中国支气管哮喘防治指南指出, 我国哮喘患病率逐年上升,2010 年调查的北京 上 海 广东和辽宁等地的患病率较 年增高了 14.5%~190.2% 2

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1 北京友谊医院刘晓霞 MCC 批号 Xo 有效期 , 过期资料, 视同作废

2 中国支气管哮喘防治指南指出, 我国哮喘患病率逐年上升,2010 年调查的北京 上 海 广东和辽宁等地的患病率较 年增高了 14.5%~190.2% 2

3 2/3 的哮喘属于过敏性哮喘 中国 17 个城市进行的横断面调查 哮喘患者 (n=1,778) 1 3

4 中 - 重度哮喘患者对医疗卫生资源的占用远高于轻度患者 重度哮喘患者的医疗费用占哮喘总费用的一半 重症哮喘患者中, 过敏性哮喘的比 例达 50%-90% 重症哮喘 50% 过敏性哮喘 50%-90% 哮喘总花费 重症哮喘 4

5 2016 年中国支气管哮喘防治指南 抗 IgE 单克隆抗体推荐用于第四级治疗仍不能控制的中重度过敏性哮喘 ( 证据等级 A) 2015 年 GINA 全球哮喘管理和预防策略 第 4 步治疗仍难以控制的中度或重度过敏性哮喘患者, 推荐加入抗 IgE 抗体 ( 奥马珠单抗 ) 治疗 ( 证据等级 A) 优选的控制药物 其他控制药物 缓解药物 第 1 步第 2 步第 3 步 考虑低剂量 ICS 低剂量 ICS LTRA 低剂量茶碱按需使用 SABA 低剂量 ICS/LABA 中 / 高剂量 ICS 低剂量 ICS+LTRA ( 或 + 茶碱 ) 第 4 步 中 / 高剂量 ICS/LABA + 噻托溴铵高剂量 ICS+ LTRA ( 或茶碱 ) 第 5 步 添加低剂量 OCS 按需使用 SABA 或低剂量 ICS/ 福莫特罗 5

6 研究结果表明 : 大多数哮喘是接触过敏原引起的, IgE 介导的 Ⅰ 型变态反应在其发病机制中起至关重要的作用 奥马珠单抗 (Omalizumab) 是重组人源化抗 IgE 单克隆抗体, 是哮喘领域的第一个靶向治疗药物 目前在全球上市十余年 为了规范奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的临床应用, 建立适用于中国患者的优化治疗方案, 专家组结合国内外循证医学证据, 达成了奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的专家共识 6

7 2003 年 美国 FDA 批准上市 2005 年 欧盟 EMA 批准上市 2017 年 8 月 24 日 中国 CFDA 批准上市 7

8 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 欧洲呼吸学会 / 美国胸科学会 中度哮喘 : 指经第 3 级治疗能达到完全控制者 重症哮喘 : 在过去 1 年中, 需使用 GINA 建议的第 4 和 5 级哮喘药物治疗 ( 高剂量 ICS 和 LABA 或白三烯受体拮抗剂 / 茶碱 ), 才能够维持控制或仍表现为 未控制 的哮喘 8

9 哮喘的过敏原检测 * 或 皮肤点刺试验 (SPT) 血清总 IgE 过敏原特异性 IgE 或 SPT 阳性 : 至少 1 种过敏原所致风团直径大于阴性对照直径 3mm 以上 1 总 IgE 升高 *: 总 IgE>60 IU/mL (ImmunoCAP 法测定 ) 总 IgE>100 IU/mL (ELISA 法检测 ) 血清过敏原特异性 IgE 水平升高 : 特异性 IgE>0.35 IU/mL 2 符合中重度哮喘的诊断标准且至少一项过敏原检测指标阳性者即可诊断为中重度过敏性哮喘 9

10 过敏原 上皮细胞 树突状细胞 IL4, IL13 IgE FcεRI T H 2 细胞 IgE B 细胞 浆细胞 IgE 肥大细胞 组胺 白三烯 血小板活化因子 类胰蛋白酶 前列腺素 D2 细胞因子 FcεRI GM-CSF, IL3, IL5 GM-CSF, IL3, IL5 嗜酸性粒细胞 细胞因子 (IL4, IL5, GM-CSF), 趋化因子, 生长因子 FcεRI IgE 嗜碱性粒细胞 GM-CSF, IL13 速发相反应 迟发相反应 支气管痉挛水肿黏液分泌 慢性气道炎症 高反应性 重塑 慢性支气管收缩 FcεRI= 高亲和力 IgE 受体 1; GM-CSF = 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 ; IgE = 免疫球蛋白 E; IL = 白介素 ; T H cell = T 辅助细胞 1. Rabe KF et al. Allergy 2011;66: Holgate ST. Nat Med 2012;18: Olin JT & Wechsler ME. BMJ 2014;349:g Stone KD et al. J Allergy Clin Immunol 2010;125(2 S2): S73 S Holgate ST et al. Allergy 2009;64: Fahy JV et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155: Cromheecke JL et al. Curr Allergy Asthma Rep 2014;14(1): Galli SJ & Tsai M. Nat Med 2012;18(5): Roth M et al. PLoS ONE 2013;8(2):e Singh Am & Busse WW. Thorax 2006;61: Bousquet J et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Amin K. Resp Med 2012;106: Journal of Asthma and Allergy 2011: 奥马珠单抗治疗过敏性哮喘专家组, 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 中华结核和呼吸杂志. 2018;41(3):

11 鼠 CDR( 互补决定区 ) (<5% 分子 ) 抗 IgE 人源化单克隆抗体奥玛珠单抗 由人 IgG 组成, 互补决定区来源于鼠抗 IgE 抗体 人源化 使得来源于鼠的分子序列占奥马珠单抗分子的比例 <5%, 使发生免疫反应的可能性最小化 Ledford DK,et al.expert Opin Biol Ther 2009;9(7): Boushey HA Jr.J Allergy Clin Immunol 2001;108(2):S Presta LG,et al.j Immunol 1993;151(5): XOLAIR (omalizumab) for subcutaneous use Prescribing Information. Genentech, Inc. January

12 奥马珠单抗与 IgE 特异性结合, 降低游离 IgE 水平, 抑制 IgE 与效应细胞表 面的高亲和力受体结合, 减少炎症细胞的激活和多种炎性介质释放 1,2 奥马珠单抗可下调高亲和力受体表达, 降低游离 IgE 浓度 过敏原 C 3 区域 1.Liu J, et al. Biochemistry. 1995; 34(33): Chapman KR, et al. Canadian respiratory journal. 2006; 13(Suppl B): 1B-9B. 3. Chanez P, et al. Respir Med 2010;104(11):

13 % 4 全球上市 15 年, 全球批准上市的国家超过 90 个, 处方超过 160,000 例患者, 拥有 ~900,000 患者 - 年的使用经验 * 重度急性发作定义为 : 哮喘症状加重且需要全身激素治疗 ; OCS: 口服糖皮质激素 1.Humbert M, et al. Allergy 2005;60: Bousquet J, et al. Allergy 2011;66: Korn S, et al.respir Med Nov;103(11): Braunstahl et al. Allergy Asthma Clin Immunol 2013;9:47. 13

14 奥马珠单抗显著改善患者肺功能 奥马珠单抗显著改善哮喘症状 奥马珠单抗 安慰剂 FEV 1 占预计值百分比变化 =4.73 P<0.001 =3.20 P=0.013 ACQ 评分变化 * N=225 N=223 N=291 N=285 N=269 N=284 =-0.20,P<0.001 全分析集 ; 与基线比较, 变化以 FEV 1 占预计值百分比变化的最小均方表示 ;* 与基线比较, 变化以 ACQ 评分变化的最小均方表示 ; FEV 1 : 第 1 秒用力呼气量 ;ACQ: 哮喘控制问卷 Li J, et al.allergy Asthma Immunol Res Jul;8(4):

15 experience 研究 (n=943) 1 PERSIST 研究 (n=158) 2 有效者 =69.9% 无效者 =30.1% 16 周时以 GETE 评估的患者比例 (%) 患者比例 (%) GETE: 全球哮喘治疗有效性评估 ;AQLQ: 哮喘生活质量问卷 ;ITT: 意向性治疗 ;PP: 符合方案集 ; * 采用 GETE 将哮喘控制分为 5 级 : 极好 好 一般 欠佳和哮喘恶化, 评估为好和极好者定义为有应答 1.Braunstahl G-J, et al. Respir Med 2013;107: Brusselle G, et al. Respir Med 2009;103:

16 008 研究是一项 III 期 双盲 安慰剂对照试验, 纳入需 ICS 治疗的重度过敏性哮喘患者 525 例, 随机分入安慰剂组或奥马珠单抗组, 治疗 28 周 旨在评估奥马珠单抗用于 ICS 依赖的哮喘患者中治疗的疗效和安全性 * *p<0.001 vs. 安慰剂 患者百分比 (%) * ICS = 吸入糖皮质激素. Busse W, et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108:

17 experience 研究是一项国际性 上市后 观察性登记研究, 共纳入了 943 例平均年龄 45±15 岁的未控制的重度持续性过敏性哮喘, 在原来的哮喘维持治疗基础上加用奥马珠单抗治疗, 随访 2 年 采用 ACT ACQ AQLQ 和 mini-aqlq 在第 12 个月和 24 个月评估患者的哮喘控制情况和生活质量 49% 停用 OCS 69% OCS 减量 / 停用 Braunstahl et al. Allergy Asthma Clin Immunol 2013;9:47. 17

18 确诊中重度哮喘 ( 成人 ( 岁或青少年 岁 ) 岁 ) [ 符合中国支气管哮喘防治指南 (2016 年版 ) 诊断标准 ] 总 IgE 或皮肤点刺试验或 sige* 检测过敏 (+) 确诊中重度过敏性哮喘 ICS/LABA 常规治疗控制不佳 3 个月 ( 建议采用 GINA 哮喘控制水平分级或 ACT 问卷进行评估 ) 排除 对奥马珠单抗活性成份或者其他任何辅料有过敏反应 哮喘急性加重或急性发作的患者 总 IgE<30IU/ml 或 >1500IU/ml 给予抗 IgE 治疗 ( 奥马珠单抗 ) *sige 包括吸入或食物过敏原单项和混合项检测 18

19 n 无条件进行过敏原或过敏状态检测的单位 可使用过敏性疾病筛查问卷了解患者的 过敏状态 n 过敏性疾病筛查问卷主要包括7个问题 如任一问题答案为肯定 则认为患者有过敏 性疾病的风险 需将患者血清送检进一步以测定总IgE或特异性IgE以确诊过敏 (1)你的家庭中有过敏患者吗 (2)目前或曾有频繁肿胀或皮肤风团吗 (3)常打喷嚏或鼻子发痒吗(比别人更常见 除了感冒) (4)你经常眼睛发红 流泪并发痒吗 (5)是否对任何食物或药物过敏 (6)你是否被医生诊断为过敏性疾病 你是否曾被怀疑过敏 (7)你是否曾使用抗过敏药物(抗组胺药 局部类固醇药物或过敏疫苗) 1.Campos A, et al. Allergologia et immunopathologia. 2005; 33(6): Bonini M, et al. Medicine & Science in Sports & Exercise. 2009; 41(5):

20 根据患者治疗前测定的血清总 IgE(IU/mL) 和体重 (kg), 利用剂量表确定奥马珠单抗合适 的给药剂量和给药频率 ( 每 2 周或 4 周给药一次 ) 基线 IgE (IU/mL) 体重 (kg) >25 30 >30 40 >40 50 >50 60 >60 70 >70 80 >80 90 > > > > > > > > > > > > > 禁用 - 尚未获得推荐给药剂量数据 > > 每 4 周皮下注射一次 每 2 周皮下注射一次 奥马珠单抗中国说明书 20

21 若剂量 150mg, 则予一个部位皮下注射 ; 若剂量 >150mg, 则按需分 1 ~ 4 个部位分别皮下注射 每次给药的最大推荐剂量为 600mg, 每 2 周一次 奥马珠单抗中国说明书 21

22 冷藏保存 及时注射 具体保存条件 :2 ~ 8 C 脱离冷藏条件的药品应于 8 小时内注射, 若不能及时注射, 不能重新冷藏保存 Cox L, et al. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2007; 120(6):

23 抽取 1.4ml 注射用水注水入瓶涡旋溶解旋动溶解完全 7 排出空气 6 替换针头 5 倒置抽取溶液 注射用奥马珠单抗说明书 23

24 注射地点注射人员注射部位注射后观察 应在具备留观条件和抢救过敏性休克相关医疗设施的医疗机构进行注射 须为经过培训的医生或护士 上臂的三角肌区 也可在大腿部注射给药 密切观察是否有过敏反应的发生 ; 推荐前 3 次注射后观察 2 小时 ; 后续注射观察 30 分钟 Cox L, et al. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2007; 120(6):

25 奥马珠单抗治疗后过敏反应罕见 ( 1/10,000 至 <1/1,000) 1 70% 过敏反应发生于奥马珠单抗治疗后 2 小时内 2 发生过敏反应的百分比 (%) 奥马珠单抗给药后过敏反应的发生时间 临床研究 0.14% 过敏反应 4 0.2% 过敏反应 5 上市后报告 2. 对 2003 年 6 月到 2006 年 12 月间呈递给 FDA( 美国食品药品管理局 ) 不良事件报告系统数据库的上市后不良事件报告进行回顾 1.Xolair:EPAR Product Information. updated 13/04/ _Product_Information/human/000606/WC pdf 2.Limb et al. J Allergy Clin Immunol Dec;120(6): Bonini M, et al. Medicine & Science in Sports & Exercise. 2009; 41(5): Corren J, et al. Clin Exp Allergy Jun;39(6): Limb et al. J Allergy Clin Immunol. 2007,12;120(6):

26 治疗 16 周后 判断总体哮喘控制效果是否出现显著改善 是 否 继续奥马珠 单抗治疗 考虑停用 奥马珠单抗 * 奥马珠单抗应答水平, 采用 GETE 将哮喘控制分为 5 级 : 极好 好 一般 欠佳和哮喘恶化 ; Xolair:EPAR Product Information. updated 13/04/ _Product_Information/human/000606/WC pdf 26

27 目前无任何哮喘指南给出明确疗程的建议, 大部分使用均为个体化经验性用药, 但在继续使用奥马珠单抗时应常规每三个月对哮喘控制情况进行评估, 若哮喘控制良好, 可以延长给药间期或逐渐停药 若哮喘症状加重应重复使用 27

28 中止奥马珠单抗治疗后 治疗中断 <1 年 : 可按之前的剂量和注射频率继续给药 治疗中断 1 年 : 根据重新测得的血清总 IgE 水平确定给药剂量 体重发生显著改变时 根据体重, 重新调整剂量 奥马珠单抗治疗期间, 总 IgE 水平升高, 因此不能根据奥马珠单抗治疗期间重新 检测的 IgE 水平确定给药剂量 1,2 注射用奥马珠单抗说明书 28

29 患者不应立即突然停用全身性糖皮质激素或 ICS 在足够疗程的治疗后, 应根据中国哮喘指南的降阶梯指引和患者哮喘稳定控制情况, 决定是否调整全身糖皮质激素和 ICS 的剂量 ICS: 吸入糖皮质激素 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(9):

30 儿童患者 奥马珠单抗未获批在中国儿童 (6 岁至 12 岁 ) 中应用 老年患者 65 岁以上老年患者使用的数据有限, 但无证据表明老年患者需要 的剂量不同于 65 岁以下成人患者 妊娠患者 奥马珠单抗可通过胎盘屏障, 尚不确定对胎儿是否有潜在伤害 不推荐在孕妇中使用奥马珠单抗 寄生虫感染患者 寄生虫感染高风险患者应谨慎用药 30

31 常见不良反应 偶见不良反应 罕见不良反应 12 岁患者 : 常见不良反应为注射部位不良反应, 包括注射部位疼痛 肿胀 红斑 瘙痒和头痛 6 至 <12 岁儿童 : 疑似与研究药物有关的十分常见不良反应为头痛, 常见不良反应为发热 ; 这些反应多为轻度或中度 咽炎 晕厥 感觉异常 嗜睡 头晕 体位性低血压 潮红 过敏性支气管痉挛 咳嗽 消化不良体征和症状 腹泻 恶心 光敏性 荨麻疹 皮疹 瘙痒 流感样疾病 胳膊肿胀, 体重增加 疲劳 过敏反应和其它严重过敏性疾病, 产生抗奥马珠单抗的抗体 咽喉水肿 血管性水肿 寄生虫感染 十分常见 : 1/10; 常见 : 1/100 至 <1/10; 偶见 : 1/1000 至 < 1/100; 罕见 : 1/10000 至 <1/1000 注射用奥马珠单抗说明书. 31

32 应用于全球 90 个国家 1 超过 200 种同行评议期刊支持 2 全球已处方超过 160,000 例患者 1 拥有 ~900,000 患者 - 年的经验 奥马珠单抗应用经验丰富 奥马珠单抗已在中国获批, 为国内过敏性哮喘患者提供新的治疗选择 ; 需要更长期的观察和进一步的研究, 为其临床应用提供更多数据和信息 1.IMS Padds database [ [Accessed 2017/09/26]. 32

33

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