Bronchial Asthma

Bronchial Asthma 支气管哮喘 浙医二院李雯

定义 支气管哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞 ( 如嗜酸粒细胞 肥大细胞 T 淋巴细胞 中性粒细胞 ) 和结构细胞 ( 如平滑肌细胞 气道上皮细胞等 ) 以及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病 主要特征 : 气道慢性炎症气道对多种刺激因素呈现的高反应性广泛多变的可逆性气流受限气道重构

流行病学 全球患者 3 亿人 中国患者 3000 万人 西欧近 10 年间哮喘患者增加 1 倍 美国自 20 世纪 80 年代初以来哮喘患病率增加 60% 以上 亚洲成人哮喘患病率 0.7-11.9%, 近年平均患病率呈上升趋势 2010 年 CARE 研究 : 我国 14 岁以上人群哮喘患病率 1.24%

病因 哮喘与多基因遗传有关, 同时受遗传因素和环境因素的双重影响 1. 内源性因素包括哮喘易感基因和过敏体质 2. 环境因素室内变应原 : 尘螨 家养宠物 蟑螂室外变应原 : 花粉, 草粉职业暴露 : 油漆 饲料 活性染料食物 : 鱼 虾 蟹 蛋类 牛奶被动吸烟大气污染呼吸道感染 3. 促发因素运动, 冷空气, 二氧化硫, 药物 (β 2 受体阻滞剂 阿司匹林 ), 精神及心理因素等

发病机制 哮喘的发病机制非常复杂, 目前可概括为 气道免疫 - 炎症机制 神经调节机制 二者相互作用

气道免疫 - 炎症机制 气道炎症形成 外源性变应原通过吸入 食入或接触等途径进入机体, 被抗原呈递细胞内吞并激活 T 细胞 一方面, 活化的辅助性 Th2 细胞产生 IL 等激活 B 淋巴细胞, 使之合成特异性 IgE, 结合于肥大细胞和嗜碱粒细胞等表面的 IgE 受体 若变应原再次进入体内, 可与结合在细胞表面的 IgE 交联, 使细胞合成并释放多种活性介质, 导致气道平滑肌收缩 黏液分泌增加和炎症细胞浸润 另一方面, 活化的辅助性 Th2 细胞分泌的 IL 等细胞因子可直接激活肥大细胞 嗜酸粒细胞及肺泡巨噬细胞等, 使之聚集在气道, 进一步分泌多种炎症因子, 导致气道慢性炎症 气道高反应性 (airway hyperresponsiveness, AHR): 哮喘的本质特征 气道重构 airway remodeling

临床表现 一 症状 典型哮喘表现为反复发作的喘息, 可伴有气促 胸闷或咳嗽 多与接触变应原 冷空气 理化刺激 病毒性上呼吸道感染 运动等有关 哮喘症状在不同时间及发作时的严重程度均表现为多变性 夜间及凌晨发作和加重常是哮喘的特征之一 症状可在数分钟内发作, 经数小时或数天, 用支气管舒张药后缓解或自行缓解, 也有少部分不缓解而呈持续状态 不典型者可表现为咳嗽或胸闷 咳嗽变异性哮喘胸闷变异性哮喘

临床表现

临床表现 二 体征 典型哮喘的体征是呼气相哮鸣音, 呼气音延长 但非常严重的哮喘发作, 由于气道极度收缩加上黏液栓阻塞, 气流反而减弱, 这时哮鸣音减弱, 甚至完全消失, 表现为 沉默肺, 是病情危重的表现 非发作期体检可无异常发现 哮喘发作时还会出现肺过度充气体征, 如桶状胸 叩诊过清音 呼吸音减弱等

临床表现 三 实验室和其他检查 血液检查 痰液检查 肺功能检查 特异性过敏原检查 胸部 X 线 /CT 检查 动脉血气分析

肺功能检查 1. 通气功能检测哮喘发作时呈阻塞性通气功能障碍, FVC FEV 1 FEV 1 % FEV 1 /FVC% MMRF PEF 均下降 以 FEV 1 /FVC%<70% 或 FEV 1 %<80% 为判断气流受限的最重要指标 缓解期以上指标可逐渐恢复 2. 支气管激发试验 (bronchial provocation test, BPT) FEV 1 下降 20% 3. 支气管舒张试验 (bronchial dilation test, BDT) 1FEV 1 较用药前增加 12% 或以上, 且绝对值增加 200ml 或以上 ; 2PEF 较治疗前增加 60L/min 或增加 20% 4. 呼气峰流速 (peak expiratory flow, PEF) 及其变异率测定昼夜 PEF 波动率 20%

肺功能检查

诊断流程

诊断标准 (2016 中文指南 ) 1. 典型哮喘的临床症状和体征 (1) 反复发作喘息 气急, 伴或不伴胸闷或咳嗽, 夜间及晨间多发, 常与接触变应原 冷空气 物理 化学性刺激以及上呼吸道感染 运动等有关 ; (2) 发作时双肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音, 呼气相延长 ; (3) 上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解 2. 可变气流受限的客观检查 (1) 支气管舒张试验阳性 ( 吸入支气管舒张剂后,FEV1 增加 >12%, 且 FEV1 绝对值增加 >200ml) (2) 支气管激发试验阳性 (3) 呼气流量峰值 PEF 平均每日昼夜变异率 >10%, 或 PEF 周变异率 >20% 符合上述症状和体征, 同时具备气流受限客观检查中的任一条, 并除外其他疾病所引起的喘息 气急 胸闷及咳嗽, 可以诊断为哮喘

不典型哮喘的诊断 1. 咳嗽变异性哮喘 (cough variant asthma, CVA) 咳嗽作为唯一或主要症状, 无喘息 气急等典型哮喘的症状和体征, 同时具备可变气流受限客观检查中的任一条, 除外其他疾病所引起的咳嗽 2. 胸闷变异性哮喘 (chest tightness variant asthma, CTVA) 胸闷作为唯一或主要症状, 无喘息 气急等典型哮喘的症状和体征, 同时具备可变气流受限客观检查中的任一条, 除外其他疾病所引起的胸闷 3. 隐匿性哮喘指无反复发作喘息 气急 胸闷或咳嗽的表现, 但长期存在气道反应性增高者 随访发现有 14%-58% 的无症状气道反应性增高者可发展为有症状的哮喘

胸闷变异性哮喘 chest tightness variant asthma

鉴别诊断

哮喘分期 急性发作期 喘息 气急 咳嗽 胸闷等症状突然发生, 或原有症状加重, 并以呼气流量降低为其特征, 常因接触变应原 刺激物或呼吸道感染诱发 慢性持续期 每周均不同频度和 ( 或 ) 不同程度地出现喘息 气急 胸闷 咳嗽等症状 临床缓解期 患者无喘息 气急 胸闷 咳嗽等症状, 并维持 1 年以上

哮喘分级 初始治疗时严重程度分级 初始治疗时严重程度的判断, 在临床研究中更有应用价值 可将慢性持续期哮喘病情严重程度分为间歇性 轻度持续 中度持续和重度持续 4 级

哮喘分级 根据达到哮喘控制所采用的治疗级别分级 在临床实践中更加实用 轻度哮喘 : 经过第 1 级 第 2 级治疗能达到完全控制者 中度哮喘 : 经过第 3 级治疗能达到完全控制者 重度哮喘 : 需要第 4 级或第 5 级治疗才能达到完全控制, 或者即使经过第 4 级或第 5 级治疗仍不能达到控制者

急性发作期严重程度分级

哮喘评估内容

非急性发作期控制水平分级

评估方法 症状 肺功能 哮喘控制测试 (asthma control test, ACT) 呼出气一氧化碳 (fractional concentration of exhaled nitric oxide, FeNO) 痰嗜酸粒细胞计数 外周血嗜酸粒细胞计数

重症哮喘 severe asthma 重症哮喘通常是指过去 1 年中 50% 时间需要给予高剂量 ICS 联合 LABA 和 ( 或 )LTRA/ 缓释茶碱, 或全身激素治疗, 才能维持哮喘控制, 或即使在上述治疗下仍不能控制的哮喘 asthma with frequent severe exacerbations asthma with fixed airflow obstruction corticosteroid-dependent asthma

重症哮喘治疗特点 教育和管理 去除诱发因素和治疗合并症 药物治疗 常常需要同时用大剂量 ICS 和 OCS LABA LTRA 茶碱以及噻托溴铵都需要与 ICS 联用 抗 IgE 单克隆抗体 : 皮下注射, 每 2 或 4 周给药, 疗程不少于 6 个月 支气管热成形术 bronchial thermoplasty

哮喘治疗 (1) 确定并减少危险因素 (2) 药物控制 抗炎 ( 以 ICS 为代表 ) 对症 ( 以吸入 β 2 激动剂为代表 ) (3) 免疫疗法

哮喘治疗药物分类 控制性药物需要长期每天使用的药物, 主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制 吸入性糖皮质激素 (ICS) 白三烯调节剂 长效 β2 受体激动剂 (LABA) 缓释茶碱 色苷酸钠 抗 IgE 抗体 联合药物 ( 如 ICS/LABA) 及其他有助于减少全身激素剂量的药物等 缓解性药物按需使用的药物, 通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状 短效吸入 β2 受体激动剂 (SABA) 全身用糖皮质激素 短效吸入抗胆碱药物 (SAMA) 短效茶碱 使用途径吸入 口服 注射

最有效的哮喘治疗药物 机制 抑制嗜酸粒细胞等炎症细胞在气道的聚集 抑制炎症因子的生成和介质释放 增强平滑肌细胞 β2 受体的反应性 给药途径 吸入 ( 首选 ) 口服 静脉注射 1. 糖皮质激素

1. 糖皮质激素 吸入性糖皮质激素 (ICS) 哮喘长期治疗首选药物 倍氯米松 beclomethasone 布地奈德 budesonide 氟替卡松 fluticasone 环索奈德 ciclesonide 莫米松 momethasone 局部不良反应 : 声音嘶哑 咽部不适 念珠菌感染 吸药后及时漱口 全身不良反应 : 骨质疏松 肾上腺皮质轴抑制等 肺内沉积率 : 干粉吸入装置 > 超细颗粒气雾剂 > 普通气雾剂

1. 糖皮质激素 口服给药 轻 中度哮喘发作 慢性持续哮喘大剂量 ICS 联合 LABA 治疗不能控制的患者 激素依赖型哮喘 半衰期较短的激素 : 泼尼松 泼尼松龙 甲泼尼龙 每天或隔天清晨顿服 全身不良反应 : 骨质疏松 高血压 糖尿病 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴一直 肥胖症 白内障 青光眼 皮肤菲薄 肌无力 伴有结核 糖尿病 真菌感染 骨质疏松 青光眼 严重抑郁或消化性溃疡的哮喘患者, 慎重给予全身激素并密切随访

1. 糖皮质激素 静脉给药 严重哮喘发作 琥珀酸氢化可的松 甲泼尼龙, 慎用地塞米松

2.β 2 受体激动剂 分类 短效 β 2 受体激动剂 (short-acting inhaled beta2-agonists, SABA) 作用维持 4-6 小时沙丁胺醇 salbutamol 特布他林 terbutaline 长效 β 2 受体激动剂 (long-acting inhaled beta2-agonists, LABA) 维持 12 小时沙美特罗 salmeterol:30 分钟起效, 平喘作用维持 12 小时以上福莫特罗 formoterol:3-5 分钟起效, 平喘作用维持 8-12 小时以上

2.β 2 受体激动剂 SABA 吸入给药缓解轻至中度哮喘急性症状的首选药物也可用于预防运动型哮喘不良反应 : 骨骼肌震颤 低血钾 心律紊乱 口服给药沙丁胺醇 特布他林 丙卡特罗 (procaterol) 15-30min 起效, 疗效维持 4-6h 不良反应比吸入明显 气雾剂 干粉剂 LABA 不推荐长期单独使用 LABA 注射给药不推荐

ICS/LABA 复合制剂 协同的抗炎和平喘作用 可获得相当于或优于加倍剂量 ICS 的疗效, 并可增加患者的依从性 减少大剂量 ICS 的不良反应 尤其适合于中至重度持续哮喘患者的长期治疗 布地奈德 / 福莫特罗干粉剂 氟替卡松 / 沙美特罗干粉剂 倍氯米松 / 福莫特罗气雾剂

3. 白三烯调节剂 leukotriene receptor antagonists, LTRA 包括半胱氨酸白三烯调节剂 ( 临床多用 ) 和 5- 脂氧合酶抑制剂 ICS 之外唯一可单独应用的长期控制性药物 可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合用药 孟鲁司特 作用机制对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯 (CysLT1) 受体的拮抗, 抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酸白三烯的致喘和致炎作用, 产生轻度支气管舒张和减轻变应原 运动和二氧化硫诱发的支气管痉挛等作用

4. 茶碱 舒张支气管平滑肌 强心 利尿 兴奋呼吸中枢和呼吸肌, 低浓度茶碱具有一定的抗炎作用 中国人予小剂量茶碱即可起到治疗 对吸入 ICS 或 ICS/LABA 仍未控制的哮喘患者, 可加用缓释茶碱作为哮喘的维持治疗 不良反应 : 恶心呕吐 心律失常 血压下降 多尿 血药浓度监测 口服给药 氨茶碱控 ( 缓 ) 释型茶碱 轻至中度哮喘发作和维持治疗 静脉给药 适用于哮喘急性发作且近 24 小时内未用过茶碱类药物的患者

5. 抗胆碱药物 短效抗胆碱药 SAMA 维持 4-6 小时 异丙托溴铵 ipratropine bromide(mdi/ 雾化溶液 ) 哮喘急性发作治疗, 多与 β 2 受体激动剂联用 长效抗胆碱药 LAMA 维持 24 小时 噻托溴铵 tiotropium bromide( 干粉吸入剂 ) 哮喘合并 COPD 以及 COPD 的长期治疗 妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大患者慎用

抗 IgE 单克隆抗体 (omalizumab) 人源化重组鼠抗人抗 IgE 单克隆抗体 阻断游离 IgE 与 IgE 效应细胞表面受体结合, 且不会诱导效应细胞的脱颗粒反应 适用于经吸入 ICS 和 LABA 联合治疗后症状仍未控制 且血清 IgE 水平增高的重症哮喘患者 6. 抗 IgE 治疗

7. 变异原特异性免疫疗法 allergen specific immuno therapy, AIT 皮下注射吸入变应原提取液 减轻哮喘症状, 降低气道高反应性 适用于变应原明确, 且在严格的环境控制和药物治疗后仍控制不良的哮喘患者 8. 其他治疗哮喘药物 第二代抗组胺药物 其他口服抗变态反应药物

9. 新的治疗药物和方法 生物制剂 抗 IL-5 单抗 (subcutaneous) mepolizumab (intravenous) reslizumab IL-4Rα 亚基治疗 :dupilumab 支气管热成形术 bronchial thermoplasty

哮喘降阶梯治疗 哮喘症状控制且肺功能稳定 3 个月以上, 可考虑降级治疗 降级治疗应选择适当时机, 避开患者呼吸道感染 妊娠 旅行期 每 3 个月减少 ICS 剂量 25-50% 每一次降级治疗都应视为一次试验, 一旦症状恶化, 需恢复原来治疗方案

哮喘急性发作定义 喘息 气急 胸闷 咳嗽等症状在短时间内迅速加重, 肺功能恶化, 需要给予额外的缓解药物进行治疗 多见于治疗依从性差 控制不佳的患者, 但也可见于控制良好的患者 呼气流量降低 哮喘发作前症状加重能敏感地提示急性发作的发生

急性发作高危患者 曾经有过气管插管和机械通气的濒于致死型哮喘的病史 在过去 1 年中因为哮喘而住院或看急诊 正在使用或最近刚刚停用口服激素 目前未使用吸入性激素 过分依赖速效 β2 受体激动剂, 特别是每月使用沙丁胺醇或等效药物超过 1 支的患者 有心理疾病或社会心理问题, 包括使用镇静剂 有对哮喘治疗计划不依从的历史

急性发作期治疗 轻中度哮喘 反复使用吸入性 SABA: 第 1 小时每 20 分钟吸入 4-10 喷, 随后轻度急性发作可调整为每 3-4 小时吸入 2-4 喷, 中度每 1-2 小时吸入 6-10 喷 OCS: 对 SABA 初始治疗反应不佳或再控制治疗基础上发生的急性发作的患者, 推荐泼尼松龙 0.5-1mg/kg 或等效剂量的其他全身激素口服 5-7 天 ICS: 仍有争议 雾化吸入激素 : 雾化吸入支气管扩张剂 + 大剂量雾化激素可部分替代全身激素, 患者耐受性好且可减少全身激素的不良反应发生 以上处理以后严密观察和评估病情, 若病情持续恶化需收住入院 ; 病情好转 稳定可回家治疗

急性发作期治疗 中重度急性发作 支气管舒张剂 : 吸入 SABA;SAMA 仅推荐用于急性重症哮喘或经 SABA 治疗效果不佳的患者 ; 对规律服用茶碱缓释制剂的患者, 静脉使用茶碱应尽可能监测茶碱血药浓度 ; 伴有过敏性休克和血管性水肿的哮喘可以肌肉注射肾上腺素治疗 雾化吸入激素 : 对全身使用激素有禁忌的患者 ( 胃十二指肠溃疡, 糖尿病等 ) 可以采用激素的雾化溶液雾化给药 大剂量雾化吸入激素可部分替代全身激素, 患者耐受性好且可减少全身激素的不良反应发生 氧疗 : 对有低氧血症 ( 氧饱和度 <90%) 和呼吸困难的患者可给予控制性氧疗, 维持在 93-95% 不推荐常规使用镁制剂 ; 白三烯受体拮抗剂在急性发作期的作用有待评估 ; 严格避免镇静剂的使用 ; 严格控制抗菌药物使用指征 以上处理以后严密观察和评估病情

哮喘患者管理 哮喘管理的长期目标 (1) 达到良好的症状控制并维持正常活动水平 ; (2) 最大程度降低急性发作 固定性气流受限和副作用的未来风险

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