目 录 被忽视的骨质疏松大市场 骨质疏松常被忽视, 高蛋白饮食易致钙流失 拨开迷雾骨质疏松症规范诊疗之路 没有明显症状并不等于未患骨质疏松 个专利已过期,2 个将过期, 骨质疏松症药市场变局在即? 亿骨

Transcription

1 施慧达医药研究院 第 6 卷 第 02 期 医药资讯 YI YAO ZI XUN 骨质疏松专题 JOURNAL OF MEDICAL INFORMATION Volume6 Number02 February 2017

2 目 录 被忽视的骨质疏松大市场 骨质疏松常被忽视, 高蛋白饮食易致钙流失 拨开迷雾骨质疏松症规范诊疗之路 没有明显症状并不等于未患骨质疏松 个专利已过期,2 个将过期, 骨质疏松症药市场变局在即? 亿骨矿市场, 谁是下一个挑战者? 骨质疏松 : 静悄悄的流行病 治骨质疏松重视 开源 与 节流 世界骨质疏松日!220 亿市场 Top 5 份额超 95% 默沙东放弃骨质疏松药物 odanacatib 年中成药骨质疏松类用药市场总规模超过 28 亿元 分钟了解 : 骨质疏松症的治疗进展与误区 我国科学家发现影响骨质疏松的新基因 ATP6V1H

3 被忽视的骨质疏松大市场 来源 : 米内网 时间 : 链接 : 据国外统计数据, 全球骨质疏松症 (ostoporosis,op) 患者已超过 2 亿多人 随着老龄 化世界的到来, 许多中老年人均有不同程度的骨质疏松 绝经期后的女性发生率约为 40%, 男性的发生率为 15% 左右 骨质疏松症是一种内分泌 营养 免疫 遗传多种复合因素引起的代谢性疾病, 因骨矿 含量逐渐减少 骨强度下降 骨组织微细结构破坏, 以骨脆性增强和骨折危险度增高为特征 该病可分为原发性 继发性和特发性三大类 原发性骨质疏松又叫做退化性骨质疏松症, 大部分患者属于此种类型, 主要是因年龄增加所致 骨质疏松在老年人 绝经后妇女和恶性肿瘤患者中发生率较高 随着骨质疏松的发展, 可导致全身性骨骼疾病, 造成骨骼持续疼痛 腰背畸形和脊柱变形, 还可引起椎骨及桡骨远端骨折, 因此也被称为吞噬老年人健康的 隐形流行病 严重后果是发生骨质疏松性骨折( 脆性骨折 ), 即在受到轻微创伤或日常活动中即可发生骨折, 导致病残率和死亡率增加 骨质疏松症已严重影响老年人的健康和生存质量, 也给国家医疗保障投入和广大家庭带来沉重的经济负担 2013 年中国骨质疏松骨折防治蓝皮书 显示, 我国 50 岁以上人群中, 骨质疏松症总患病率为 15.70% 2012 年统计年鉴数据显示, 我国目前 50 岁及以上的老年人口达到 3.38 亿, 这也意味着我国 50 岁以上的老年人口中有 5000 多万的骨质疏松患者, 预计到 2025 年将达到 1.5 亿多人 骨质疏松症用药无疑是一个巨大的市场 那么, 目前我国骨质疏松整体市场情况如何? 有哪些机会? 国内企业的研发状况如何? 存在哪些问题? 根据中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会所出具的原发性估值疏松症诊治指南, 骨质 疏松的用药的作用机制主要分为 : 抑制骨吸收 促进骨形成以及二者双重作用等 3 种类型 矿物质及其补充剂 (VMS) 如钙片等不在本文的讨论范围之内 - 1 -

4 市场分析 双膦酸类占三分之一 据米内网 中国城市公立医院化学药终端监测分析系统 (HDM 系统 ) 数据,2015 年国内 重点城市样本医院骨质疏松治疗药物市场已达 亿元, 其中双膦酸盐类药物用药金额为 6.88 亿元, 同比上年增长 1.43% 双磷酸盐类占据大约 30% 的份额 双膦酸盐类 TOP 5 品种分别是 : 唑来膦酸 伊班膦酸钠 阿仑膦酸钠 帕米膦酸 阿仑 膦酸 VD3, 共占据双膦酸盐类药物 96.68% 的份额 双膦酸盐最早的应用是作为钙化抑制剂, 依替膦酸钠是唯一被用作此类用途的双膦酸 盐, 用于脊髓损伤后减少异位钙化, 或加入牙膏中预防牙石 双膦酸盐治疗骨质疏松的临床应用发展始于 1990 年代, 先后经历了三代发展 第一代的代表性药物是依替膦酸钠 氯膦酸二钠 ; 第二代产品的代表性药物是帕米膦酸钠 伊班膦酸钠 ; 第三代产品的代表性药物是阿仑膦酸钠 利塞膦酸钠 唑来膦酸 英卡膦酸钠 目前这几个代表性药物均已在国内上市 然而, 除了唑来膦酸之外, 大多数于 2000 年左右上市的双膦酸盐类都面临着专利过期的境况 从药效方面来比较, 唑来膦酸与伊班膦酸是双膦酸盐类中最优的, 而阿仑膦酸与利塞膦 酸稍劣于前两者, 这方面从销售额的排序上也能看出来 由以上信息可以看到, 双膦酸盐类仍然是骨质疏松用药中最常被医生处方的类别 唑来膦酸称霸双膦酸盐类 而在双膦酸盐中, 唑来膦酸占据了 58% 左右的市场份额, 在双膦酸盐类别中占优 - 2 -

5 Reclast/Aclasta( 唑来膦酸 ) 是诺华开发的全球第 4 个上市的用于治疗骨质疏松的双膦酸盐类药物 该产品的剂型主要为静脉注射剂, 其一年一次注射的给药频率极大方便了患者, 相关临床试验也证明了该药的有效性 但是, 唑来膦酸并没有被治疗指南推荐为一线用药, 此外该产品的销售在美国由于其他产品 ( 如阿伦磷酸钠 利塞膦酸钠 伊班膦酸钠 ) 的仿制药上市而逐渐式微 唑来膦酸最初于 2001 年在美国被以 Zometa(4mg) 的商品名批准上市, 主要用于治疗癌症引起的血钙过多 2007 年, 在美国以及欧洲, 唑来膦酸则以商品名 Reclast(5mg) 被批准用于妇女绝经之后的骨质疏松 2008 年,Reclast 的适应症扩展到预防妇女以及男子的髋骨折 2009 年, 美国 FDA 批准 Reclast 用于骨质疏松的治疗, 其注射频率为每两年一次 ; 同年 Reclast 被欧洲 EMA 批准用于由于类固醇治疗所引起的男子以及绝经妇女的骨质疏松症状 4mg 的注射用唑来膦酸由诺华于 2004 年在国内上市, 而 5mg 用于骨质疏松的唑来膦酸 注射液则于 2009 被国内批准上市 唑来膦酸在国内的仿制厂商有 10 家以上, 如天晴 恒瑞 等 原研品绝对优势 尽管膦酸盐类药物的大部分专利已经过期, 然而除了少数几个品种, 外企在单品上的市 场份额上占绝对优势 唑来膦酸是双膦酸盐中目前唯一一个在欧美专利还未过期的品种, 唑来膦酸在欧洲的专利于 2021 年到期, 在美国的专利于 2028 年到期 但是, 由于同类产品仿制药上市的冲击, 其销售额在国外都有不同程度的下滑,2015 年相较 2014 年有 4% 的下滑 与此相对的是, 唑来膦酸在国内 2015 年以 7% 左右的增速增长 从单个药品的市场份额看, 除了伊班膦酸 帕米膦酸以及骨化三醇由本土企业占优之外, 其他几个双膦酸盐由外企把持绝对优势 例如 : 诺华占唑来膦酸 70% 以上的份额, 阿伦膦酸则由默沙东占据 80% 以上的市场份额, 氯膦酸由拜耳占据 80% 以上的市场份额 这种情况与国外专利到期之后相应产品的市场份额大幅下滑形成较为鲜明的对比 同样, 降钙素类中的鲑鱼降钙素, 诺华依旧占据 70% 左右的份额, 雌二醇拜耳占据 98% 的市场份额, 替勃龙由荷兰欧加农占据 80% 以上市场份额, 雷洛昔芬由礼来占据 80% 左右市场份额 国内研发 仿制乏力 在骨质疏松领域, 对于一些上市多年的品种, 国内企业仿制乏力, 并没有像肿瘤 糖尿 病 抗感染疾病等得到国内大多数药企的重视 除了双膦酸盐类,2000 年之后在全球上市的骨质疏松药物有 : 礼来的特立帕肽 (2002 年 ) 施维亚的雷尼酸锶 (2004 年 ) 安进的地诺单抗 (2010 年 ) - 3 -

6 特立帕肽在国内还没有国产产品上市, 目前只有深圳翰宇和上海联合赛尔 2 家公司在 2014 年以及 2015 年递交了临床申请 雷尼酸锶目前只有原研施维亚在国内上市, 国内仿制申报大多是 2010 年之前的老 3.1 类, 山东恒瑞在 2006 年便拿到了临床批件, 但 10 年过去了, 该产品仍然没有进行生产申报 可以推测, 该产品的制剂以及临床仍然有一定的难度 地诺单抗是骨质疏松领域的第一个生物疗法,2010 年该产品实现 5.13 亿美元销售收入, 虽然地诺单抗的作用机制相比双膦酸盐并无新颖之处, 但两年一次的使用剂量, 确实给病人带来了更大的方便以及更好的依从性 相比其他的二线用药, 尤其是那些针对骨折风险高的病人的二线用药, 地诺单抗的有效性以及耐受性更好 但是, 就是这么一款产品, 原研方并没有在国内进行进口申报, 也没有任何相关生物类似物的申报 至于更早之前上市的雷洛昔芬 (1998 年 ), 国产企业中只有恒瑞上市了, 而目前的 6 类 仿制药申报也只有重庆圣华曦在 2014 年进行了 BE 申请 观点针对以上情况, 笔者猜测主要有两个原因 : 第一, 骨质疏松类别并非业界通常所认 知的大治疗领域, 容易被厂家忽视 ; 第二, 针对一些多肽类 单抗类以及不太稳定的化合物, 国内的企业仍然有一些技术上的障碍需要突破 自主研发关注度低 国外目前抗骨质疏松药物研发临床晚期集中的多肽 单抗类, 国内企业少有跟进 ; 而小 分子药物巴多昔芬又面临申报扎堆的情况 国内对该领域的药物进行自主研发的关注度低 在骨质疏松领域中, 最近上市以及临床后期的一些项目主要集中在 : 辉瑞的巴多昔芬 (Viviant) 其靶点主要是雌激素受体 ;Radius Health 开发的肽类药物 Abaloparatide(BA058 SC), 靶点为甲状旁腺激素 ;NPS 公司开发的生物类似药 Natpara( 重组 人甲状旁腺激素 ) 默沙东曾经寄予厚望的 odanacatib, 是通过抑制组织蛋白酶 K(cathepsin K) 发挥作用, 该蛋白酶在骨吸收中发挥着关键作用 这是一种全新的作用机制, 本来 odanacatib 有希望成为该作用机制中的第一个上市的药物, 但由于根据 Ⅲ 期临床试验的数据,odanacatib 增加了房颤以及中风的风险, 因此默沙东在 2016 年 9 月宣布放弃 odanacatib 的临床开发, 从而导致这一被寄予厚望的产品流产 Tarsa 公司开发的降血钙素 (Ostora), 主要是一种多肽以及 UCB 与安进公司联合开发的 Romosozumab Romosozumab 是目前在抗骨质疏松市场上最具有临床吸引力的产品, 就目前的临床数据来看, 其疗效要优于目前世面上上市的骨质疏松用药, 且 Romosozumab 作用于全新的合成代谢通路, 这对于有骨生成需求的病人来说非常有益 - 4 -

7 上述产品除了巴多昔芬以及 odanacatib 外, 均为蛋白类用药, 国内目前还没有相关企 业进行仿制跟进 巴多昔芬则由辉瑞 2011 年进行进口临床申请, 到目前为止, 还未进行生产申报 ; 但相关 仿制药的申报就有 11 家之多, 包括齐鲁制药以及正大天晴等企业 观点综合以上信息, 骨质疏松领域药物现在的研发方向转向大分子项目, 但国内跟进较 慢 ; 对小分子, 国内的反应速度较快 查询咸达 V3.2 发现, 国内还没有一家自主研发抗骨质 疏松用药的 1 类新药进行申报, 说明新药研发企业对该领域缺乏关注 结论 我国骨质疏松药物市场并不小, 比起拥挤的糖尿病用药 肿瘤用药市场, 骨质疏松领域 中更有可能培育与外企相抗衡的国内本土研发的仿制药 但是, 国内企业对于骨质疏松领域的关注方向, 要么是没有确切疗效的一些中药, 要么 是仿制之后可能无法打开的市场方向 如果作用机理的探索不是我们的优势, 至少可以先快速跟进国外临床晚期具有前景的研 发项目, 在技术质量保证的前提下获得相应的先发优势 另外, 相关的仿制药上市后也并非高枕无忧, 需要对市场深耕细作, 找准国内仿制药的 市场定位以及相应的市场策略, 在质量等效的基础上, 用成本优势占据国内相应市场, 才能 在份额上打败外企独大的格局 - 5 -

8 骨质疏松常被忽视, 高蛋白饮食易致钙流失 来源 : 澎湃新闻 时间 : 链接 : 人体骨骼在正常情况下, 骨形成和骨吸收应该处于平衡状态, 形成耦联机制, 从而保持 骨骼足够坚固 但由于人体的各种因素, 破坏了这种平衡关系, 耦联机制出现异常, 骨改建 过程失衡, 导致骨量减少和骨显微结构破坏, 从而引发骨质疏松 近年来, 骨质疏松症的发病率直线上升, 我国的骨质疏松患者已经从 6 年前的 6944 万, 攀升到了现在的 1 亿, 发病率达到了 6.97%,60 岁以上人群的发病率为 56%, 老年女性更是 高达为 60%~70% 到 2050 年, 预计将有 51% 的人发生骨质疏松 上海长海医院创伤骨科主任医师苏佳灿教授指出, 目前大众对骨质疏松的认识仍有误 区, 也有很多人认为骨质疏松没什么大不了, 并不像心血管病或癌症那么可怕 实际上, 骨 质疏松带来的危害也不小 研究显示, 骨质疏松导致骨折, 明显增加老年人死亡率和致残率 ; 发生骨质疏松性骨折 后 1 年内男性死亡率为 31%, 女性死亡率为 17%, 男性死亡率是女性的 2 倍 ; 发生骨质疏松 性骨折后,59% 的男性患者丧失行走能力 引起骨质疏松的原因有很多, 苏佳灿表示可以归纳为八大因素 : 蛋白质摄入过多 骨质疏松要注意适量摄入蛋白质, 但不能过多 摄入蛋白质过多会造成钙的流失 根据 实验发现, 妇女每日摄取 65 克蛋白质, 若增加 50%, 也就是每日摄取 98 克蛋白质, 则每日 增加 26 克钙的流失 长期吸烟 研究表明, 吸烟之所以是常见的骨质疏松的原因, 可能是吸烟影响峰值骨密度的形成, 因为绝大多数吸烟者是从青少年时开始吸烟的, 此时正是峰值骨密度形成期 调查显示, 与同龄人比较, 吸烟者的股骨颈 肋骨和椎骨均有一定程度的骨质丢失 而这种危害往往在中年后期及老年期才能表现出来 长期饮浓茶 茶叶内的咖啡因可明显遏制钙在消化道中的吸收和促进尿钙排泄, 造成骨钙流失, 日久 - 6 -

9 诱发骨质疏松 长期酗酒或过量饮酒 酒精的化学成分是乙醇, 乙醇进入人体后, 可以和其他无机物或某些有机物发生化学反 应, 产生一些新的物质 这些新物质都可能是常见的骨质疏松的原因 所以长期过量饮酒, 会对骨骼的生长 发育产生影响, 加快骨质的丢失 长期饮用咖啡 咖啡因会增加尿中钙质的排泄及促进小肠中钙质的分泌, 且作用是和咖啡因的摄取量成 正比, 喝越多的咖啡 钙质流失的量就越多, 越容易造成骨质疏松症 大量食盐 盐吃多了不但会得高血压, 还会导致骨质疏松 吃盐多导致骨质疏松的原因是, 人体对 多余盐分的处理往往是排出体外, 高盐饮食的结果是导致钙流失加快, 当然直接影响骨质质 量了 日光照太少 人体吸收钙, 需要维生素 D 的参与, 如果维生素 D 缺乏, 补再多的钙也没用 而维生素 D,10% 来源于食物,90% 由皮肤日照转化而成, 阳光中的紫外线能促进皮肤中的 7- 脱氢胆固醇生成前维生素 D3, 再依靠皮肤温度转为维生素 D3, 由淋巴等转运吸收入血, 再经肝和肾中羟化酶的作用生成活性维生素 D, 而活性维生素 D 可促进肠道对钙 磷吸收, 促进骨的形成, 有防治骨质疏松的作用 所以晒太阳很重要 缺乏运动 运动时, 神经内分泌调节对骨骼提供充分的矿物营养, 使全身和局部骨钙含量增加 ; 运 动还可以保持对骨骼一定的机械刺激, 刺激成骨细胞的活性, 增加骨的形成 ; 运动锻炼还可 使绝经期妇女的雌激素分泌轻度增加 相反, 不运动会导致骨质的大量流失, 导致骨质疏松 骨质疏松如何预防? 除了多晒太阳 多运动之外, 吃什么也很关键 苏佳灿强调, 奶制品是天然钙片, 一杯牛奶 (200mL) 中的钙超过 200 mg, 每天喝一杯 牛奶 + 一杯酸奶, 就满足了一半的钙需求 相比奶制品, 一些绿叶蔬菜虽也是补钙小能手, 但就低调不少 几乎所有的深绿色蔬菜, 比如菠菜 韭菜 油麦菜 西兰花等, 含钙量都不低 而且, 这些蔬菜中的镁 钾 维生素 K 和维生素 C 都能帮助提高钙的利用率 此外, 大豆制品 鱼虾贝类以及坚果也是不错的补钙食品 不过, 大豆虽然含钙丰富, - 7 -

10 但加水变成豆浆之后, 钙含量就稀释成了 10 mg/100g, 只是牛奶的 1/10 所以豆浆不能代 替牛奶 - 8 -

11 拨开迷雾骨质疏松症规范诊疗之路 来源 : 济南时报 时间 : 链接 : 高毅教授参加世界骨质疏松日义诊活动 骨质疏松症就是缺钙? 骨质疏松是人类自身衰老的表现, 难预防? 近二三十年才逐渐引 起社会及医学界重视的这一疾病, 发病机制 诊断手段 有效药物等研究相对于心脑血管病 糖尿病 癌症等疾病还较为滞后, 误区重重 随着人口老龄化, 骨质疏松症已成为全球范围内越来越严重的公共健康问题 2009 年, 世界卫生组织将其列为严重危害人类健康的十大疾病中的第二位 山东省中医院高毅教授作为中华中医药学会亚健康分会副主任委员, 潜心于骨质疏松症防治研究多年, 系统研究骨质疏松症的中医辨证用药规律, 在全国率先开设骨质疏松症门诊 他表示, 骨质疏松症治疗的终极目标是预防骨折, 而达到此目标的唯一有效途径是规范的诊断 治疗和预防 1 科学认知 疾病危害巨大一字之差大不同 我们先要澄清一个重要问题, 即 骨质疏松 和 骨质疏松症, 一字之差就不一样 骨质疏松是患者做骨密度检查时根据检查数据得出的一个诊断结论, 而许多骨代谢性疾病骨密度检查都可表现为 骨质疏松, 如骨软化症 成骨不全等 高毅作了个形象的比喻, 人的骨骼主要成分为胶原蛋白等有机质和钙 磷等无机质, 就如同盖房子的钢筋混凝土, 胶原蛋白相当于钢筋, 而钙等无机质相当于水泥 石子 对骨软化症患者来说, 就是胶原蛋白成分没有改变但是钙等无机质减少, 而骨质疏松症则是有机质和无机质两种成分等比例的减少 只有医生经过科学规范的检查后确定病因, 才能最终明确为骨质疏松症 高毅表示, 并不是表现为骨质疏松就一定是骨质疏松症 据统计, 在我国,2003 年至 2006 年大规模流行病学调查显示,50 岁以上人群骨质疏松 患病率女性为 20.7%, 男性为 14.4%,60 岁以上人群患病率明显增高 骨质疏松症就其性质而言, 属于代谢性骨病, 主要归属内科系统疾病 高毅表示, 十几年前, 该类病人骨科就诊最多, 即骨折后才就诊, 或骨折后才发现有骨质疏松 近几年由于有关骨质疏松相关知识的宣传 普及和人们健康意识的提高, 社会大众对该病的预防和治疗逐渐重视 骨质疏松最严重的后果是骨折 高毅治疗的患者中, 一位 50 多岁的患者双手提重物, 就造成腰椎压缩性骨折 骨质疏松引起的骨折又称脆性骨折, 即轻微外伤或无外伤, 在低于身高的位置坠落 跌倒而发生的骨折 - 9 -

12 有关研究显示, 女性一生发生骨质疏松性骨折的概率为 40%, 高于乳腺癌 子宫内膜癌和卵巢癌的总和, 男性为 13%, 高于前列腺癌 骨质疏松性骨折的致残率和死亡率都很高, 如发生髋部骨折后一年内死于各种合并症者达 20%, 而存活者中约 50% 致残, 生活不能自理, 生活质量下降 骨质疏松患者一旦发生骨折, 不但自身痛苦, 而且还给社会 家庭造成严重的经济和精神负担 高毅表示, 这也是我们需要重视骨质疏松症的原因 2 早期诊断区分原发还是继发揪出 寂静的杀手 如果疾病是 罪犯 的话, 越早抓住就能减少更多的危害 而医生作为 侦探, 需要 及时查明 罪犯 的踪迹, 需要高超的认识和科学的手段 高毅坦言, 从临床上看, 骨质疏松患者多有腰背痛 乏力 畏寒 抽筋等表现 需要指出的是, 这些症状都不是骨质疏松所特有的, 换言之既不能凭这些症状诊断患 骨质疏松, 也不能因没有症状而否定患 " 骨质疏松 " 骨质疏松之所以被称为 寂静的杀手 悄悄流行的疾病, 就是因为为数不少的患者骨质疏松已到了非常严重的程度, 而没有任何症状 如何诊断? 目前主流方式之一是骨密度检查, 尽管骨密度不能完全反映骨强度, 但是在目前缺乏对骨质量 骨强度有效检查手段情况下, 骨密度仍然作为诊断骨质疏松的 金标准 常用检查部位包括前臂 腰椎和髋部 骨密度检查 T 值 " 大于 -1" 正常 ;"-1~-2.5" 低骨量, 小于 "-2.5" 骨质疏松 需要指出的是, 临床诊断目前主要是依靠医院中的骨密度仪 (DXA) 检查得到的数据, 而多数健康查体中使用的定量超声仪 (QUX) 的检查数据仅供临床参考 ( 常见检查部位为脚跟骨 ) 同时, 骨质疏松性骨折, 即脆性骨折, 是骨质疏松的典型表现 只要患者有过脆性骨折, 不管骨密度检查与否, 均可直接诊断 " 骨质疏松 " 而且发生一次脆性骨折后, 再次骨折的危 险极大提高 如果有脆性骨折史, 且骨密度检查 T 值小于 -2.5, 则可诊断为 " 重度骨质疏松 " 但高毅特别强调, 临床上引起骨密度降低的疾病比较多, 如血液病, 某些恶性肿瘤 糖 尿病 甲旁亢 类风湿 强直性脊柱炎 消化系统疾病以及长期服用某些药物如激素 制酸 剂等等 这类病人可能会因 " 骨质疏松 " 就诊, 所以临床上鉴别诊断尤为重要 骨质疏松症分原发性和继发性两大类 所谓原发性主要是指由于年龄衰老等因素引起的骨组织退行性病变或骨代谢异常病变, 包括绝经后骨质疏松 老年性骨质疏松和青少年特发性骨质疏松 所谓继发性, 是指由于上述疾病或药物引起骨质疏松 作为继发性骨质疏松症, 其治疗原则应该是首先治疗其原发病 高毅解释, 目前临床上有几种情况应特别引起重视, 一是恶性肿瘤 白血病等引起的骨质疏松, 此类疾病一旦误诊后果严重 ; 二是老年人的骨软化症 近几年由于素食 日照少等因素致维生素 D 不足或缺乏引起的老年骨软化症临床上并不少见 ; 三是甲状旁腺功能亢进症, 该病多发于绝经后女性, 男性也有发病 由于该类病人多以 " 骨质疏松 " 就诊, 临床误诊不少见 为明确鉴别诊断, 对患者除作骨密度检查外, 还应做其他检查如 X 线 血生化等, 或请其他专科医师会诊 3 规范治疗

13 骨质疏松能防能治需个体化应对 很多老人会说, 老了, 骨头松了, 认为骨质疏松就是一个人体自然衰老的过程, 不 用治, 也治不好 人的生命周期中, 老年器官退化是共同的, 骨质疏松也是骨骼的退化, 但就像心脑血管病变一样, 通过预防和治疗, 才能保持长期的健康 高毅说, 现代临床实践已充分证明, 骨质疏松能治 通过规范的治疗, 特别是中西医结合治疗, 多数患者骨密度 骨质量都有不同程度的提高, 不但减轻痛苦, 改善生活质量, 而且能有效预防骨折 具体治疗上误区更多了 高毅说, 最常见的误区就是一提到骨质疏松人们往往马上想到 补钙, 有的人甚至把补钙和骨质疏松治疗划等号 高毅表示, 骨质疏松症规范的治疗包括基础治疗和药物治疗 哪些人仅需要基础治疗就 够了, 而哪些人需要基础治疗 + 药物治疗, 则需要根据患者的疾病程度 有无危险因素等, 由临床医师确定, 也就是个体化应对, 辨证施治 其中, 基础治疗包括 : 饮食 运动 晒太阳和合理补钙等 也就是说, 补钙只是基础治疗的内容之一 关于药物治疗, 目前治疗骨质疏松的西药主要分为两大类 : 抗骨吸收药, 如双膦酸盐 降钙素 雌激素 选择性雌激素受体调节剂等 ; 促骨形成药, 如 : 重组人甲状旁腺激素 维生素 k 等 需要说明的是, 目前上述药物的联合用药, 特别是同类药物的联合使用既没有成熟的实验研究, 也没有大样本临床观察资料, 因此临床一般不提倡联合使用 作为一个大夫, 最高追求其实是让人不生病, 也就是中医说的 治未病 高毅说, 从中医角度来说, 骨质疏松属于中医 " 骨痿 " 的范畴 黄帝内经 记载 : 肾气热, 则腰脊不举, 骨枯髓减, 发为骨痿 中医认为, 该病发病主要与肾 脾 肝三脏及瘀 痰等有关 现代临床实践证明通过中医理论指导下的辨证施治, 能起到多靶点干预的效果, 即不但能提高骨密度, 而且能改善骨质量, 提高骨强度, 有效预防骨折, 此外还能明显减轻症状, 提高生活质量 目前, 高毅开设骨质疏松门诊之外, 还在研发中药自制剂 骨质疏松已成为严重危害 人类健康的重大疾病, 随着人口老龄化的趋势这种情况会越来越重 对危害如此大的疾病, 应该尽到医生的社会责任 高毅说 ( 文 / 李永明 ) 专家名片 高毅 : 男, 教授, 主任医师, 硕士研究生导师 中华中医药学会亚健康分会副主任委员, 山东省中西医结合学会副会长, 山东省中医药学会亚健康专业委员会名誉主任委员 潜心于骨质疏松症防治研究多年, 系统研究了骨质疏松症的中医辨证用药规律, 总结形成了骨质疏松症治疗系列处方体系 擅长骨质疏松症治疗 亚健康状态中医药调治以及内科杂病辨治

14 师从全国名老中医吕同杰主任医师, 系统学习了其学术思想及临证经验, 主编 吕同杰中医学术经验集 中西医结合内科治疗学 等多部著作 ; 主持完成原发性骨质疏松症 Ⅰ 型的早期预测及无症状期辨识方法的研究 基于 " 治未病 " 理论的原发性骨质疏松症 Ⅰ 型早期辨识方法的研究 慢性疲劳综合征患者 T 细胞亚群水平及与中医证候的关系 健脾补肾法对老年慢性疲劳综合征患者生活质量的影响等多项科研课题 坐诊时间 : 东院区星期三上午, 西院区星期二下午 名医堂时间 : 东院区星期五上午

15 没有明显症状并不等于未患骨质疏松 来源 : 南方日报 时间 : 链接 : 骨质疏松症是一种以骨量低下 骨微结构破坏 导致骨脆性增加 易发生骨折为特征的 全身性骨病 曾亮超摄 日前, 由国家卫生计生委疾控局 宣传司 中国健康教育中心 中国记协联合发起并指 导的中国首部骨质疏松防治主题话剧 爱不迟疑 上演, 骨质疏松再次成为话题焦点 数据显示, 中国骨质疏松患者数量接近 7000 万, 随着中国社会老龄化进程的推进, 这一数据还将继续攀升 在中国用于治疗骨质疏松性骨折的直接费用高达 1.5 亿美元,15%-33% 患者在 1 年内死亡, 骨质疏松性骨折患者再发骨折, 椎体再发骨折风险增加 5 倍, 髋部再发骨折发生率增加 2 倍, 曾经接诊过一个患者, 只要一咳嗽就导致骨折 专家表示, 骨质疏松的患者初期并不会有明显症状, 但会出现骨痛 骨痛使患者活动灵 敏度下降, 弯腰屈膝等功能活动受限, 增加患者卧床时间, 骨质疏松后期最严重的结果就是 发生脆性骨折, 增加家庭经济负担 引起再发骨折, 甚至导致死亡 全程管理, 骨质疏松髋部骨折率可降近四成 根据世界卫生组织 (WHO) 的定义 : 骨质疏松症是一种以骨量低下 骨微结构破坏 导致骨脆性增加 易发生骨折为特征的全身性骨病 骨质疏松症可发生在不同性别和任何年龄, 但多见于绝经后妇女和老年男性 发生骨质疏松性骨折的主要危险因素包括 : 年龄超过 70 岁的老人, 绝经年龄小于 45 岁的老年妇女, 长期应用糖皮质激素, 慢性肾功能衰竭, 风湿性关节炎 糖尿病患者等等 在骨科, 面对骨质疏松性骨折, 大多数骨科医师只是负责骨折的治疗处理, 对于引起病 人骨折的原发病, 例如慢性肾病合并骨质疏松症的诊治, 认为并不是自己的 主业, 应该 交由相应的专科医生来负责处理 研究表明, 我国骨质疏松患者在骨折前后骨质疏松检测率 治疗率偏低, 以髋部骨折患者为例, 在骨折前检测的只有 4.3% 专家表示, 欧美多个国家都建立了骨质疏松性骨折联合照护模式 (FLS), 均取得了一定成果, 国内应该借鉴国外成功经验, 多学科携手, 联合风湿科 肾内科 骨质疏松专科 骨科 其他内科等等一起参与, 让骨质疏松高危患者 骨质疏松患者 骨质疏松性骨折患者及骨折后患者的康复治疗以及如何预防再次骨折的发生, 全程接受管理, 共同抗击骨质疏松性骨折 根据美国的管理经验 : 采用 FLS, 可使骨质疏松患者的髋部骨折发生率下降 38.1%

16 据了解, 骨质疏松的预防分为一级预防和二级预防, 一级预防优于二级预防 一级预防的对象儿童和青少年时期开始, 需要补充足量的钙, 应对生长发育的需要, 强健骨骼, 获得最佳的峰值骨量, 年轻时积累的骨峰值越高, 可供日后消耗的就越多, 将来发生骨质疏松的风险也越低 二级预防的对象是针对有骨质疏松危险因素, 出现骨量减少的人群例如 35 岁以上的人群, 防止将来发展为骨质疏松 尤其是对于女性而言, 如果从饮食中不能摄入充足的维生素 D 和钙, 大部分女性都会在绝经后开始骨量丢失 市民每天摄入 388.8mg 钙, 不到推荐分量一半 专家表示, 如果真的患了骨质疏松, 也不用过于紧张, 通过长期合理的药物治疗和调整 生活方式, 可以尽量把风险降到最低 在调整生活方式方面, 市民可以吃富含钙 低盐和适量蛋白质的均衡膳食, 不宜空腹喝 牛奶, 睡前喝杯酸奶, 为了增加钙盐的吸收和摄入, 有必要增加动物性食物, 尤其是海产品, 以补充高质量的蛋白质 钙 磷 维生素等 同时, 要注意适当户外活动, 有助于骨健康的体育锻炼和康复治疗, 户外运动不仅能促 进骨密度增强, 还可以因为太阳的照射, 增加人体维生素 D 的合成, 每日晒太阳 20 分钟左 右, 对骨质疏松症有很好的预防作用 避免嗜烟 酗酒, 适量饮茶和慎用影响骨代谢的药物等, 香烟中的尼古丁抑制毛细血管形成和成骨细胞分化, 酒精会抑制新骨的生成, 两者都对骨量有着不可逆转的影响 采取防止跌到的各种措施, 如保持正确的坐姿 站姿和行走姿势, 注意是否有增加跌倒危险的疾病和药物, 增强自身和环境的保护措施, 比如各种关节保护器等 同时, 还要服用骨健康基本补充剂 钙的生理功能主要是构成机体的骨髓牙齿和维持神经 血液的正常功能, 中国营养学会推荐承认每天摄入量为 800mg,50 岁以上人群 1000mg, 孕妇及哺乳期妇女应当补充足够的钙剂建议每天吸收钙 1500mg, 但是根据调查, 我国城乡居民每天饮食钙摄入量为 388.8mg, 不到推荐的一半, 需要进行额外补充 目前市面上的钙剂种类繁多, 主要有 4 类, 分别是碳酸钙 乳酸钙 柠檬酸钙和葡萄糖酸钙, 它们各有长短, 选择时应该选取钙含量高和吸收率高的产品 此外, 还包括摄入维生素 D 成年人推荐剂量为 200 单位 / 天, 老年人因缺乏日照以及 摄入和吸收障碍常有维生素 D 缺乏, 故推荐剂量为 单位 / 天 维生素 D 用于治疗骨 质疏松症时, 剂量可为 单位 适当运动训练可缓解病情 很多人认为骨质疏松症患者的骨头很脆弱, 易骨折, 不适合运动 确实, 骨质疏松症患 者的骨头是很脆弱, 容易骨折, 但并非不适合运动 专家表示, 骨质疏松症患者适当选择恰 当的运动训练, 对于病情的缓解有很多好处, 下面几种运动可以借鉴

17 日常静力性体位训练, 比如坐位或站立时, 要伸直腰背, 收缩腹臀, 或靠椅背坐直, 卧 位时应平躺 仰面 低枕, 使背部伸直, 睡硬板床 步行训练, 每天以 步为宜 ( 约 2-3 千米 ) 能有效维持脊柱和四肢骨盐含量, 每天少于 1000 步, 骨量下降 ; 多于万步, 骨量增加不明显, 中间范围比较好 握力训练, 每日坚持握力训练在 30 分钟以上, 能防治桡骨远端 肱骨近端骨质疏松, 此方法非常适合老年人使用 爆发力和耐力运动训练, 爆发力以短跑为主, 每日 米, 适合年轻人 ; 耐力以慢 跑为主, 每日 米, 适合老年人 研究发现爆发力比耐力运动更能维持和增加骨量, 在耐力运动中适当穿插爆发力运动还可以预防疲劳骨折, 成年人以爆发力为主 俯卧撑运动, 每日可做 2-3 次, 每次做 下, 能防治肱骨近端 股骨近段 桡骨远端骨质疏松, 适合中青年人, 老年人可以做斜立撑 伸展或等长运动 如上肢外展等长收缩, 每日一两次, 能防治肱骨 桡骨骨质疏松 ; 下肢后伸等长收缩, 每日一两次, 能防止股骨近段骨质疏松 ; 躯干过伸等长收缩, 站或俯卧位, 每周 3 次, 每次 分钟, 可以防治脊柱椎体的骨质疏松, 重度骨质疏松患者可坐位或卧位训练 链接 五大因素助推 女性易患骨质疏松 骨质疏松会让女人很纠结, 因此女性要保护好骨骼 人老之后难免会有骨质疏松出现, 但女性骨质疏松的概率比男性大, 那么, 让女性骨质疏松的原因有哪些呢? 含磷酸饮料 据研究, 女性如果想避免受到骨质疏松症的困扰, 就应该尽量不喝可乐 喝可乐越多, 她们的骨骼就会变得越脆弱 专家分析, 造成这一现象的原因可能是可乐中含有磷酸, 可以导致人体内钙的流失, 而其他大多数饮料当中并没有这种物质 所以专家建议, 担心患上骨质疏松症的女性最好不要喝太多可乐, 并注意饮食中增加钙的摄取量以维持骨骼的密度 节食 减肥最主要的办法是控制饮食, 殊不知这可能成为日后发生骨质疏松和骨折的导火线 一份健康杂志曾对数千名 30 岁以上的女性进行调查, 发现其中 82% 的女性已开始出现某种程度的骨质疏松, 或已有骨质疏松的危险了 这是由于她们平时不敢饮用牛奶, 偏食素食, 营养不合理, 致使体内摄钙不足 另一方面, 由于脂肪和雌激素含量有关, 女性雌激素量往往随脂肪减少而降低, 雌激素水平长时间下降, 会加速骨骼钙质的丢失

18 盐 盐吃多了不但会得高血压, 而且会导致骨质疏松 专家介绍, 吃盐多导致骨质疏松 的原因是, 人体对多余盐分的处理往往是排出体外, 盐里主要所含的钠, 其排泄过程总要 拉 上同伴 钙一起排泄 所以, 高盐饮食的结果是导致钙流失加快, 当然直接影响骨质质量了 吸烟 研究表明, 吸烟之所以促进骨质疏松, 原因可能是吸烟影响峰值骨密度的形成, 因为绝大多数吸烟者是从青少年时开始吸烟的, 此时正是峰值骨密度形成期 调查显示, 与同龄人比较, 吸烟者的股骨颈 肋骨和椎骨均有一定程度的骨质丢失 而这种危害往往在中年后期及老年期才能表现出来 喝酒 酒精的化学成分是乙醇, 乙醇进入人体后, 可以和其他无机物或某些有机物发生 化学反应, 产生一些新的物质 这些新物质会导致骨质疏松症的发生 所以长期过量饮酒, 会对骨骼的生长 发育产生影响, 加快骨质的丢失 如果女性不想要骨质疏松的话, 现在就要远离以上这些帮凶

19 2 个专利已过期,2 个将过期, 骨质疏松症药市场变局在即? 来源 : 新康界 时间 : 链接 : 近年来, 骨质疏松症患病患病者逐渐攀升, 用药市场潜力巨大 但以往霸占该领域销售 量前列的几大巨头药企专利接连到期, 这个黄金战场竞争日趋激烈 现在全球骨质疏松症用 药市场战况如何? 骨质疏松症是一种悄无声息的流行病, 在定量骨矿测定技术发展前, 常在第一次骨折后甚至多次骨折后被诊断 骨质疏松症可分为临床前期 ( 也称骨量丢失期和临床期 ( 也称脆性骨折发生期 ) 因此骨矿测量值和脆性骨折的发病率和患病率是用来研究骨质疏松症流行病学的重要方法 目前中国已是世界上拥有骨质疏松症患者最多的国家, 约有患者 9000 万, 约占总人口 的 7% 骨质疏松症患病人群基数大, 其用药市场潜力就非常可观了 目前, 全球最畅销的骨质疏松症药物可分为三类 第一类是传统的激素疗法 : 用雌激素 孕激素或者它们的类似物来治疗 ; 第二类是抗骨再吸收药物, 它们通过抑制破骨细胞的骨吸收能力来防止骨组织的崩坏 ; 第三类是促进骨组织形成药物, 这类药物通常在合成代谢中发挥重要的作用从而促进新的骨组织形成 后两类药物与传统的激素疗法相比有很大的进步, 但是大多数的药物需要严格的服用方法, 如果服用不当会产生很严重的副作用 最畅销的骨质疏松药物 激素疗法 易维特 (Evista) 通用名 Raloxifene, 是一种口服的选择性雌激素受体调节剂, 在骨组 织部位具有雌激素的作用, 而在子宫和乳房组织中具有抗雌激素的作用, 它可以用于预防和 治疗闭经妇女的骨质疏松症, 同时还可降低女性乳腺癌的发病风险

20 此药 1997 年被 FDA 批准上市, 是激素疗法销售最好的药物, 曾经连续 10 年销售额超过 10 亿美元 但是, 该药 2014 年美国专利到期后, 大量仿制药物的上市导致其销售额迅速下滑,2015 年销量仅为 2.37 亿美元 预计 2016 年难以再保持霸主地位, 其销量将进一步下降 抗骨再吸收药物 保骼丽 (Prolia) 通用名 Denosumab, 是一种人单克隆抗体, 它的靶标是核因子 κ B 受体活化因子配体 (RANKL), 这种因子在辅助 T 细胞中可以促进树突状细胞的成熟, 而在成骨细胞中表达则激活破骨细胞 RANKL 表达过量是骨质疏松最重要的原因之一, 保骼丽就是通过抑制 RANKL 的功能来发挥作用的, 属于抗骨再吸收药物, 最大的副作用是引起四肢肌肉和关节疼痛 保骼丽是由 Amgen 公司研发,2010 年被 FDA 批准上市,2015 年销量达到 亿美元, 销售额增长速度很快,2016 年上半年已达 7.93 亿美元, 有望超过福奥泰成为全球第一大骨 质疏松药物 福善美 (Fosamax), 通用名 Alendronic acid( 阿仑膦酸钠 ) 是一种二碳磷酸盐化合 物 (INN) 阿仑膦酸钠对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲嗜性, 能抑制破骨细胞 的活性, 通常需要与维生素 D 联合服用 福善美是首个被 FDA 批准用于治疗绝经后骨质疏松症的双膦酸盐类药物, 也是第一个用于治疗男性骨质疏松症的药物, 它的最高年销售额超过了 30 亿美元, 曾经是默沙东最畅销的药物之一 但是, 该药专利已经到期, 大量仿制药物上市,2015 年该药销售额为 3.6 亿美元 促进骨组织形成药物 福泰奥 (Forteo) 通用名特拉帕肽 (Teriparatide), 是一种含有甲状旁腺素 (parathyroid hormone,pth)n 末端前 34 个氨基酸的重组多肽, 这 34 个氨基酸组成了 PTH 的活性结构域, PTH 的主要功能是调节体内钙和磷的代谢, 是一种高效的合成代谢药物, 通过促进血钙水平升高, 来促进骨组织的形成 福奥泰于 2008 年被 FDA 批准上市, 对男性和闭经的女性通用, 是目前全球销量最高的骨质疏松药物,2015 年全球销量高达 亿美元 福奥泰的专利将于 2019 年到期, 目前已有多家制药公司正在研发贴片型的特拉帕肽 所谓贴片型, 就是能像膏药一样贴在皮肤上通过皮肤将药物吸收进入体内 美国生物制药公司 RadiusHealth 研发的 abaloparatide 与特拉帕肽同属甲状旁腺素类似物,abaloparatide 设计的目标是快速重建骨组织, 同时不引起血钙升高或者显著的骨重吸收, 此药目前正处于 III 期临床研究阶段

21 数据来源 : 各公司报表

22 260 亿骨矿市场, 谁是下一个挑战者? 来源 : 新康界 时间 : 链接 : 传统治疗骨质疏松的药物主要是双膦酸盐类, 抑制骨吸收药物雌激素 降钙素类, 增加骨形成的药物甲状旁腺素 维生素 D 等 全球许多国家已上市的抗骨质疏松药物超过了 60 多种, 在老年人和女性绝经后骨密度下降和骨质疏松方面发挥了重要作用 值得关注的是, 随着新药研发管线的扩展, 单克隆抗体 (monoclonal antibody;mcab) 类药物给骨质疏松市场增添了新的血液, 从而使小分子药物面临着新的挑战 骨质疏松及补钙市场将达 260 亿元 市场调研显示, 随着全球消费市场质量的转变, 营养产品市场正在发生着变化, 推动预防骨质疏松及矿物质市场的进一步繁荣 这也是我国 十三五 期间矿物质市场 功能性食品新的亮点 具体来说, 膳食补充剂已是补充微量元素及矿物质的首选途径, 这推进了抗骨质疏松及钙制剂市场的同步增长 根据最新公布的数据,2015 年国内抗骨质疏松及补钙市场规模已达到 220 亿元市场规模, 其中国内医院抗骨质疏松及钙制剂市场为 亿元, 同比上一年增长了 11.43% 2016 年上半年医院抗骨质疏松及钙制剂市场也达到 亿元, 预测 2016 年国内抗骨质疏松及钙制剂市场将达到 260 亿元 统计表明, 国内医院市场抗骨质疏松及补钙市场有 60 个品种, 主要由促进骨钙形成药 物 双膦酸类药物 雌激素受体调节药物和降钙素类及多肽类药物组成, 主要剂型为口服片 剂 胶囊剂 颗粒剂和注射剂等 抗骨质疏松补钙市场 TOP10 的品种是唑来膦酸 骨化三醇 碳酸钙 VD3 阿法骨化醇 鲑鱼降钙素 阿仑膦酸及阿仑膦酸 VD3 钠钾镁钙葡葡糖 伊班膦酸 醋酸钙 帕米膦酸 ; 抗骨质疏松补钙市场 TOP10 药物占据了总体市场的 58.55%

23 唑来膦酸钠领跑市场 2001 年,FDA 批准了瑞士诺华的唑来膦酸钠, 商品名 Zometa, 是用于恶性高钙血症 骨质疏松和变形性骨炎治疗的新一代双膦酸盐药物 临床证明, 唑来膦酸钠是治疗骨转移有效的药物, 也是唯一被证实对除乳腺癌以外其他实体瘤有效的双膦酸盐 唑来膦酸钠能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收, 其长效静脉滴注液是用于发生过髋部骨折患者预防再次骨折的药物, 在预防妇女绝经后骨质疏松症 男性骨质疏松症发挥了作用 近两年, 唑来膦酸钠在国内市场备受追捧 2004 年, 诺华公司的唑来膦酸钠粉针剂引入中国市场, 商品名 择泰 ;2007 年, 唑来膦酸注射液也在我国进入临床, 商品名 密固达 目前,CFDA 批准了北京诺华 江苏恒瑞 江苏正大天晴 扬子江四川海蓉 深圳海王 吉林西点 国药国瑞 山东新时代 成都天台山 南京制药厂等多家企业生产唑来膦酸钠原料药及制剂

24 数据显示,2015 年, 国内重点城市样本医院唑来膦酸钠用药金额为 3.99 亿元, 同比上 一年增长了 7.74%, 三大主要厂家诺华 正大天晴 江苏恒瑞的市场份额分别为 70.33% 14.13% 7.23% 骨化三醇位居老二 骨化三醇由罗氏公司开发,1978 年获得 FDA 批准, 以商品名 Rocaltrol 上市 骨化三醇是人体内维生素 D3 最重要的代谢活性产物之一, 能促进肠道对钙的吸收, 缓解肌肉骨骼肌疼痛, 并且调节骨质的钙化, 对于肾性骨营养不良症的形成起着关键作用 1992 年, 我国开始进口罗氏的骨化三醇软胶囊, 商品名 罗盖全 2003 年, 青岛海尔药业的骨化三醇胶丸获准生产, 商品名 盖三淳 随后, 美国阿 博特雅培 (AbbVie Corporation) 的注射剂 法国高德美公司 (Galderma International) 的软膏剂在国内上市 2015 年, 国内重点城市样本医院骨化三醇用药金额已达 3.36 亿元, 预测 2016 年呈现 出平稳增长的态势 青岛正大海尔的盖三淳市场占有率逐年提高,2015 年样本医院占有率 已达 50%, 罗氏的罗盖全为 49.21%, 阿博特雅培的溉纯为 0.30%

25 碳酸钙 VD3 平民化 碳酸钙维生素 D3 对成年人缺钙所导致的骨质疏松有较好的预防和治疗作用 钙元素在 维生素 D3 协同作用下容易被人体吸收, 从而获得良好的补钙效果 碳酸钙在我国已上市多年,CFDA 现已批准了碳酸钙维生素 D3 咀嚼片及颗粒剂 碳酸钙 维生素 C 咀嚼片 碳酸钙重质碳酸镁咀嚼片 牡蛎碳酸钙咀嚼片 碳酸钙二甲硅油咀嚼片和 碳酸钙口服混悬液等多个品种上市 碳酸钙维生素 D3 是碳酸钙及复方制剂这一类药物的领头羊 2015 年, 国内重点城市样本医院碳酸钙维生素 D3 销售额为 1.42 亿元, 同比上一年增长 5.84% 其主要品牌有惠氏制药的钙尔奇 D 北京康远制药的朗迪 安士制药( 中山 ) 分装的美国小儿碳酸钙 D3 颗粒 上海通用药业的凯思立 D 阿法骨化醇进社区

26 阿法骨化醇具有调节人体钙 磷的平衡作用机制, 并能增加钙和磷在肠道的吸收, 降低血浆中甲状旁腺激素水平, 以及改善绝经妇女和使用激素类药物引起骨质疏松, 同时加转化生长因子 -β 和胰岛素样生长因子 -I 合成, 促进胶原和骨基质蛋白合成 ; 调节肌肉钙代谢, 促进肌细胞分化, 增强肌力, 增加神经肌肉协调性, 减少跌倒倾向 作为是国内临床应用广泛的抗骨质疏松和骨密度低下的药物, 阿法骨化醇已进入国内许多城市社区医院 20 世纪 90 年代中期, 国产阿法骨化醇由重庆药友制药开发上市 目前, 我国已批准国内多家企业生产阿法骨化醇口服制剂 国内临床使用的进口药物有昆明贝克诺顿制药分装的 Teva 公司的阿法迪三 (AlphaD3) 日本帝人公司的片剂萌格旺(Bon-One) 日本丸穗公司的胶丸龙百利 (Lonpryl) 丹麦 LEO Pharma 公司的滴剂依安凡 (Etalpha) 2015 年, 国内重点城市样本医院阿法骨化醇销售额为 1.13 亿元, 同比上一年增长 12.61% TOP5 品牌市场占比上, 中美合资昆明贝克诺顿制药的阿法迪三为 73.01%, 南通华山药业的阿法骨化醇胶丸法能为 14.92%, 日本帝人公司的萌格旺为 3.44%, 重庆药友的立庆为 2.83%, 华润双鹤的阿法骨化醇软胶囊为 2.59% 鲑鱼降钙素市场跌宕 降钙素是骨形成促进剂类药物, 是人和动物甲状腺滤泡旁细胞分泌的激素, 也是钙代谢 过程中的三大调节激素之一 鲑鱼降钙素能直接作用于破骨细胞的受体, 抑制破骨细胞活性, 促进成骨细胞形成 转化为正常代谢 合成鲑降钙素由瑞士诺华上市, 商品名为 Cibacalcin 国产鲑降钙素注射剂最先由河北联合制药于 1997 年开发成功, 以商品名 邦瑞得 上市 ; 随后北京银谷 上海第一生化 北京双鹭 桂林南药 青岛国大等公司的产品陆续上市, 主要剂型有原料药 注射液和鼻用粉雾剂 2015 年, 国内重点城市样本医院鲑降钙素的销售额为 1.03 亿元, 同比上一年下滑了 6.17%, 北京诺华的密盖息占据 65.87%, 北京银谷制药的金尔力占据 28.64%, 其它厂家占的 比重较小

27 地诺单抗挑战传统骨质疏松市场 进入新世纪后, 全球抗体类药物表现出强劲的增长态势 据 IMS 数据显示,2015 年全 球抗体药物市场规模已达到 949 亿美元, 同比上一年增长了 13.65%, 预计 2016 年将突破千 亿美元的市场规模 随着单克隆抗体类生物药物的快速推进,2010 年 6 月 1 日 FDA 批准了安进公司的地诺单抗 (Denosumab, 狄诺塞麦 ), 临床用于处在高危骨折骨质疏松症绝经后妇女的治疗, 商品名 Prolia 这是第一个和唯一的 FDA- 批准的 RANK 配体抑制剂, 高危骨折骨质疏松症患者每 6 个月皮下注射一次 随后, 美国 FDA 批准地诺单抗新的适应症, 用于预防癌症已经转移并且损害骨质的肿瘤患者的病理性骨折 高钙血症 骨的手术或放疗 脊髓压迫综合症, 商品名 Xgeva 2013 年 FDA 批准地诺单抗新适应症, 用于手术不可切除性或手术切除可能导致严重并发症的骨巨细胞瘤 (GCTB) 成人患者及骨骼发育成熟的青少年患者的治疗, 该药也是 FDA 批准的首个和唯一一个 GCTB 治疗药物 2014 年 12 月 FDA 批准安进地诺单抗又一个适应症, 用于双磷酸盐疗法难治性由恶性肿 瘤引发的高钙血症 (HCM) 的治疗, 而且 FDA 已授予地诺单抗治疗 HCM 的孤儿药地位 地诺单抗是一种特异性靶向核因子 -κb 受体活化因子配体 (RANKL) 的完全人源化单克隆抗体 (IgG2 单抗 ), 阻止 RANKL 和其受体物质结合, 抑制破骨细胞活化和发展, 减少骨吸收, 增加骨密度, 具有较好的安全性和有效性 地诺单抗在升高骨密度方面优于阿伦膦酸, 可缓解癌症骨转移患者的疼痛, 改善患者的生活质量 First Word 数据显示,2015 年全球地诺单抗 (Prolia/ Xgeva) 市场为 29 亿美元, 同 比上一年的 亿美元增长了 16.88% 全球地诺单抗由安进 葛兰素史克和第一三共联

28 合市场开发 据美国骨质疏松症基金会 (NOF) 估计, 美国每年因骨质疏松性骨折而产生的 直接医疗费用为 140 亿美元, 到 2040 年将达到 500 亿美元 随着人口的老龄化和医疗费用的不断增长, 骨质疏松症的研究已经重新吸引了医药界的目光 一些新的作用靶点药物是研发管线中的亮点, 其中组织蛋白酶 K 硬化蛋白(SOST) NF-κB 受体活化因子配体等已受到关注, 新作用靶点药物可以降解骨的有机基质, 组织蛋白酶 K 抑制剂则可以抑制骨有机质的降解, 从而提高骨密度

29 骨质疏松 : 静悄悄的流行病 来源 : 瞭望东方周刊 时间 : 链接 : 骨质疏松, 中老年人的隐形杀手 世界卫生组织统计显示, 全球骨质疏松患者总数已超过 2 亿, 由骨质疏松所导致的骨折 每年有 130 万 ~160 万人次 骨质疏松症已成为世界常见病和多发病, 其中髋部骨折患者的 死亡率仅次于乳腺癌 中国至少有 7000 万骨质疏松患者 骨质疏松是一种以骨量低下, 骨微结构损坏, 导致骨脆性增加, 易发生骨折为特征的全 身性骨代谢疾病 由于患病人数众多, 它已成为世界常见病和多发病 在中国, 骨质疏松带来的危害同样不容小视 随着社会老龄化发展迅猛, 以及某些慢性 疾病和药物的影响, 中国骨质疏松患者数量正在呈现出直线上升的趋势 在 2016 年 10 月召开的 第 13 届钙素论坛 上, 中华医学会骨质疏松和骨矿物盐疾病 分会主任委员 中国医学科学院北京协和医院内分泌科常务副主任夏维波告诉 瞭望东方周 刊, 中国目前至少有 7000 万名骨质疏松患者, 骨量减少和低骨量人群已经超过 2 亿 虽然一提到骨质疏松, 大家都不觉得陌生, 但能够真正关注并积极预防的人, 还是少之又少 在中华医学会骨质疏松和骨矿物盐疾病分会名誉主任委员 中国医学科学院北京协和医院妇产科主任医师徐苓看来, 发病隐匿 治疗持续时间长是导致骨质疏松患者及低骨量人群众多的主要原因 徐苓介绍, 骨质疏松在发病初期没有任何症状, 患者不会感到疼痛难受, 往往都是出现骨折后才能引起注意 而且, 骨质疏松需要长期治疗, 但它的治疗效果不像止疼药 降压药 降糖药那样明显可见, 很多人服药一两年以后感觉不到任何变化, 只要没出现骨折就认为不需要继续服药了 因此从骨质疏松的防治来讲, 早发现和坚持治疗存在很大问题 徐苓告诉 瞭望东 方周刊, 国外统计显示, 能够长期坚持正规治疗的患者不足一半, 而中国虽然没有相关数 据, 但结合临床经验判断, 中国这一比例不足 20% 髋关节骨折致死率高

30 虽然骨质疏松患者众多, 但早期患者不会有任何感觉, 因此它又被人称为 静悄悄的流行病 然而, 当骨量流失到一定程度, 骨骼疏松 易碎, 则极有可能出现骨折, 而骨质疏松所导致的骨折往往会带来非常严重的致残率甚至致死率, 给家庭和社会带来沉重的经济负担, 所以骨质疏松也被医生视作人体健康的 隐形杀手 来自国际骨质疏松症基金会的数据显示, 全球 50 岁以上女性每 3 人或 2 人中约有 1 人, 50 岁以上男性每 5 人中约有 1 人会经历一次或多次骨质疏松性骨折 陕西省骨质疏松与骨矿盐疾病分会副主委 西安市骨质疏松与骨矿盐疾病分会主委 西安市红会医院骨质疏松科主任曾玉红对 瞭望东方周刊 表示 : 从 35 岁起, 人体的骨量就开始慢慢流失, 这个过程往往相当隐匿, 没有明显症状和预警信号 只有当人体骨量流失到一定程度后, 病人偶然摔倒 跌倒 弯腰捡东西, 导致腕部 髋部和脊椎骨折发生时去看医生才得以诊断 她指出, 发生骨质疏松性骨折的病人, 再次发生骨折的风险会明显增加, 约有 50% 的人 在出现一次骨质疏松骨折后还会再遭受第二次骨折, 其中髋关节骨折发生几率最高 很多人会认为, 得了骨质疏松甚至出现骨折都算不上要命的大病, 其实骨质疏松带来的骨折是导致老年患者致死 致残最常见的原因 来自中华医学会骨质疏松和骨矿物盐疾病分会的数据显示, 骨质疏松髋关节骨折 1 年内, 患者死于并发症的比例高达 20%, 而存活者中 50% 致残, 生活不能自理, 生命质量明显下降 另外, 由于骨质疏松需要在治疗和护理上花费大量的人力和物力, 这一疾病的经济负担也格外沉重 美国国家骨质疏松基金会最新研究显示, 美国每年会发生超过 200 万次的骨质疏松相关骨折, 年医疗花费超过 190 亿美元, 疾病负担高于心梗 卒中和乳腺癌 另外, 美国 2000 万骨质疏松患者每年还会带来高达 100 亿美元的直接疾病支出, 这一数字与治疗心血管疾病和哮喘的费用接近 夏维波告诉本刊记者,2010 年中国大陆发生骨质疏松性骨折 233 万例次, 为此产生的医疗支出高达 94.5 亿美元 如果按现在的发展趋势测算,2030 年中国大陆地区骨质疏松性骨折发生率和医疗支出都会成倍增加, 且骨质疏松性骨折后患者的病残率和死亡率也会显著增加 慢病患者要及早防范 哪些人属于骨质疏松的高危人群, 需要及早防范? 中华医学会骨科分会骨质疏松学组委员 北京积水潭医院副院长贺良告诉 瞭望东方周 刊, 骨质疏松往往会在中老年人 绝经妇女和一些慢病患者身上发生

31 总体而言, 骨质疏松患者中女性比例高于男性 女性在更年期后身体雌激素明显下降, 此时骨钙流失比例会明显提高 而男性往往是在到了一定年纪以后才更容易出现 除了性别和年龄这两大风险因素外, 有肾脏病 消化系统疾病 风湿免疫类疾病 血液病 糖尿病等慢病患者都很有可能出现骨质疏松 贺良介绍, 国内外多项研究显示, 慢性肾病 风湿性关节炎 糖尿病 肿瘤等慢性病患者由于疾病本身的炎症和长期服药治疗, 尤其是长期使用糖皮质激素 免疫抑制剂治疗, 会将身患骨质疏松的风险明显提高 此外, 女性绝经过早 具有家族遗传史 体型瘦小 钙质或维生素 D 摄入不足 缺乏运 动 吸烟 酗酒 过量饮用咖啡饮料或浓茶也都是出现骨质疏松的一些危险因素 曾玉红特别强调, 骨质疏松会引发骨折, 骨折和长期卧床本身也会导致骨质疏松, 卧 床一周所流失的骨量相当于正常人一年生理性流失的骨量, 所以也有一部分骨质疏松是因为 骨折或者卧床所导致的骨量快速流失 贺良说, 尽管骨密度检测是检查骨量 判断是否患有骨质疏松的金标准, 但对于没有条件进行骨密度检测的人群而言, 也可以通过国际骨质疏松症基金会 (IOF) 推荐的一分钟自测题和亚洲人骨质疏松自我筛查工具 (Osteoporosis Self-assessment Tool for Asians, OSTA) 来预测自己将来是否会出现骨质疏松 可防可治 虽然骨质疏松症会带来严重的并发症甚至死亡, 但它却是可防可治的 骨质疏松的预防分为一级预防和二级预防 年轻时积累的骨峰值越高, 可供日后消耗的就越多, 将来发生骨质疏松的风险也越低, 因此儿童和青少年是骨质疏松的一级预防对象 也就是说, 如果可以在这个时期补充足量的钙 强健骨骼, 不但可以应对生长发育需要, 更可以获得最佳峰值骨量 而骨质疏松二级预防的对象则针对有相应危险因素 出现骨量减少的人群 夏维波告诉 本刊记者,35 岁以上的人群都应该有意识地防止骨质疏松发生, 尤其是对于女性而言, 如 果从饮食中不能摄入充足的维生素 D 和钙, 大部分女性都会在绝经后开始骨量流失 他表示, 成年人首先要远离各种有可能对骨骼造成损害的危险因素和不良生活习惯, 做 到饮食健康, 每天摄入足量蛋白质 钙以及其他微量元素, 不能过度减肥, 不要强调以瘦为 美 ; 其次要坚持规律适量的运动并增加日照时间

32 徐苓认为, 相较于西方人, 中国人对蛋和奶的摄入较少, 中国营养学会推荐成人每天应 摄入 1000 毫克钙, 孕妇则要达到 1200 毫克, 而实际中国人平均每人每天的钙摄入量只有 400 毫克 如果不能从日常饮食中摄入足量的钙, 那么就要考虑钙剂的补充 夏维波表示, 补钙绝 不是 老生常谈, 骨质疏松虽然可怕, 每日补充足量钙和维生素 D 却是有效预防骨质疏松 的基石 他同时强调, 在补钙的同时还要增加日晒时间, 阳光可以帮助人体产生维生素 D, 而维 生素 D 可以有效促进胃肠道内钙的吸收, 有助于维持适当的血清钙浓度 至于钙剂的选择, 徐苓建议选择同时含有维生素 D 合成的高浓度碳酸钙制剂, 从而帮 助人体获得并吸收足量的钙

33 治骨质疏松重视 开源 与 节流 来源 : 每日新报 时间 : 来源 : 12 月 21 日, 国家药监总局办公厅发布仿制药质量和疗效一致性评价 研究现场核查 生产现场检查 临床试验核查 有因检查 指导原则的征求意见稿, 并向社会公 开征求意见, 意见反馈时间截至 2017 年 1 月 20 日 上述 4 个指导原则明确了 研究现场核查 生产现场检查 临床试验核查 有因检查 的目的 组织 程序 基本要求 核查 / 检查要点 判定原则 从检查的目的来看 研究现场核查主要是对药学研究情况 ( 包括处方与工艺研究 样品试制 体外评价等 ) 进行实地确证, 对原始记录进行审查, 确认申报资料真实性 一致性 完整性和数据可靠性 的过程 生产现场检查是对申报品种的生产条件和能力及其动态生产过程进行检查, 确认相关 生产和质量控制活动与申报的处方 生产工艺 生产条件 质量标准的一致性, 以及药品生 产是否符合 药品生产质量管理规范 要求 临床试验数据核查的主要目的是对生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数 据开展核查, 确认其真实性 规范性和完整性 有因检查是针对一致性评价工作中发现的问题 质疑 举报等情形开展的针对性检查 研究现场核查 研究情况及条件经实地确证, 以及对研究过程中原始记录 数据进行审查, 未发现真实 性问题 且与申报资料一致的, 核查结论判定为 通过 发现真实性问题 ; 存在与申报资料不一致 ; 关键研究活动 数据缺少原始记录导致无法 溯源 ; 存在严重的数据可靠性问题的 ; 不配合检查, 导致无法继续进行现场检查等 5 种情形 之一的, 核查结论判定为 不通过 生产现场检查

34 生产过程及条件经实地确证, 以及对生产过程中原始记录 数据进行审查, 未发现真实性问题 且同时满足申请人能证明申报资料 接受检查资料的真实性 ; 经现场检查核实, 药品的处方 生产工艺 批量 原辅料来源以及质量标准与用于生物等效性研究 临床研究 体外评价的产品及申报资料一致的 2 个要求的, 核查结论判定为 通过 现场检查发现真实性问题 ; 药品的处方 生产工艺 批量 原辅料来源以及质量标准与生物等效性研究 临床研究 体外评价产品及申报资料存在不一致 ; 生产过程严重不符合 药品生产质量管理规范 ; 申请人不配合检查, 导致无法继续进行现场检查等 4 种问题之一的, 核查结论判定为 不通过 临床试验核查 对临床研究过程中原始记录 数据进行现场核查, 发现真实性问题 ; 拒绝 不配合核查, 导致无法继续进行现场核查等 2 种情形之一的, 核查结论判定为 不通过 影响 现场核查存在的问题, 建议结合该品种的具体审评情况, 评判对有效性和安全性指标的 有因检查 有因检查应当围绕 因 重点开展, 参照 一致性评价研究现场核查指导原则 一致 性评价生产现场检查指导原则 一致性评价临床试验数据核查指导原则 中相应的检查要 点与判定原则 如有因检查的结论为 不通过, 则对应的检查结论应判定为 不通过

35 世界骨质疏松日!220 亿市场 Top 5 份额超 95% 来源 :3156 医药网 时间 : 链接 : 今天是 世界骨质疏松日 WHO 数据显示, 全球男性骨质疏松症发生率达 20%, 女性 更高, 高达 35% 大部分骨质疏松症患者早期没有症状, 随着肢体无力 骨关节疼痛, 有骨 折的趋向 我国是全球骨质疏松症患者最多的国家, 其严重性仅次于循环系统疾病 全国性大规模 流行病学调查研究显示, 国内骨质疏松症总患病率为 12.4%, 总人数已超过 1.6 亿 有专家 预测, 到 2020 年, 我国骨质疏松和低骨量患者人数将增加至 2.8 亿人 整体市场约 220 亿元 目前, 预防和治疗骨质疏松症的药物有双膦酸盐类 钙制剂 雌激素 雄激素 维生素 D 类 降钙素及激素替代疗法等 据米内网 中国城市公立医院化学药终端监测分析系统 (HDM 系统 ) 数据,2015 年国内 重点城市样本医院骨质疏松治疗药物市场已达 亿元, 保守估计国内抗骨质疏松及补钙 市场已达到 220 亿元规模 TOP5 占 96.68%

36 双膦酸盐类药物是治疗骨质疏松症的主要品种 目前双膦酸盐类药物已从第一代产品发展到第三代产品, 国内临床应用成熟的品种有 10 多个 我国上市的双膦酸盐类药物中, 第一代产品是依替膦酸钠 ; 第二代产品是氯膦酸钠 帕米膦酸钠 ; 最新一代是阿仑膦酸钠 利塞膦酸钠 唑来膦酸 伊班膦酸钠和英卡膦酸钠 据 HDM 系统数据,2015 年国内重点城市样本医院双膦酸盐类药物用药金额为 6.88 亿元, 同比上一年增长了 1.43% TOP 5 品种依次为唑来膦酸 伊班膦酸钠 阿仑膦酸钠 帕米膦 酸 阿仑膦酸 VD3, 占据了双膦酸盐类药物 96.68% 的份额 唑来膦酸钠 : 诺华占七成 第三代产品唑来膦酸钠由瑞士诺华公司研制开发 2001 年 8 月, 唑来膦酸钠获美国 FDA 批准上市, 商品名为 Zometa 唑来膦酸钠上市后增加了用于恶性肿瘤引起的高钙血症以及多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移的新适应症 同时, 唑来膦酸钠长效静脉滴注液获准用于预防发生过髋部骨折后新骨折适应症, 并用于治疗妇女绝经后骨质疏松症及男性骨质疏松症

37 2004 年, 诺华的唑来膦酸钠粉针剂引入中国市场, 商品名为 择泰 ; 2007 年唑来膦酸注射液也在我国进入临床, 商品名为 密固达 目前,CFDA 已批准南京制药厂 江苏正大天晴药业 江苏恒瑞 深圳海王 吉林西点 国药国瑞 扬子江四川海蓉 北京诺华 山东新时代 江苏恒瑞医药股份 成都天台山制药等多家厂商生产唑来膦酸钠原料药及制剂 唑来膦酸钠是治疗骨转移有效的双膦酸盐, 也是唯一被证实对除乳腺癌以外其他实体瘤 有效的双膦酸盐 近两年, 唑来膦酸钠在国内市场被普遍看好 2015 年国内重点城市样本医院唑来膦酸钠用药金额为 3.99 亿元, 同比上一年增长了 7.74% 其中, 诺华占据 70.33%, 正大天晴占据 14.13%, 江苏恒瑞占据 7.23% 伊班膦酸 : 增长 13.54% 2015 年, 国内 16 个重点城市样本医院伊班膦酸钠用药金额为 8422 万元, 同比上一年 增长了 13.54%, 是目前适应症最广的双膦酸盐药物 伊班膦酸钠是第三代双膦酸盐化合物, 属于氨基双膦酸盐 2003 年伊班膦酸钠获美国 FDA 批准 2005 年,FDA 批准每月使用一次的伊班膦酸钠在美上市, 用于治疗骨质疏松症 2006 年, 上海罗氏的伊班膦酸在中国上市, 在临床上得到广泛应用 阿仑膦酸钠 : 福善美占 88.3% 阿仑膦酸钠是第三代双膦酸盐类药物, 由意大利 Instituto Gentili 公司和美国默沙东开发 1995 年 9 月 29 日获得 FDA 批准在美国上市, 商品名为 Fosamax, 适应症为骨质疏松症 变形性骨炎和预防骨质疏松 阿仑膦酸钠与骨组织有较高的亲和力, 能减少溶骨及其再吸收, 临床疗效比帕米膦酸钠强, 可抑制破骨细胞的发展

38 20 世纪 90 年代后期, 重庆医工院 石家庄康平医药研究所成功开发了阿仑膦酸钠 1998 年, 石药集团欧意药业获准生产后上市, 商品名为 固邦 同年, 海南曼克星制药的 天 可 也获准用于临床 阿仑膦酸钠对骨的增重作用类似于雌激素, 优于降钙素, 能显著增加骨密度, 降低骨折 发生率 该药口服方便, 作用持久, 具有良好的耐受性和较高的安全性 1998 年杭州默沙 东公司的产品获准用于临床, 商品名为 福善美 2015 年国内重点城市样本医院阿仑膦酸钠用药金额为 8996 万元 杭州默沙东的 福善 美 占据了 88.30%, 石药欧意药业占据了 9.03%, 北京万生的 安仑 占据 1.20%

39 默沙东放弃骨质疏松药物 odanacatib 来源 : 好大夫在线 时间 : 链接 : 乳腺癌患者多伴有骨量丢失, 因此关注骨质疏松药物研发的成败, 也是必要的 可从不 同的方面和角度, 修正我们的关于骨质疏松的概念 默沙东宣布将放弃其骨质疏松药物 组织蛋白酶 K 抑制剂 odanacatib 的临床开发 主要原因经过独立机构分析临床试验发现, 这个药物可能增加中风风险 Odanacatib 在一个叫做 LOFT 的三期临床试验中, 对比安慰剂, 能显著降低绝经后妇女常见三种骨折风险 因疗效明显 LOFT 试验在 2012 年提前终止 默沙东原计划 2013 年申请上市, 后推迟到 2015 年, 今天宣布放弃这个产品 诺华 葛兰素 Ono 的同类药物已经先后失败 药源解析 LOFT 是史上最大的骨质疏松临床试验, 共招募 人 结果 odanacatib 分别降低 47% 72% 23% 的胯骨 脊柱 非脊柱骨折相对风险, 试验因此提前终止 但也有一些副作用信号, 最严重的是中风, 相对风险增加 28%, 房颤也有增加 虽然这些心血管事件并未达到统计显著, 但这些副作用在用药组发生率都高于对照组, 所以风险 / 收益比受到影响 安进的 romosozumab 很快就会上市, 令本来就拥挤的骨质疏松市场竞争更加激烈 Romo 和 odanacatib 一样都可以即抑制骨再吸收又促进骨合成, 所以是直接对手 现在已有 6 类 药物在市场上, 而这些新产品尚未显示比标准疗法更优越 组织蛋白酶 K 是个非常可靠的靶点, 有此基因变异的人群骨密度高于正常人, 但无其它 异常, 也没有更高中风倾向 但这是一类蛋白酶, 所以成药性较差, 默沙东仅找到这个化合 物就花了 7 年时间, 临床开发又花了 14 年, 包括史上最大骨质疏松临床试验, 投入巨大 这个化合物利用一个亲电氰基作为活性主要来源 这种共价键活性 ( 虽然可逆 ) 总是有 选择性差的风险

40 虽然 odanacatib 在动物模型中并未显示中风风险 诺华的 DPP4 抑制剂 Galvus 当年也 用的这个设计原理, 结果 Galvus 因副作用一直没在美国上市 在 Keytruda 横空出世之前 odanacatib 是默沙东最具潜力的在研药物 这个产品最终失 败于中风这个基本无法预测的副作用

41 2015 年中成药骨质疏松类用药市场总规模超过 28 亿元 来源 : 米内网 时间 : 链接 : 近日,CFDA 发布了第七十二期 药品不良反应信息通报, 提示关注仙灵骨葆口服制 剂引起的肝损伤不良反应 据米内网数据显示, 目前市场上畅销的仙灵骨葆口服制剂包括了 胶囊剂和片剂,2015 年总体销售额超过 10 亿元 此番被点名, 未来前景将如何?

42 据米内网数据显示,2015 年中国城市公立医院 县级公立医院 城市社区以及乡镇卫 生院四个中成药格局骨质疏松类用药合计销售额超过了 25 亿元, 增长率为 3.86% 而在零售市场方面,2015 年中国城市零售中成药格局骨质疏松类用药市场规模也超过 了 3.86 亿元 中成药骨质疏松类用药 双料 冠军

43 从市场情况来看, 在 2015 年中国城市公立医院 县级公立医院 城市社区以及乡镇卫 生院四个中成药格局骨质疏松类用药通用名 TOP20 排名中, 仙灵骨葆以 36.87% 的份额排在 了 TOP1, 大比数领先于第二位的金天格 在零售市场中,2015 年仙灵骨葆以 43.68% 的份额排在首位, 第二位的骨疏康市场份额 仅为 12.65% 仙灵骨葆是一款补肾壮骨药, 具有滋补肝肾 接骨续筋 强身健骨的功效, 临床上用于 骨质疏松和骨质疏松症 骨折 骨关节炎 骨无菌性坏死等 目前在我国市场上, 仙灵骨葆口服制剂有三个, 片剂 胶囊剂以及颗粒剂均为国药集团同济堂 ( 贵州 ) 制药有限公司的独家产品, 其中片剂与胶囊剂为医保和基药目录产品 加上该产品在公立医疗机构以及零售市场上所占的市场份额能与竞争对手形成较大的差距, 市场优势明显 公立医疗机构 : 胶囊剂一枝独秀 城市零售市场 : 片剂大比数获胜

44 在中国城市公立医院 县级公立医院 城市社区以及乡镇卫生院四个中成药格局中, 仙 灵骨葆最畅销的剂型为胶囊剂,2014 年和 2015 年的销售额均超过 9 亿元 仙灵骨葆 2015 年在中国城市零售中成药格局中的销售额超过 1.69 亿元, 其中片剂所占 的市场份额为 83.97%, 胶囊剂为 16.03% 在零售市场中, 仙灵骨葆片反而成了宠儿 不良反应无法遮挡市场魅力 CFDA 在公告中提到,2004 年 01 月 01 日至 2016 年 07 月 21 日, 国家药品不良反应监测数据库中共收到仙灵骨葆口服制剂不良反应报告 2665 例, 其中严重报告 81 例 (3.1%) 仙灵骨葆口服制剂的不良反应主要包括胃肠系统损害 (55.6%) 皮肤及其附件损害(23.2%) 中枢及外周神经系统损害 (5.5%) 等 CFDA 建议医务人员在使用仙灵骨葆口服制剂前应详细了解患者疾病史及用药史, 避免 同时使用其他可导致肝损伤的药品 有肝病史或肝生化指标异常的患者应避免使用仙灵骨葆 口服制剂 然而, 随着全球人口老年化日益严峻, 我国患有骨质疏松症等老年人常见病的群体也在 日益壮大, 国家层面对于中医药的支持越趋成熟, 我国中成药骨质疏松类用药市场未来仍然 看涨 本次被点名的仙灵骨葆上市超过十年, 在市场上的成绩也是有目共睹 近年来, 该产品 在营销上也费尽了苦心, 通过多场公益活动带动品牌效应的提高 : 仙灵骨葆 不老骑士

45 骑自行车沿湘江路演, 着力在老人群体中的推广 ; 同济堂 仙灵骨葆 杯湖南中医药大学 第五届职业生涯规划大赛, 把客户群体扩大至年轻一代 骨质疏松发展呈年轻化趋势, 着力 于年轻一代, 也是增收获益的一个有利策略 仙灵骨葆作为中成药骨质疏松类用药的双料王, 其疗效获得了市场验证, 然而, 也希望 医务人员能采取更多积极 有效的措施, 保证患者用药安全, 对于企业, 在加大宣传力度的 同时, 也能在产品改进方面多花心思

46 10 分钟了解 : 骨质疏松症的治疗进展与误区 来源 : 骨科时间 mp 时间 : 链接 : 医学并非完美的科学, 无数医生和患者的努力和付出, 推动着医学的发展和完善 作为 医生, 我们应该时时关注疾病的诊断治疗进展, 以更好地帮助病人 骨质疏松症是以骨强度下降 骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病 骨质疏松可导致腰背疼痛或周身骨骼疼痛 ; 严重者可有身高缩短和驼背, 脊柱畸形和伸屈受限 ; 发生骨质疏松性骨折 ( 脆性骨折 ): 低能量或者非暴力骨折, 如行走时跌倒 轻微碰撞即摔倒, 或因其他日常活动而发生的骨折 ( 如咳嗽导致肋骨骨折 ) 骨质疏松严重危害老年人的生活质量, 发生骨折后可致残, 甚至导致死亡 例如, 发生 髋部骨折后 1 年内, 死于各种合并症者达 20%; 存活者中约 50% 致残, 生活不能自理, 生 活质量明显下降 因此, 每个中老年人都应该了解并预防骨质疏松 补钙 由于骨质疏松的预防治疗需要长期用药, 所以药物的毒副作用不容小视 提到骨质疏松, 大家都会想到补钙, 而且是终身补钙 对吗? 近年来, 对临床研究的总结归纳, 医学家发现, 补钙预防骨质疏松性骨折的效果很弱, 但是有胃肠道副作用 ( 因胃肠道问题入院率增加一倍 ), 增加肾结石的发生率 (17%) 和增加心肌梗死风险 (20%~40%) 所以, 不建议常规补钙, 而鼓励平衡 健康的膳食 [1,2] 作者认为, 如果平时饮食里的钙含量较低, 可以短期小剂量补钙 维生素 D 维生素 D 好处很多 : 维持骨密度, 预防椎体骨折, 可能预防非椎体骨折 ; 增加老年人肌肉力量和平衡能力, 降低跌倒风险, 从而降低骨折发生概率 我国成年人推荐剂量为 200 IU/d, 老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍常有维生素 D 缺乏, 推荐剂量为 400~ 800IU/d 双磷酸盐 双磷酸盐的作用 : 增加骨密度, 抑制破骨细胞活性, 降低骨转换, 预防骨折

47 肾功能尚可的情况下, 如经济条件许可, 推荐进口唑来膦酸注射液静脉滴注, 每年一次 (5 mg, 一针 3 千多 ); 如经济条件不允许, 也可使用国产唑来膦酸注射液 (4 mg, 一针 400 左右, 国产唑来膦酸注射液批准的适应证是恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛, 这一点需要注意 ), 效果可能稍差 绝经后可长期应用双磷酸盐 ( 最长可达 6 年 ) 双磷酸盐的副作用有股骨干骨折等, 应该注意 当然, 也可以选择口服的双磷酸盐, 如阿仑膦酸钠, 不过作者认为, 口服过于麻烦, 食道 胃肠道副作用大 目前也有阿仑膦酸钠和维生素 D 的复方制剂, 一周只用服用一次, 值得推荐 降钙素 降钙素的作用 : 抑制破骨细胞活性, 减少破骨细胞数量, 预防骨量丢失 增加骨量, 预 防椎体骨折, 可能预防非脊柱骨折, 有效缓解疼痛 特立帕肽 特立帕肽是人甲状旁腺素 (PTH) 的重组片段, 每日 20 μg 皮下注射, 会增加成骨细 胞的数量和活性, 对于治疗骨质疏松具有很大价值 特立帕肽可以明显降低椎体和非椎体的骨折发生率 停药后这种作用会保持几个月, 骨折风险明显降低 此外这个药物对于男性骨质疏松, 非常有效 双磷酸盐是抑制骨吸收, 而特立帕肽可促进骨合成, 所以特立帕肽有促进骨折愈合的作用 [2] 所以, 对于有些骨质疏松性胸腰椎压缩骨折, 应用特立帕肽比较合适 相对于椎体成形手术, 长期效果可能更好 研究证明每天皮下应用 20 μg 特立帕肽可以减低 70 岁以上女性患者 65% 的椎体骨 折发生率 中重度或多发骨折的发生率降低 90% 和 77% 治疗 21 个月后新发非椎体骨折 的也降低了 35% 值得注意的是, 特立帕肽最好不与双磷酸盐联合应用, 既往的双磷酸盐治疗可能会降低 特立帕肽的作用 特立帕肽可应用长达两年, 之后可应用双磷酸盐药物予以维持骨量 问题 在于, 特立帕肽比较昂贵 至于如何使用雌激素替代疗法和选择性雌激素受体调节剂治疗绝经后骨质疏松, 建议还 是让妇科医生或者内分泌医生处理 一些没有在国内上市的新药在这里不做介绍

48 我国科学家发现影响骨质疏松的新基因 ATP6V1H 来源 : 骨科时间 mp 时间 : 链接 : 日前, 第四军医大学口腔医院段小红教授带领的口腔遗传病学研究小组, 在国际上首次 发现了影响人类骨质疏松发生的新基因 ATP6V1H 该研究成果已在最新一期国际学术期 刊 治疗诊断学 发表 骨质疏松症是常见慢性疾病, 被称为 沉默的杀手, 临床中以骨量减少 骨骼脆性增加 骨折风险增高为特征, 威胁着老年人群身体健康 根据 骨质疏松防治中国白皮书 调查显示, 我国 50 岁以上人群中骨质疏松症总患病率为 15.7%, 至少有 6944 万人患有骨质疏松症, 有 2.1 亿人骨量低于正常标准 5 年多来, 该院团队在口腔 骨骼等遗传性疾病基础和临床方面开展了大量研究, 发现 ATP6V1H 基因的研究价值 他们通过构建 ATP6V1H 基因敲除小鼠模型, 证实这种基因在小鼠体内缺乏时, 会引起骨量流失, 并且与该基因影响破骨细胞的功能密切相关 通过对 1625 例中国人群全基因组相关数据分析证明,ATP6V1H 基因与人的骨骼密度减少有一定关联, 表明这种基因参与了骨质疏松的发生 专家指出,ATP6V1H 基因将很有可能成为未来药物治疗骨质疏松症的新靶点, 为人类缓 解或治愈骨质疏松症带来新希望 该研究还得到美国图兰大学 西安交通大学的全力支持和 通力合作