[12 ~ 从那时以后全球哮喘病死率略有下降 15] 由 Lange 等 [7] 所报告的哥本哈根市心脏研究计划显示 自诉患哮喘者病死率显著增高, Almind 等 [7] 曾报 道吸烟的男性哮喘患者病死率显著增高但芬兰的一 项研究却显示吸烟与哮喘病死率无相关性 [10] 研究人群为

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1 哮喘 成人哮喘患者的长期病死率 对 例哮喘患者为期 25 y 的随访观察 Zarqa Ali, MD; Christina Glattre Dirks, MD, PhD; and Charlotte Suppli Ulrik, MD, DMSc 背景和目的目前对临床资料完整的哮喘患者的长期随访研究报道尚不多见 作者观察研究了一组大样本的成人哮喘患者的全因和哮喘致死病死率及其危险因素 方法 年期间在门诊连续入选了 例成人哮喘患者并且一直随访至 2011 年 根据详细的病史 肺功能包括支气管激发试验的检查结果 特异质状态检查 ( 变应原皮肤点刺试验或变应原 IgE 检测 ) 将患者分为变应性哮喘及非变应性哮喘, 从丹麦死亡登记署和丹麦国家卫生局获取关于生命状态和死亡原因的相关信息 还研究了与哮喘患者年龄 性别相对应的非哮喘人群的全因病死率 结果与非哮喘人群相比, 哮喘患者的全因病死率显著增高 [ 哮喘组死亡 261 例, 对照组死亡 124 例 ; 相对危险度 (RR) 2.1, 95%CI 1.4 ~ 3.0; P < 0.001] 哮喘组病死率的增高主要与阻塞性肺疾病直接致死有关 (95 例 ) 因哮喘致死分别与年龄 (P < 0.001) FEV 1 占正常预计值 (P < 0.001) 气流受限的可逆性 (P < 0.01) 外周血嗜酸粒细胞比例 (P < 0.001) 以及入选时患者是否因哮喘发作入院治疗 (P < 0.001) 显著相关, 而与患者的吸烟史以及自诉的哮喘严重程度无显著相关性 对年龄与 FEV 1 占正常预计值调整后, 非变应性哮喘患者的病死率显著增高 (RR 1.9, 95% CI 1.1 ~ 3.2; P = 0.001) 结论对临床资料完整的大样本成年哮喘患者行为期 25 y 的前瞻性随访研究显示, 与对照组相比, 哮喘患者的病死率显著增高, 病死率增高主要与阻塞性肺疾病有关 缩略语 ICD-10 = 国际疾病编码第 10 版 ; PEF = 呼气峰流速 ; RR = 相对危险度 与世界其他地方一样哮喘在丹麦是常见病 [1], 而哮喘越严重 越未得到控制则肺功能下降速率 越快 死亡风险越高 [2,3] 直到 20 世纪中期既往 的研究一直显示哮喘患者病死率显著增高 [2 ~ 11], CHEST 中文版 2014 年 3 月第 10 卷第 2 期 109

2 [12 ~ 从那时以后全球哮喘病死率略有下降 15] 由 Lange 等 [7] 所报告的哥本哈根市心脏研究计划显示 自诉患哮喘者病死率显著增高, Almind 等 [7] 曾报 道吸烟的男性哮喘患者病死率显著增高但芬兰的一 项研究却显示吸烟与哮喘病死率无相关性 [10] 研究人群为 年间因确诊或疑诊哮喘 (ICD-10 编码为 469) 由全科医师逐一转诊至哥本哈根 Frederiksberg 医院变态反应与呼吸疾病门诊的 15 岁以上患者 患者必须至少符合以下条件之两条方可入选 : (1) 典型哮喘病史以及发作性的气促 喘息 ; 自发的或由运动 变应原暴露 呼吸道感 研究表明哮喘的病死率与频繁使用急救药 [17 ~ 物 19] 对吸入性糖皮质激素依从性差 [20,21] 多次需要使用全身糖皮质激素或茶碱呈正相关 [22] 此外, 频繁的哮喘发作 因哮喘而住院治疗以及肺通气功能的快速下降是哮喘患者死亡的危险因素 [23,24] [25] 来自瑞典的研究显示哮喘死亡最重要的危险因素为治疗不足 对治疗依从性差以及食物过敏 对哮喘患者的短期前瞻性研究表明, 哮喘病死率与哮喘严重程度积分 患者自评哮喘症状积分以及哮喘夜间发作频数有关 [26,27] 对 例哮喘患者的前瞻性研究显示, 根据 PEF 和 FVC 的动态变化调整平喘方案可显著降低患者的病死率 [8] 染以及不良刺激诱发的胸闷与干咳 ( 研究第 1 年由 于缺乏必要的辅助检查设备这些诊断标准仅用于 46 例即 4% 的入选者 ); (2) 可逆性气流受限, 定义 为吸入常规剂量的 β- 受体激动剂和 ( 或 ) 口服糖皮 质激素 (30 mg / d) 治疗 2 wk 较前改善 15% 以上且 绝对值增高 150 ml [36,37] ; (3) 日间 PEF 变异率 > 20% 且绝对值 > 100 ml 患者首次就诊时检测特异 质状态 [38], 如果患者血清 IgE 抗体滴度正常并且无 外源性哮喘病史 过敏原皮肤点刺试验 放射免 疫吸附试验阴性则诊断为非变应性哮喘 [39], 诊断不 明的病例进行特异性变应原激发试验 如患者血清 IgE 抗体滴度显著增高则诊断为变应性哮喘 尽管 21 世纪以来可能是由于吸入性糖皮质激素的普及有利于哮喘控制从而降低了哮喘病死 [20,28 ~ 率 33], 但有关哮喘长期病死率的资料仍然十分有限 [34,35], 尤其缺乏临床资料完整的哮喘患者的大样本研究 本项研究旨在于描述 25 y 前在本诊所就诊的资料完整的哮喘患者的长期病死率以及明 对照组受试者对照组由并非因哮喘就医但转诊年份 患者年龄 性别均与哮喘组病例匹配的 在变态反应与呼吸疾病门诊就诊的患者构成 这些受试对象随机从本门诊就医者中哮喘以外的 确诊或疑诊变应性或非变应性鼻炎 变应性皮炎 荨麻疹入选 确这些患者因哮喘致死的危险因素 研究对象 材料和方法 过往医疗史患者入选时, 详细记录已知的变应原接触史 变应性疾病的处置 变应性疾病的症状 ( 如鼻炎 湿疹 / 变应性皮炎 荨麻疹 ) 呼吸系统疾病的病程及发病频数 诱发因素 平喘方案 既往因哮喘发作急诊就医及入院次数 首次就诊时根据患 From the Department of Pulmonary Medicine, Hvidovre Hospital and University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark. Correspondence to: Charlotte Suppli Ulrik, MD, DMSc, Virum Overdrevsvej 13, DK-2830 Virum, Denmark; csulrik@ dadlnet.dk 者 3 mo 以内的哮喘症状频数分级 : (1) 1 级, 症状平均每周发作 1 次 ; (2) 2 级, 症状发作频数大于每周 1 次但并非每日发作 ; (3) 3 级, 症状每日发作 ; (4) 4 级, 症状每日昼夜发作 此外, 根据吸烟情况将患者分为当前吸烟者 戒烟者和终生 110 论著

3 表 1 哮喘组患者入选时性别与 年龄分布资料 (1 075 例 ) 年龄 / 岁 男性,425 例 女性,650 例 < (7) 34 (5) 20 ~ (26) 109 (26) 30 ~ (27) 153 (24) 40 ~ (17) 100 (15) 50 ~ (10) 89 (14) 60 ~ (10) 69 (11) > (4) 35 (4) 数据以例数 (%) 表示 不吸烟者, 对于前两者估算包年数 ( 目前的每日吸 烟支数 / 20 吸烟年数 ) (VEK27773) 通过丹麦死亡登记署以及丹麦国家卫 生局获取患者死亡资料 根据 ICD-10 将死因分为 5 类 : (1) 哮喘持续 状态 ; (2) 非哮喘持续状态的阻塞性肺疾病 ; (3) 心血管疾病 ; (4) 恶性肿瘤 ; (5) 其他病因 统计分析 从每例患者入选到随访结束计算风险人年 [40,41] 随访终点为如下之一 : (1) 对于丹麦个人登记署记 录为存活的患者为 2011 年 12 月 31 日 ; (2) 如果随 访期间死亡, 则为丹麦死亡登记署所登记的死亡日 期 对于患哮喘及未患哮喘的研究对象, 均以风 险人年数作为分母计算死亡相对危险度 (RR) 通 特异质状态检测 PRIST ( 法玛西亚 ) 法检测血清总 IgE 滴度 [39] 皮肤点刺试验包括以下吸入性变应原 : 桦皮 草 艾蒿 马毛 猫毛 狗毛 螨虫 ( 屋尘螨 粉 尘螨 ) 以及霉菌 ( 虹彩黑斑霉 腊叶芽枝霉 ), 根 据过敏史对常见吸入变应原以外的可疑过敏原进行检测 以组胺风团作阳性对照, 如果变应原点刺后风团面积大于或等于阳性对照, 则视为阳性 [39] 以放射免疫吸附法检测特异性抗原 IgE 滴度 [39] 诊断不明确时进行特异性变应原支气管激发试验, 检测外周血嗜酸粒细胞计数 肺功能检查 采用 Vitalograph 楔形肺功能仪测定 FEV 1 FVC PEF, 各指标重复 3 次, 取最高值 吸入 短效 β 2 - 受体激动剂后 15 ~ 20 min 重复测量以上 肺功能指标, 计算气流受限可逆性 [40] 病死率 年间首次至本变态反应诊所就 医的患者均被登记 入选并随访至 2011 年末 本研究获得丹麦首都地区医学伦理委员会批准 表 2 哮喘组男性 (651 例 ) 女性 (424 例 ) 患者入选时的临床资料 特 征 男 女 年龄 / 岁 38.5 (15.9) 37.2 (15.2) 身高 / m 1.78 (0.07) 1.66 (0.07) 病程 / y 9.0 (10.5) 9.8 (11.9) 起病年龄 / 岁 27.4 (16.6) 29.5 (16.8) 吸烟包年 ( 既往吸烟 ) 8.4 (10.0) a 10.1 (12.1) b FEV 1 占正常预计值 % 87.7 (19.9) 83.5 (19.5) FEV / FVC 0.76 (0.12) 0.73 (0.12) 气流受限可逆性 29.1 (18.7) c 28.1 (17.9) d PEF 变异率 32.4 (14.2) e 30.8 (12.2) f 总 IgE (PRIST) 252 (267) g 313 (279) h 嗜酸粒细胞计数 0.43 (0.35) 0.46 (0.36) 皮肤点刺试验阳性 阴性 变应原放免阳性 阴性 吸入性糖皮质激素 682 (468) j 680 (510) k 数据以均数 ( 标准差 ) 或吸入性二丙酸倍氯米松及其类似物的日 剂量表示 ;PEF = 呼气峰流速 ;PRIST = 纸放射免疫吸附试验 ; RAST = 放射变应原吸附试验 a n = 225; b n = 156; c n = 498; d n = 297; e n = 284; f n = 192; g n = 479; h n = 318; i 1 例患者未行 RAST 检查 ; j n = 355; k n = CHEST 中文版 2014 年 3 月第 10 卷第 2 期 111

4 40 20 非变应性哮喘 频数 0 类型 变应性哮喘 哮喘发病年龄 图 1 变应性哮喘 (612 例 ) 及非变应性哮喘 (463 例 ) 患者首次发病时的年龄 过计算哮喘患者的病死数占总体病死数的比例计算哮喘患者病死率以及其 95%CI 采用 Cox 回归模型确定外源性以及内源性哮喘患者死亡的危险因素 这些参数包括性别 吸烟史 FEV 1 占正常预计值 % 气流受限可逆性 因哮喘急性发作急诊或住院情况以及嗜酸粒细胞计数 采用最高可能性法计算回归系数, 根据可能性比例检验计算各参数是否具有统计学意义上的显著性 以 RR 及 95%CI 表示结果 结果 随访结束 (2011 年底 ) 时哮喘及对照组患者的存活状况均为 : 存活 例, 男 425 例 依据性别, 哮喘组患者的年龄分布如表 1 所示, 平均 年龄为 38.0 ( 标准差为 15.7) 岁 50% 以上的受试 者入选时低于 40 岁 ( 表 1), 平均随访时间为 25.6 表 3 哮喘组 (1 075 例 ) 与非哮喘组 (1 075 例 ) 患者 的死亡原因 ( 随访长达 25.8 y) 死亡病因 (ICD-10) 哮喘组非哮喘组 全因死亡例数 哮喘持续状态 (DJ469) 20 0 哮喘持续状态以外的阻塞性肺疾病 (DJ460-DJ468) 心血管疾病 急性心肌梗死 (DI20) 17 7 恶性肿瘤 肺癌 (DC34) 5 4 其他 a ICD-10 = 第 10 版国际疾病分类 a 对照组中有 31 例患者死因不详 112 论著

5 ( 标准差为 4.2) y 哮喘患者入组时肺功能 嗜酸粒细胞计数和特异质状态资料参见表 2, 变应性及非变应性哮喘起病年龄的分布参见图 1 与对照组相比, 哮喘患者全因病死率显著增高 总体而言, 随访期间哮喘组 对照组分别死亡 261 例和 124 例 (RR 2.1, 95%CI 1.4 ~ 3.0; P < 0.001) ( 表 3) 哮喘组与对照组患者死亡时的平均年龄分别为 67.4 ( 标准差为 14.4) 岁及 74.3 ( 标准差为 13.8) 岁 (P < 0.001) ( 图 2) 哮喘组死亡率的增高主要由阻塞性肺疾病引起, 20 例患者因哮喘持续状态 75 例患者因非哮喘持续状态的阻塞性肺疾病死亡 ( 表 3) 然而, 剔除因哮喘持续 状态以及非哮喘持续状态的阻塞性肺疾病死亡原因后, 哮喘组的病死例数仍高于对照组, 但由于对照组中有 31 例患者死亡原因资料确实而无法行进一步研究 ( 表 3) 随访期间因哮喘持续状态或因阻塞性肺疾病而死亡的哮喘组病例与其他哮喘病例入组时的资料对比参见表 4 入组时, 这些患者中已有 54% 接受了吸入性糖皮质激素治疗, 死于哮喘持续状态以及阻塞性肺疾病的患者使用吸入性糖皮质激素的比例略高, 分别为 64% 和 61%, 平均日吸入性糖皮质激素的剂量参见表 4 死于哮喘持续状态与死于阻塞性肺疾病患者的基线值无显著差异 ( 表 4) 在死于哮喘持续状态 / 阻塞性肺病者和除此以外的患者中, 终生不吸烟人数分别为 56 例 (59%) 及 638 例 哮喘组 频数 0 40 类型 20 对照组 图 2 哮喘组与对照组患者死亡时的年龄分布 CHEST 中文版 2014 年 3 月第 10 卷第 2 期 113

6 表 4 哮喘组患者随访期间死于哮喘持续状态 (SA, 20 例 ) 或阻塞性肺疾病 (OLD,75 例 ) 与未死于以上疾病的患者 (980 例 ) 入选时的临床资料对比 特 征 死亡原因 SA OLD 其余病例 年龄 / 岁 53.9 (13.3) 58.5 (12.0) 36.1 (14.7) a 吸烟 / 包年 8.6 (17.6) 5.4 (8.1) 3.7 (7.4) b 病程 / y 19.0 (16.8) 151 (159) 87 (102) a FEV 1 占正常预计值 % 60.4 (15.4) 59.3 (14.1) 89.4 (18.2) a FEV / FVC / % 60.2 (12.8) 56.8 (12.2) 76.5 (10.9) a 吸入性糖皮质激素 / µg d (535) 618 (407) 685 (490) 气流受限可逆性 / % 47.6 (18.7) 39.1 (23.2) 27.4 (17.1) a 嗜酸粒细胞计数 / 个 L (0.24) 0.54 (0.35) 0.44 (0.36) a 数据以均数 ( 标准差 ) 表示 OLD = 非哮喘持续状态的阻塞性肺病 ;SA = 哮喘持续状态 a P < 0.001; b P < 0.01; c 气流受限可逆性 = ( 舒张后 FEV 1 - 舒张前 FEV 1 ) 100 / 舒张前 FEV 1 讨论 对临床资料完整的大样本成年哮喘患者进行为期 25 y 的前瞻性随访研究显示, 哮喘的病死率仍不容忽视 本研究不仅显示与年龄 性别匹配的对照组相比, 哮喘患者的全因病死率显著增高, 更重要的在于, 发现哮喘患者的死因主要为哮喘持续状态以及非哮喘持续状态的阻塞性肺疾病 为了与 ICD-10 编码一致, 本研究中死于哮喘患者的死亡证的死因主要为哮喘持续状态以及非哮喘持续状态的阻塞性肺疾病 由此, 可以如同既往有关哮喘病死率的研究报告一样认为这些患者死于吸烟相关的阻塞性肺疾病如 COPD [12,14] 然而, (65%) ( 无显著差异 ) 吸烟者与曾经吸烟者之间的死因分布无显著差异 (P = 0.74) Cox 回归分析的结果参见表 5 哮喘的归因病死率与患者入选时的年龄 FEV 1 占正常预计值 % 气流受限可逆性 因哮喘急性发作急诊或住院情况及外周血嗜酸粒细胞计数显著相关 无论对于曾经吸烟者或非吸烟者, 无论烟草暴露情况 (0, < 20 包年, > 20 包年 ), 吸烟习惯与哮喘归因病死率无关 不仅如此, 哮喘归因病死率与患者自诉的严重程度无关 尽管初步的回归分析发现非变应性哮喘与哮喘归因病死率显著相关, 但通过分析哮喘类型 患者年龄 FEV 1 占正常预计值 % 的相互作用发现, 以上关联主要因非变应性哮喘患者与变应性哮喘患者相比入组时年龄偏大 FEV 1 占正常预计值 % 偏低所致 尽管如此, 对两组间年龄及 FEV 1 占正常预计值 % 进行平衡后, 非变应性哮喘患者的死亡风险仍显著增高 (RR1.9, 95%CI 1.1 ~ 3.2; P = 0.01) 表 5 25 y 随访期间根据入组时患者年龄 FEV 1 占正常预计值 % 气流受限可逆性 外周血嗜酸粒细胞计数 既往哮喘发作急诊或住院时计算的哮喘患者死亡的 RR 变量 RR 95%CI P 值 年龄 / 岁 < < ~ ~ 5.2 > ~ 6.7 FEV 1 占正常预计值 % < > ~ ~ 3.7 < ~ 7.1 a 气流受限可逆性 < % ~ 24% % ~ 49% ~ 5.1 > 50% ~ 7.1 需急诊或住院的哮喘发作 < 无 1.0 有 2.9 外周血嗜酸粒细胞计数 1.5 ~ 3.7 < < > ~ 6.6 RR = 相对危险度 a 气流受限可逆性 = ( 舒张后 FEV 1 - 舒张前 FEV 1 ) 100 / 舒张前 FEV 论著

7 本研究的哮喘诊断是基于客观的肺功能检查指标, 尤其是哮喘组中 65% 以上的患者为终生从未吸烟者 有鉴于此, 我们有理由相信本研究中绝大多数如果不是全部的话, 哮喘患者的死亡原因为哮喘, 尽管当哮喘演进过程中出现不可逆气流阻塞时是定义为哮喘抑或 COPD 目前尚存争议 与此一致, 随访期间死于哮喘的患者与除此以外的患者 (n = 980) 相比, 入组时气流受限可逆性更高 ( 分别为 41% 和 27.4%, P < 0.001), 外周血嗜酸粒细胞比例更高 ( 分别为 0.65 和 0.44, P < 0.001) 与其余病例 (n = 980) 相比, 随访期间死于哮喘持续状态以及非哮喘持续状态的阻塞性肺疾病的哮喘患者 (95 例 ) 病程更长 FEV 1 占正常预计值 % 及 FEV 1 / FVC 更低而气流受限可逆性及外周血嗜酸粒细胞比例更高 由此推断这些哮喘患者可能病情更严重 迟发性哮喘比例更高以致哮喘更难控制 与其余哮喘病例相比, 这 95 例患者入组时处方吸入性糖皮质激素的比例略高, 但是哮喘病程更长可能提示由于缺乏有效的控制治疗哮喘未获控制的时间更长 以往的研究显示主动吸烟与肺功能恶化及病死率增高等不良预后有关 [42] 然而, 本研究却发现吸烟与哮喘的归因病死率无关, 可能与患者选择 入选临床资料完整的确诊哮喘患者 研究对象中吸烟者偏少有关 结论 总而言之, 对临床资料完整的大样本成年哮喘患者行为期 25 y 的随访观察显示, 哮喘患者的病死率主要因哮喘而显著增高 不仅如此, 哮喘的归因病死率主要与年龄 肺功能 气流受限可逆程度 嗜酸粒细胞比例以及因哮喘发作的就医情况有关 ( 蔡闯译 ) 参考文献 1 Skadhauge LR, et al. The occurrence of asthma among young adults. A population-based study in five west Danish counties [in Danish]. Ugeskr Laeger 2005;167(6): Sly RM. Increases in deaths from asthmatics. Ann Allergy 1984; 1(53): Sly RM. Mortality from asthma, J Allergy Clin Immunol 1988;82(5 pt 1): Benatar SR. Fatal asthma. N Engl J Med 1986;314(7): Buist AS. Is asthma mortality increasing? Chest 1988;93(3): Ulrik CS, Frederiksen J. Mortality and markers of risk of asthma death among 1,075 outpatients with asthma. Chest 1995;108(1): Lange P, et al. Mortality in adults with self-reported asthma. Lancet 1996;347 (9011): Connolly CK, et al. Mortality in asthmatics over 15 yrs: a dynamic cohort study from Eur Respir J 2002;19(4): Dantzer C, et al. Mortality of elderly subjects with self-reported asthma in a French cohort, Eur J Epidemiol 2001;17(1): Huovinen E, et al. Mortality of adults with asthma: a prospective cohort study. Thorax 1997;52(1): Bousquet J, et al. Asthma mortality in France. J Allergy Clin Immunol 1987;80(3 pt 2): Sly RM, O Donnell R. Stabilization of asthma mortality. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78(4): Sly RM. Decreases in asthma mortality in the United States. Ann Allergy Asthma Immunol 2000;85(2): Sly RM. Continuing decreases in asthma mortality in the United States. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;92(3): Sly RM. Decreases in Hispanic and non-hispanic asthma mortality. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96(1): Almind M, et al. A seven-year follow-up study of 343 adults with bronchial asthma. Dan Med Bull 1992;39(6): Spitzer WO, et al. The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992;326(8): Suissa S, et al. Patterns of increasing beta-agonist use and the risk of fatal or near-fatal asthma. Eur Respir J 1994;7(9): Suissa S, et al. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled beta-agonists. Am J Respir Crit Care Med 1994;149(3 pt 1): Suissa S, et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343(5): Lanes SF, et al. Respiratory medications and risk of asthma CHEST 中文版 2014 年 3 月第 10 卷第 2 期 115

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