒中和心脏病的患病风险增加 [13] 7- 甲基异炔诺酮 ( 替勃龙 ) 具有雌激素样活性, 可明显降低骨转化, 增加骨密度, 在临床上被广泛用于预防和治疗骨量丢失, 每日低剂量 (1.25 mg) 口服本品就可以起到保持骨量降低骨折发生率的作用 [14] 尼尔雌醇属于雌三醇的衍生物, 动物实验及临床实践均证实尼尔雌醇可以治疗绝经后骨质疏松症 [15-16], 然而, 由于尼尔雌醇具有使子宫内膜增生的危险, 因此临床上需对其益处与风险进行综合考虑 3.2 植物雌激素植物雌激素 (phytoestrogen,pe) 来源于植物水果和蔬菜, 它能与雌激素受体结合, 具有类似动物雌激素样生物活性植物雌激素的代表化合物为异黄酮 (isoflavone), 它是雌激素的天然替代品, 其具有雌激素样作用但无明显雌激素样副作用由于异黄酮主要来源于大豆及其制品中, 因此俗称大豆异黄酮大豆异黄酮能增加骨密度, 维持骨的柔韧性, 从而减少骨折的发生 [17] 依普拉芬 (ipriflavone) 是一种理想的抗骨质疏松药物, 能抑制骨吸收, 同时增加骨形成并改善骨强度, 防止骨折发生依普拉芬作用机制与雌激素类似 [18], 此外还具有促进成骨细胞增殖促进骨胶原形成和矿化增加骨量的作用 [19] 3.3 选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂 (selective estrogen receptor modulators,serm) 是人工合成的非激素制剂, 已被用作抗骨质疏松一线用药, 其治疗效果与雌激素相似, 且对乳腺心脏等没有潜在毒副作用 1998 年,FDA 批准上市了选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬 [20], 其能够选择性阻断雌激素受体构象的改变, 对不同组织中的雌激素受体表现出不同的激动或拮抗活性 [21] 雷洛昔芬能改善骨密度和骨转换指标, 减少骨折风险, 同时减少转移性乳腺癌风险 [22] 同类药物还有 : 他莫昔芬 (2005 年上市 ), 巴多昔芬 (2013 年上市 ), 奥培米芬 (2013 年上市 ) 2013 年 10 月, FDA 批准 Duavee( 共轭雌激素 / 巴多昔芬 ) 用于绝经后骨质疏松症的预防 FDA 指出, 这款药物是首款将雌激素与雌激素受体调节剂结合在一起的产品, 不仅能有效预防骨质疏松, 还可降低子宫内膜增生的风险 3.4 降钙素降钙素 (caicitonin,ct) 具有抗骨吸收作用, 其注射剂和鼻喷剂均获 FDA 批准, 用于治疗骨质疏松症降钙素能与破骨细胞受体结合, 直接抑制破骨细胞对骨的吸收, 同时促进骨骼吸收血浆中的钙, 使血钙降低此外, 降钙素还可以作用于神经中枢特异性受体, 升高内啡肽水平, 具有止痛的功效 [23] 3.5 双膦酸盐类双膦酸盐类 (bisphosphonates,bps) 药物是一类非生物性焦磷酸盐衍生物, 是目前应用最广泛的能明显

4 686 王芳, 等 : 骨质疏松症的药物治疗研究进展抑制骨吸收的药物, 可作为大多数骨质疏松患者的首选药物 [24-25] 主要包括伊班膦酸盐阿仑膦酸钠依替膦酸钠唑来膦酸帕米膦酸钠利塞膦酸盐和米诺膦酸等 [26-27] 有研究报道, 利塞膦酸盐对胃的副作用小于阿仑膦酸盐和米诺膦酸, 可能比其他双膦酸盐类药物安全性更高 [28] 伊班膦酸钠能特异地作用于骨组织, 其适应证为伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症部分制药公司也在开发其另一适应证骨质疏松症 2015 年 3 月 30 日, 中外制药 (Chugai) 和大正制药 (Taisho) 宣布伊班膦酸钠水合物口服制剂在日本进行的治疗骨质疏松症的 Ⅲ 期临床试验获阳性结果该结果最先公布于国际骨质疏松基金会目前在意大利米兰举行的世界骨质疏松症骨关节炎和肌肉骨骼疾病世界大会上大会上介绍了约 400 名超过 55 岁的骨质疏松症患者参加名为 MOVEST 的多中心随机双盲平行对照的研究, 评估伊班膦酸钠口服制剂 (100 mg) 的安全性和有效性, 其中对照组受试者静脉注射伊班膦酸钠注射液 ( 商品名 :Bonviva, 规格 :1 mg) 该研究达到了主要指标, 即 12 个月时伊班膦酸钠口服制剂组受试者脊柱腰椎 (L2 ~ L4) 的骨矿物质密度 (BMD) 较治疗前增长了 5.22%(95% 置信区间 : 4.65%~5.80%), 注射液组为 5.34%(95% 置信区间 : 4.78%~5.90%) 伊班膦酸钠口服制剂相比于伊班膦酸钠注射液的非劣效结果已被证实第 2 个指标即股骨骨密度和骨代谢标志物也表现出类似结果安全性与以往的全球研究结果一致, 骨质疏松患者对伊班膦酸钠口服制剂表现出良好耐受性基于上述数据和其他数据, 中外制药在日本提交伊班膦酸钠口服制剂治疗骨质疏松症的新药申请 [29] 唑来膦酸属于第三代双膦酸药物 [30], 每年只需 1 次静脉注射就可以起到降低骨转化的作用, 降低了口服药物所导致的不良反应, 患者的耐受性大大提高 [31] 由韩国 YUYU 公司研发的一种新型人工合成的用于治疗骨质疏松症的阿仑膦酸钠 + 骨化三醇合剂, 于 2004 年在韩国上市阿仑膦酸钠可以提高骨质量和骨容量, 而骨化三醇可以提高成骨细胞的活性增加肠道钙吸收提高肌肉质量, 因此两者具有协同作用 [32], 此外, 阿仑膦酸钠骨化三醇片对胃肠道黏膜的损伤小于阿仑膦酸钠, 且服药依从性更高 [33] 3.6 抗体药物狄诺塞麦 (denosumab,amg-162) 是一种人源性的单克隆抗体,FDA 于 2009 年批准其用于治疗绝经后骨质疏松 [34], 并被美国临床内分泌医师学会列为妇女绝经后骨质疏松症诊疗指南中的一线用药 [35] 本品可靶向作用于核因子 κb 受体活化因子 (receptor activator of nuclear factor kappa B,RANK)/ RANK 配体 (RANK ligand,rankl) 系统, 对 RANKL 有高度亲合力, 可竞争性抑制 RANK 和 RANKL 结合, 抑制破骨细胞分化, 从而减少骨吸收, 其作用类似于骨保护素 [36] 目前正在中国进行狄诺塞麦的两项临床研究, 一项是狄诺塞麦在中国健康成年人中安全性药代动力学和药效学研究 ( 登记号 :CTR ), 另一项是狄诺塞麦用于治疗骨折风险增加的绝经后骨质疏松症妇女的研究 ( 登记号 :CTR ) 纳米抗体是由骆驼血清中存在的一种天然缺失轻链的重链抗体经克隆其可变区获得的相对分子质量为的椭圆形单域抗体 [37] 纳米抗体由 Ablynx 公司研发, 具有相对分子质量小可溶性好稳定性强易表达等优点纳米抗体在疾病的检测和治疗方面都有显著应用成果 [38-40] 目前, 与骨质疏松症治疗有关的纳米抗体主要为 ALX-0141, 该药为一种特异性靶向 RANKL 配体的药物一项针对健康的绝经期妇女的临床试验结果显示, 单次使用 ALX0141 对骨重吸收生物标记物具有强效和长期的抑制作用病人耐受性良好, 未见严重毒副作用或剂量限制性毒性反应 3.7 组织蛋白酶 K 抑制剂组织蛋白酶 K 是骨吸收过程中的一个关键酶, 为破骨细胞中表达量最高溶骨活性最强的一种半胱氨酸蛋白酶它与骨质疏松症关系密切, 其药效学特点是在不影响骨形成的同时抑制骨吸收组织蛋白酶 K 抑制剂在治疗和预防骨质疏松症方面有明显的临床价值和市场前景, 已经成为治疗骨质疏松症的一种新型治疗方法 [41] 奥达卡替默沙东公司研发的奥达卡替 (odanacatib) 为组织蛋白酶 K 的选择性可逆性抑制剂, 可快速降低骨吸收为期 2 年的 Ⅱ 期临床试验比较了每周口服 1 次安慰剂或奥达卡替和 50 mg( 所有受试者均同时接受维生素 D3 和钙剂治疗 ) 对骨密度和骨转换

5 王芳, 等 : 骨质疏松症的药物治疗研究进展 687 生化指标的影响结果表明, 接受奥达卡替的受试者其骨密度呈剂量依赖性增加,50 mg 剂量组受试者骨密度增加程度最为明显, 与安慰剂组相比, 腰椎和全髋骨密度分别增加了 5.5% 和 3.2% 奥达卡替耐受性好, 该组受试者与安慰剂组相比无明显不良反应 [42] 2014 年 9 月, 默沙东宣布奥达卡替治疗例被确诊为骨质疏松症且绝经至少 5 年的妇女 (65 岁及以上 ) 的骨质疏松症的 Ⅲ 期临床试验达到主要指标, 与安慰剂组相比, 奥达卡替组新发和不断恶化的脊椎骨折相对风险降低 54%(P < 0.001) 临床髋部骨折相对风险降低 47%(P < 0.001) 临床非脊椎骨折相对风险降低 23%(P < 0.001) 临床脊椎骨折相对风险降低 72%(P < ) 此外, 奥达卡替组患者腰椎和髋骨骨矿物质密度 (BMD) 在治疗 5 年内逐步增加 [43] 在另一项针对男性骨质疏松症的研究中, 奥达卡替也显示出令人满意的效果 [44] ONO-5334 ONO-5334 由日本小野制药公司研制, 目前已进入 Ⅲ 期临床试验阶段在名为 OCEAN 的欧洲临床研究中发现,ONO-5334 与阿仑膦酸钠相比, 对骨生成标志物基本没有影响, 且 ONO-5334 和阿仑膦酸钠对骨再吸收标志物有类似的抑制作用 [45] 4 双重作用机制药物锶盐 (strontium) 代表药物雷奈酸锶是具有双重作用 ( 既能抑制骨吸收又能促进骨形成 ) 的抗骨质疏松药物雷奈酸锶由法国施维雅公司研发,2004 年 11 月在爱尔兰首次上市, 同年 12 月在英国上市雷奈酸锶可降低破骨细胞活性减少破骨细胞分化诱导其凋亡, 进而抑制骨吸收, 同时增强成骨细胞前体细胞的增殖和分化, 并能持续提高骨密度, 对多部位均有抗骨折作用 [46] 5 c-src 激酶抑制剂 c-src 激酶是一种膜相关蛋白, 能够活化破骨细胞, 并且对成骨细胞活化进行负调控 c-src 激酶在骨稳态中起着关键作用 [47], 其介导的信号通路与骨质疏松症的发生发展有密切关系, 因此,c-Src 激酶抑制剂已成为治疗骨质疏松症的研究方向之一 AP23451 是由美国 ARIAD 制药集团研制的一种骨组织高度选择性的二碳磷酸盐化合物, 其具有骨组织高度选择性,ELISA 试验结果显示,AP23451 抑制 Src 激酶的 IC 50 值为 68 nmol L -1[48] 在动物体内进行的研究表明,AP23451 具有抑制骨吸收刺激骨形成的作用塞卡替尼 (saracatinib,azd0530) 是一种 c-src 激酶抑制剂, 可使破骨细胞活性受到抑制一项共有 59 位健康年轻男性受试者参加的 Ⅰ 期临床试验结果显示, 受试者使用塞卡替尼 25 天后, 血清中 Ⅰ 型胶原 C 末端肽和尿液中 Ⅰ 型胶原 N 末端肽的含量分别降低了 88% 和 67%, 且呈剂量依赖性 [49] 塞卡替尼组的不良反应发生率与对照组基本相近 ; 塞卡替尼组发生率较高的不良反应为皮疹和稀便, 分别为 30% 和 24%, 对照组分别为 6% 和 0% 目前尚无塞卡替尼用于治疗骨质疏松的最新进展, 有报道称一项 Ⅱ a 期临床研究正在考察该药用于另一适应证阿尔茨海默病的疗效 [50] 达沙替尼 (dasatinib) 是一种口服有效的 c-src 抑制剂,FDA 于 2006 年 2 月批准该药用于治疗慢性髓性白血病曾有研究报道称, 达沙替尼对破骨细胞和骨吸收有明显抑制作用 [51] 然而, 尚未见达沙替尼用于治疗骨质疏松症的最新研究进展 6 结语骨质疏松症是人口老龄化进程中一种非常普遍的慢性疾病, 随着对骨质疏松症在病理生理机制更深入的了解, 多种极具潜力的新型治疗药物被成功研发, 将对骨质疏松性骨折的防治有很大的改善, 从而最大限度降低骨质疏松患者的骨折风险未来, 随着新靶点新的治疗机制新的药物剂型新的给药方式以及联合用药的不断发展, 相信会有更多高效低毒的药物进入临床, 造福广大骨质疏松症患者 [ 参考文献 ] [1] 赵燕玲, 潘子昂, 王石麟, 等. 中国原发性骨质疏松症流行病学 [J]. 中国骨质疏松杂志, 1998, 4 (1): 1-4, 27. [2] 中国老年学学会骨质疏松委员会手册编写专家组. 中国人群骨质疏松诊疗手册 (2007 年版 )[J]. 中国骨质疏松杂志, 2007( 增刊 ): 1-67.

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臨 Therapeutics of Clinical Drugs OC) (osteoblast OB) 1 表一 WHO 骨質密度診斷標準 T ( ) +1~-1.0-1~-2.4-2.5 3,4 表二影響造骨細胞與蝕骨細胞的因子 (stromal c 骨質疏鬆症的臨台北榮民總醫院新竹分院劑科師蔡麗雲王茂富摘要 (osteopenia) (osteoporosis) () RANKL (denosumab) osteoporosis fracture bisphosphonates 壹流行病 65 19.8% 12.5% 92006 80.874.6 65 15% 22% 10 貳骨