第卷第期年月临床药物治疗杂志! "#$%#!&$ 基于机制研究的支气管哮喘靶向药物治疗进展杜小曼 a b, 佟训靓 ( 北京医院 a 呼吸与危重症医学科 ;b 保健医疗部国家老年医学中心, 北京 ) 摘要近年来, 随着支气管哮喘发病机制相关信号通路研究的不断深入, 基于其机

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1 基于机制研究的支气管哮喘靶向药物治疗进展杜小曼 a b, 佟训靓 ( 北京医院 a 呼吸与危重症医学科 ;b 保健医疗部国家老年医学中心, 北京 ) 摘要近年来, 随着支气管哮喘发病机制相关信号通路研究的不断深入, 基于其机制研发了一些新的靶向药物这些药物正逐步进入临床研究阶段, 部分药物已经通过临床试验, 最终进入临床使用, 给临床医师带来更多的精准治疗的选择本文将从支气管哮喘的病理生理机制不同信号通路的功能的角度, 对靶向药物在支气管哮喘中的应用做一系统综述, 以期加深对靶向药物作用机制的理解, 并为临床工作中治疗方案的选择提供参考和依据关键词支气管哮喘 ; 机制研究 ; 靶向治疗中图分类号 R976 文献标志码 A 文章编号 (2019) doi: /j.isn Antibodydrugforbronchialasthmabasedonmechanism researches DUXiao man a,tongxun liang b (a DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine;b DepartmentofGeriatricMedicine,BeijingHospital,NationalGeriatricsCenter, Beijing100730,China) Abstract Withthedeepresearchonthemechanismofasthma,especialyitsrelatedsignalpathway,lotsofnewantibodydrugsen teredintoclinicalresearchstage,someofwhichhadpasedtheclinicaltrialsandfinalycomeintotheprocesofclinicalusage Here,we focusonthediferentsignalpathwaysinvolvedinpathophysiologyprocesofasthma,thetargetsoftheantibodydrugsdesign,andthekey pointswhichcouldafecttheclinicalusage Thisarticlehassummarizedthefeaturesofdesignedantibodydrugsinordertohelpcliniciansto understandthemechanismofthenewdrugsonmarketsandprovidnovelchoiceinclinicalpractice Keywords antibodydrug;asthma;signalpathways 支气管哮喘 ( 以下简称哮喘 ) 是一类以可逆气流阻塞气道炎症和气道高反应性为特点的慢性气道炎症性疾病该病的全球患病率约为 3 亿, 且发病率逐年增加 [1] 根据全球哮喘指南全球哮喘防治创仪 (globalinitiativeforasthma,gina) 推荐, 建议对所有哮喘患者采取阶梯式的治疗方案, 并根据疾病的严重程度, 制定个性化治疗, 以期获得疾病控制 [2] 目前哮喘的治疗以吸入糖皮质激素为基础, 多数患者症状可有效控制, 但仍有少数患者控制不佳且反复发生重症哮喘发作即使严格按照 GINA 的推荐进行临床诊治, 仍有 5% ~10% 的患者出现重症哮喘重症哮喘的特点是即使已经接受高剂量的药物治疗, 如大剂量吸入性糖皮质激素联合长效 β 受体激动剂 ( 和 / 或全身性糖皮质激素 ), 依旧出现哮喘症状的控制不佳, 反复急性发作以及慢性气流受限 [3] 重症哮喘的病理生理机制比较复杂, 与多种因素相关并伴有不同的合并症, 体现了支气管哮喘的异质性特点, 即临床表现相似的哮喘有着不同的病理生理过程以及不同的病理生理机制近年来, 新型生物标志物的出现有助于鉴别哮喘不同的表型和内型, 从而使在阶梯化治疗的基础上进行基于不同机制的精准治疗有的放矢本文旨在介绍不同类型哮喘的潜在机制和基于机制的靶向药物选择 [ 收稿日期 ] [ 基金项目 ] 北京医院科技新星计划 (BJ ) [ 作者简介 ] 杜小曼, 女, 博士, 医师 ; 研究方向 : 呼吸系统疾病 ;Tel:(010) ;E mail:xiaoman_du@163 com [ 通信作者 ] 佟训靓, 女, 博士, 主治医师 ; 研究方向 : 呼吸系统慢性气道性疾病 ;Tel:(010) ;E mail:tongxunliang@163 com 31

2 1 Th1 和 Th2 T 辅助细胞 (CD + 4 T 淋巴细胞 ) 的前体 T0 细胞在受到不同刺激后可分化为释放不同细胞因子的 2 个细胞亚群, 即 Th1 和 Th2 其中 Th1 亚群释放干扰素 γ (interferon γ,ifn γ) 白介素 2(inter leukin 2,IL 2) 和肿瘤坏死因子 β (tumornecrosis factor β,tnf β), 介导细胞免疫和炎症反应 ;Th2 亚群主要释放 IL 4 IL 5 及 IL 13 等, 通过不同机制参与到哮喘的病理生理过程中, 而这几种细胞因子也是哮喘靶向治疗的重要靶点除了分泌不同的细胞因子,2 个亚群的细胞表面标志也存在差异, 比如选择素配体和趋化因子受体等 Th1 细胞上有可溶性选择素免疫球蛋白融合蛋白表达, 而 Th2 细胞表面则没有相关蛋白超过 2/3 的严重哮喘为 2 型炎症驱动, 其典型特征是 Th2 炎症标志物水平升高, 包括嗜酸性粒细胞血清 IgE 和呼出一氧化氮等 ; 其余 1/3 的严重哮喘并非 Th2 炎症途径引发对于非 Th2 炎症引发的哮喘, 目前生物疗法上还是块空白, 也是今后研究的热点与难点所在 2 基于 Th2 哮喘的靶向药物 2 1 抗 IgE 治疗在哮喘中的应用 IgE 是引起 Ⅰ 型变态反应的主要免疫球蛋白, 正常人体内 IgE 含量极微, 发生 Ⅰ 型变态反应时其含量明显升高 IgE 细胞表面受体分为 2 类 : 高亲和力受体和低亲和力受体, 前者主要表达于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面, 后者则主要表达于嗜酸性粒细胞单核细胞巨噬细胞和淋巴细胞表面当过敏原初次进入机体后, 通过 T 细胞的调节作用促进 B 细胞活化, 最终转化为浆细胞, 并合成针对过敏原的特异性 IgE IgE 与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体结合, 当再次接触过敏原后可诱导致敏的肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒, 释放组胺水解蛋白酶等活性介质, 引起速发性变态反应, 造成气道血管扩张水肿及支气管平滑肌收缩导致支气管哮喘急性发作因此,IgE 途径被认为是过敏性哮喘的核心研究者针对上述核心机制设计研发了重组人源化 IgE 单克隆抗体该抗体的主要研制方法是通过以人源性 IgE 接种免疫小鼠, 进而分离出小鼠的 B 淋巴细胞, 将其与骨髓瘤细胞融合获得杂交瘤细胞, 通过杂交瘤技术产生大量抗 IgE 单克隆抗体重组的人源化抗 IgE 抗体去除了决定抗原性的鼠抗 IgE 单抗恒定区, 保留了与 IgE 特异性结合的互补决定区, 将后者插入人 IgG 结构框架, 构建成重组人源化 IgE 单克隆抗体通过该方法可有效地避免过敏反应的发生, 提高治疗的安全性 Omalizumab 就是一种人源化的抗 IgE 抗体, 其作用机制是与游离 IgE 结合, 从而阻止其与肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体结合, 达到了阻止细胞因子释放的作用 ; 同时其可减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面 IgE 高亲和力受体的表达 [4] 该药物对中至重度持续性过敏性哮喘的治疗效果明确作为过敏性疾病领域的第一个靶向治疗药物,omalizumab 在 2003 年被美国食品和药物管理局 (FoodandDrug Administration,FDA) 批准上市, 可用于治疗严重持续性哮喘, 且在 2 年后被同样欧盟药物署批准上市近年来根据 GINA 的推荐, 针对联用大剂量吸入型糖皮质激素和其他各种哮喘治疗药物后哮喘症状仍无法有效控制, 且血清 IgE 水平明显升高的严重哮喘患者, 可给予抗 IgE 治疗 [5 6] 2017 年, 该药物经过我国食品药品管理总局批准进入临床 ; 同时该药物在欧美获得了变态反应性疾病领域另外一类重要疾病, 慢性荨麻疹的临床治疗适应证 2 2 抗 IL 5/IL 5R 治疗在哮喘中的应用嗜酸性粒细胞 (eosinophils,eos) 是哮喘发病中重要效应性细胞在轻中度哮喘患者的气道局部可以观察到嗜酸性粒细胞的浸润和活化, 并与支气管上皮受损和气道高反应性的程度密切相关大量研究表明 EOS 的升高与哮喘严重程度以及哮喘控制水平相关在哮喘的免疫学机制研究中发现, Th2 细胞产生的细胞因子参与调节嗜酸粒细胞的募集活化, 特别是 IL 5 在体外 IL 5 能介导嗜酸性粒细胞前体细胞的终末分化, 促进嗜酸性粒细胞的成熟 ; 在体内则能延长嗜酸粒细胞在炎症部位的生存时间, 还可以激活嗜酸粒细胞释放毒性蛋白, 且与哮喘患者的气道反应性增高相关目前共有 3 种针对 IL 5 通路的新型靶向药物, 分别是针对 IL 5 的单抗美泊利单抗 (mepolizumab) 和瑞利珠单抗 (resl izumab), 以及针对 IL 5 受体的贝那珠单抗 (ben ralizumab) Mepolizumab 是一种合成的高亲和力无补体结合的 IL 5 特异性抗体 (IgG1), 它通过与嗜酸粒细胞表面的 IL 5 受体复合物的 α 链结合来阻断 IL 5 32

3 杜小曼, 等 : 基于机制研究的支气管哮喘靶向药物治疗进展的作用 [7 8] [9] Poulakos 等研究显示抗 IL 5 单克隆抗体在变应原诱导的气道高反应性和气道炎症方面的治疗效果显著, 使用 IL 5 抗体后血液及气道中的嗜酸性粒细胞水平显著降低, 但并没有减轻气道高 [10] 反应性 Fajt 等在轻度哮喘患者中增加了 mepoli zumab 的使用剂量并延长了其治疗时间, 结果显示可部分降低哮喘患者气道组织中嗜酸性粒细胞, 但并不能达到完全清除早期临床试验结果显示, 难治性哮喘患者接受 mepolizumab 治疗后外周血和痰中的嗜酸性粒细胞水平显著降低, 但患者的症状评分气道高反应性和肺功能改善却显著因此, 有研究者推测嗜酸性粒细胞并非迟发型哮喘反应中的关键细胞, 质疑其存在可能并不能影响哮喘的病程但也有部分学者认为, 试验结果与患者选择不当以及治疗时间较短有关在随后进行的临床试验的结果显示在中重度哮喘患者中,mepolizumab 显著减少了 50 周内哮喘急性发作的次数, 改善了哮喘生活质量问卷的评分, 并显著减少了患者外周血及痰液中的嗜酸性粒 [11] 细胞水平 Straus 等也进行了随机双盲平行试验, 入组患者为使用强的松后仍有哮喘症状且痰中持续存在嗜酸性粒细胞, 结果显示美泊利单抗不仅能减少患者外周血和痰液中嗜酸粒细胞的数量, 还能减少此类患者糖皮质激素的用量 [12] Reslizumab 是 1 种 IgG4/κ 人源化单克隆抗体, 可通过中和循环中的 IL 5 以阻止其与嗜酸性粒细胞结合该药物作为伴有持续性嗜酸性粒细胞升高中至重度哮喘的辅助治疗, 也已在美国和欧洲获批并在临床治疗应用中与 mepolizumab 相比,reslizum ab 治疗重症哮喘患者的早期临床试验并没有显示出哮喘症状和 FEV1 的改善, 但可显著而持续地减少外周血嗜酸性粒细胞的水平 [13] 在嗜酸性粒细胞升高 ( 痰嗜酸粒细胞计数 >3%) 的人群中, 抗 IL 5 单抗的治疗效果更具优势在欧洲 reslizumab 与安慰剂作为辅助治疗哮喘药物的 Ⅲ 期临床试验中, 接受 reslizumab 组的患者 FEV1 和 ACQ 评分得到显著改善 [14] 另一项美国的研究显示, 在痰嗜酸性粒细胞升高的患者中, 治疗组的 FEV1 和 ACQ 显示出明显的改善 [15] ; 且亚组分析发现, 合并鼻息肉的患者哮喘症状评分较无鼻息肉的患者改善更为明显因此,reslizumab 被推荐作为伴有嗜酸性粒细胞升高的中度至重度持续性哮喘的治疗选择 Benralizumab 作为 IL 5 受体的抑制剂, 其主要作用机制为封闭 IL 5 受体 α 靶点, 可直接减少外周血和气道中浸润的嗜酸粒细胞水平, 同时嗜碱性粒细胞表面也有 IL 5 受体, 同样可被 benralizumab 封闭与其他 IL 5 通路单克隆抗体药物相比,benrali zumab 减少嗜酸性粒细胞的作用更为显著与其他 2 种药物的被动治疗不同,benralizumab 作为 IL 5 受体抑制剂, 可促进嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞产生的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用, 介导对这些细胞的主动免疫, 从而阻断他们的分化和存活 [16] 2 项已完成的临床研究 SIROCCO 和 CALIMA 的结果显示, 在给药 4 周后,SIROCCO 研究中治疗组患者哮喘发作频率较安慰剂组降低了 45%, CALIMA 组降低了 36%; 在给药 8 周后, 治疗组患者的肺功能和哮喘评分改善 [17] 在 SIROCCO 研究中, 为期 48 周的疗程中 benralizumab 组和安慰剂组的不良事件发生率分别为 72% 和 76%; 在 CALIMA 研究的 56 周疗程中,benralizumab 组和安慰剂组的不良事件发生率分别为 74% 和 78% 均体现了满意的有效性和安全性 2 3 抗 IL 4R/IL 13 在哮喘患者中的应用免疫原经过树突状细胞的处理呈递给辅助性 T 细胞 (Th0), 后者分泌 IL 4 激活 Th2 辅助细胞, 释放更多的 IL 4 和 IL 13 IL 4 具有诱导 B 细胞增殖分化的生物学功能, 促进 B 细胞产生免疫球蛋白, 特别是 IgE 与此同时,IL 4 作为调节因子诱导 T 细胞分化为 Th2 细胞, 促进肥大细胞成熟, 是变态反应发生的关键因子事实上,IL 4 的受体在体内的分布极为广泛, 多种类型的细胞均可参与 IL 4 反应有研究表明过敏性哮喘患者的血清和肺泡灌洗液 (BALF) 中 IL 4 的表达增加进一步研究发现, 轻度哮喘患者给予雾化吸入 IL 4 可诱导气道高反应, 并使痰嗜酸性粒细胞数量显著增加 IL 13 同样能使 B 细胞合成 IgE, 诱导 MHC Ⅱ 类分子和 CD23 表达, 活化嗜酸性粒细胞并抑制其凋亡 IL 13 与 IL 4 基因紧密连接, 两者氨基酸序列有 20% ~25% 的同源性, 蛋白结构有一定的相似度, 他们都可通过结合 IL 4α 受体和 IL 13α 受体形成复合体, 激活下游分子通路目前针对 IL 4/IL 13 研发的抗体药物包括 dupi lumab tralokinumab 和 lebribizuman Dupilumab 是 33

4 一种全人源单克隆抗体, 可以结合 IL 4 受体 α 亚基, 同时阻止 IL 4 和 IL 13 信号通路 ; 而 traloki numab lebribizuman 是 IL 13 的抗体近期一项研究显示, 既往使用中高剂量吸入性糖皮质激素和长效 β 激动剂的哮喘患者, 使用 dupilumab 治疗后可以减少 60% ~80% 哮喘急性发作, 显著增加 FEV1; 值得注意的是, 嗜酸粒细胞计数 (<300 ml -1 或 300 ml -1 ) 不影响患者对药物的反应 2018 年公布的 Ⅲ 期 QUEST 试验的结果显示,dupilumab 可更好地控制合并慢性鼻窦炎或鼻息肉病 (CRS/NP) 的中度至重度哮喘患者的症状, 显著改善生活质量 [18] 因此, 单克隆抗体 dupilumab 可阻断 IL 4 和 IL 13 两个通路, 可以有效治疗中度至重度哮喘 [19] IL 13 抗体通过阻断 IL 13 改变气道炎症和平滑肌反应性, 目前有 2 种抗 IL 13 单克隆抗体在研, 其中之一的 lebrikizumab 不能持续改善 Ⅱ 型炎症的患者症状 [20] ; 另外一种是 tralokinumab, 正在临床研发中值得注意的是, 这些药物虽然可降低 FeNO, 但会增加循环嗜酸粒细胞计数 [21] 2 4 抗胸腺基质淋巴细胞生成素治疗在哮喘患者中的应用胸腺基质淋巴细胞生成素 (thymicstromallym phopoietin,tslp) 是一类 IL 7 样细胞因子, 因在胸腺基质细胞培养基中发现而得名它主要通过 TSLPR/IL 7R 复合体激活下游 STAT3 和 STAT5 信号通路, 诱导树突状细胞 (DC) 活化, 从而促进初始 CD + 4 T 淋巴细胞向 Th2 细胞分化, 导致 IL 4 IL 5 IL 13,TNF α 等炎症介质释放, 破坏气道上皮屏障诱导平滑肌细胞高反应气道重塑等, 进而参与哮喘的发病过程 Tezepelumab 是人源性的抗上皮细胞因子 TSLP 单克隆抗体由于 TSLP 在炎症级联效应的早期阶段持续阶段均有作用, 因此, 该药物在不同的表型或处于不同 Th2 炎症生物标志物状态的患者均能起到预防哮喘恶化和改善哮喘控制的作用在 tezepelumab 的药物 2b 期临床试验 PATHWAY 试验中入组了吸入糖皮质激素和长效 β 激动剂仍控制不佳的哮喘患者, 试验组在原有治疗基础上给以 3 种不同剂量的 tezepelumab, 即 : 每 4 周 1 次 70mg 每 4 周 1 次 210mg 和每 2 周 1 次 280mg, 其结果显示 3 种剂量的 tezepeluma 均可显著降低患者的哮喘急性发作, 与对照组相比哮喘急性加重分别下降了 62% ( 每 4 周 1 次 70mg) 71% ( 每 4 周 1 次 210 mg) 和 66% ( 每 2 周 1 次 280mg) (P<0 001), 这些结果是独立于基线血嗜酸性粒细胞计数与 Th2 相关的炎症生物标记物的 [22] 3 小结支气管哮喘是一类异质性疾病, 具有不同的表型, 在发病机制病因和治疗方法的临床反应上表现各异通过不同的分子表型来认识严重哮喘本质有助于我们更深刻地理解哮喘发病机制, 从而更准确地制定诊治方案, 进行个体化治疗随着靶向药物的不断涌现, 更加需要临床医师不断增进对药物的作用机制的认识, 增加临床实践, 严格评估病情, 平衡治疗花费, 最终制定合理的个体化的临床治疗决策目前已有临床试验证实了部分靶向药物的有效性和安全性, 但仍需要更多的临床研究证实其上市后的临床效果, 尤其是需要长期的随访评估提供关于药物安全性更为客观的结论参考文献 [1] BatemanED,HurdSS,BarnesPJ,etal.Globalstrategyfor asthmamanagementandprevention:gina executivesummary [J].EurRespirJ,2008,34(1): [2] WenzelSE.Asthmaphenotypes:theevolutionfrom clinicalto molecularapproaches[j].naturemedicine,2012,18:716. [3] ChenS,Golam S,MyersJ,etal.Systematicliteraturereviewof theclinical,humanistic,andeconomicburdenasociatedwith asthmauncontroledbyginasteps4or5treatment[j].cur MedResOpin,2018,34(12): [4] TabatabaianF,LedfordDK.Omalizumabforsevereasthma:to wardpersonalizedtreatmentbasedonbiomarkerprofileandclini calhistory[j].jasthmaalergy,2018,11: [5] LanierBQ,CorenJ,LumryW,etal.Omalizumabisefectivein thelong termcontrolofseverealergicasthma[j].annalergy AsthmaImmunol,2003,91(2): [6] BuseW,CorenJ,LanierBQ,etal.Omalizumab,anti IgEre combinanthumanizedmonoclonalantibody,forthetreatmentof severealergicasthma[j].jalergyclinimmunol,2001,108 (2): [7] KhatriS,MooreW,GibsonPG,etal.Asesmentofthelong termsafetyofmepolizumabanddurabilityofclinicalresponsein patientswithsevereeosinophilicasthma[j].jalergyclinim munol,2018.doi: /j.jaci [8] EmmaR,MorjariaJB,FuochiV,etal.Mepolizumabintheman agementofsevereeosinophilicasthmainadults:curentevidence and practicalexperience[j].theradv RespirDis,2018, 12:

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