吸入性糖皮质激素对气道高反应性的应用及作用机制杨柳, 等 665 激性化学物质后的患者中也会出现气道高反应性的情况 ; 在无症状的非吸烟人群中也有发现另 [1-2] 有研究发现 : 吸烟者慢性阻塞性肺疾病患者运动员及露天工作人员支气管高反应性的发生率更高 [1-2] 而糖皮质激素是治疗气

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1 664 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2018, 38(3) doi: /j.issn View this article at: 吸入性糖皮质激素对气道高反应性的应用及作用机制杨柳综述崔晓光审校 ( 哈尔滨医科大学附属第二医院麻醉科, 哈尔滨 ) [ 摘要 ] 气道高反应性是由于各种物理或者化学刺激引起的支气管强烈收缩, 且病理生理特征以小支气管明显痉挛收缩为主临床上用于治疗呼吸道疾病最有效的抗炎药物是糖皮质激素, 局部应用可以作用于气道内几乎所有的细胞, 并且抑制气道炎症或阻止炎症细胞进入气道吸入性糖皮质激素作为局部气道用药可通过减少免疫炎症介质的生成, 抑制炎症因子产生, 降低气道高反应糖皮质激素通过某些机制来调节基因转录进而影响大多数炎症介质产生和释放通过吸入的糖皮质激素对于大多数患者非常有效且全身不良反应少 [ 关键词 ] 吸入性糖皮质激素 ; 气道高反应性 ; 作用机制 Application of inhaled glucocorticoids to airway hyperresponsiveness and its mechanism YANG Liu, CUI Xiaoguang (Department of Anesthesiology, Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin , China) Abstract Keywords Airway hyperresponsiveness is a strong contraction of the bronchus caused by a variety of physical or chemical stimulation, obvious bronchial spasm constriction is the main pathophysiological characteristics. The most effective clinical anti-inflammatory drugs to treat respiratory diseases are glucocorticoids. Topical application can act on almost all cells in the airways and suppress airway inflammation or prevent inflammatory cells from entering the airways. Inhaled glucocorticoids as a local airway medication can reduce the production of immune inflammatory mediators, inhibit the production of inflammatory factors, and reduce airway hyperresponsiveness. Glucocorticoids regulates gene transcription through certain mechanisms that affect the production and release of most inflammatory mediators. Glucocorticoids by inhalation is very effective for most patients with less systemic side effects. inhaled glucocorticoid; airway hyperresponsiveness; mechanism 气道高反应性通常被认为是哮喘的特征, 是对各种物理和化学的吸入性刺激而产生 [1] 过度的支气管收缩研究发现 : 在慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease,copd) 和某些特异性患者, 如鼻炎患者无肺部症状患者吸烟者和戒烟者呼吸道感染和急性吸入刺收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 崔晓光, cuixiaoguang1018@qq.com

2 吸入性糖皮质激素对气道高反应性的应用及作用机制杨柳, 等 665 激性化学物质后的患者中也会出现气道高反应性的情况 ; 在无症状的非吸烟人群中也有发现另 [1-2] 有研究发现 : 吸烟者慢性阻塞性肺疾病患者运动员及露天工作人员支气管高反应性的发生率更高 [1-2] 而糖皮质激素是治疗气道高反应性最有效的药物目前在临床上应用最多的是吸入性糖皮质激素 (inhaled glucocorticoids,ics) ICS 通过与细胞受体结合, 引起细胞上受体移位, 进而使转录发生变化, 最终抑制炎性基因或增强抗炎基因的表达, 减少气道上皮炎症细胞, 产生抗炎作用 ;ICS 同时也调节气道黏液的产生和分泌, 抑制支气管收缩物质的产生, 抑制支气管平滑肌收缩 [3] ICS 不仅可降低支气管高反应性, 而且其局部治疗效果较强本文就该药的药理特点及其降低气道高反应性的应用作用机制和不良反应等发面进行综述 1 ICS 的药理特性及作用特点糖皮质激素是内源性肾上腺激素, 可以调节细胞和组织功能, 抑制在由于外源性刺激而激活的免疫和炎症系统根据这个药理特性, 可以将糖皮质激素作为临床抗炎的有效药物 [4] 临床常用 ICS 控制气道炎症, 研究认为其作用特点主要包括 :1) 强大的抗炎作用 ICS 可通过基因组机制发挥抗炎作用, 药物进入体内后与细胞浆内的糖质激素受体结合形成激素 - 受体复合物, 并转运进入细胞核后影响核酸的转录, 进而发挥作用 ; 另外,ICS 的亲脂性与细胞膜糖皮质激素受体结合, 可产生气道血管收缩, 减轻黏膜渗出和水肿等作用 [4] 糖皮质激素, 尤其是布地奈德, 可明显降低哮喘大鼠血清 IgE,IL-4 水平, 显著降低呼吸道内的肥大细胞嗜酸性粒细胞的 [5] 数量, 降低肺部炎症反应研究发现 : 胸腺活化调节趋化因子 (thymus and activation regulated chemokine,tarc) 在哮喘疾病中起重要作用, 哮喘患者气道上皮细胞中 TARC 表达水平明显提高 TARC 是 CC 趋化因子 (Cys-Cys chemokine), 糖皮质激素可完全抑制 TARC 蛋白和 mrna 在气道上皮细胞的表达, 而产生抗炎作用 [5] 2) 局部治疗作用强 ICS 可经由呼吸道黏膜吸收, 患者耐受性较好, 雾化吸入给药用量较少, 进而可代替全身用 [6-7] 药研究表明 : 糖皮质激素雾化吸入首要用于儿童哮喘的预防患有急性恶性哮喘的 12 岁儿童雾化吸入布地奈德比口服氢化泼尼松更能提高呼气高峰流量 (peak expiratory flow rate,pefr) 的水平且 2 h 可排出吸入糖皮质激素可替代全身用药治疗急慢性阻塞性肺疾病, 成为一个重要的给药方式 [6-7] 根据药代动力学的研究, 儿童布地奈德雾化吸入给药可以最小的全身用量发挥长时间的局部治疗作用 [8] 布地奈德雾化吸入给药后作用快, 能抑制其高反应性, 即刻减缓气喘症状因其用量较全身用药少, 因此安全性较高 [9-10] 2 ICS 降低气道高反应性的作用机制 2.1 ICS 在哮喘患者中的应用气道高反应性是哮喘重要的特征哮喘的发病机制可为免疫 - 炎症反应神经机制和气道高反应性及其相互作用哮喘患者发生该情况多是由于慢性哮喘引起气道重塑, 产生获得性免疫炎性反应哮喘患者的气道内可见多种炎症细胞 ( 肥大细胞嗜酸性粒细胞及肺泡巨噬细胞等 ) 浸润和聚集, 这些细胞相互作用并分泌炎症介质和细胞因子, 使气道收缩, 黏液分泌增加, 血管渗出增多 Tr igg [11] 等研究发现 : 吸入糖皮质激素治疗后患者炎性细胞减少, 糖皮质激素治疗后哮喘患者气道嗜酸性粒 [12] 细胞肥大细胞的数量均明显减少 Olivieri 等也发现吸入激素 6 周后, 轻度哮喘患者炎性细胞黏膜固有层浸润减轻布地奈德可降低咳嗽变异性哮 [13] 喘患者痰中嗜酸性粒细胞的百分比也有研究表明 : 哮喘是以活化的辅助性 T 细胞 ( 主要是 Th2 细胞 ) 免疫为主的气道慢性炎症性疾病, 这种慢性炎症正是引起气道高反应性的重要原因哮喘大鼠模型吸入激素治疗后发现血清总 IgE,IL-13 的表达水平降低, 炎症反应也有减轻临床也发现糖皮质激素吸入治疗可降低哮喘患者发作期 IL-3 表达水平及嗜酸性粒细胞的数量, 并改善淋巴细胞亚群比例失调情况, 降低 CD4/CD8 比例 NK 细胞浓度, 可恢复至正常水平因此笔者认为 ICS 可减轻哮喘患者的免疫炎症反应, 降低其气道高反应性近年来研 [14-15] 究发现 : 调节性 T 细胞 (regulatory T cell,treg) 在抑制哮喘气道炎症及气道高反应性中发挥保护性 [16] 作用研究哮喘小鼠模型发现 : 虽然应用糖皮质激素可以抑制气道炎症和高反应性, 但是会使小鼠肺中 Treg 数量减少, 可能是通过减少胸腺产生的 T [16] 细胞而减少的实验发现 : 糖皮质激素口服和雾化吸入两种用药途径均可减少小鼠肺中 Treg 数量, 所以应用糖皮质激素可能对哮喘小鼠中 Treg 细胞数目或活性不利

3 666 临床与病理杂志, 2018, 38(3) 在慢性阻塞性肺疾病患者中的应用慢性阻塞性肺疾病以气流受限为特征, 是由于外周气道纤维化炎症性变引起的不可逆的气道阻塞 COPD 同样存在气道高反应性, 呼吸道在慢性炎症刺激下, 释放大量的 TNF-α,TNF-α 是强有力的致炎因子, 可增加炎症刺激反应, 加重呼吸道炎症反应 [17] [17-18] 大量研究表明中性粒细胞巨噬细胞及 T 淋巴细胞等炎症细胞参与其发病过程小鼠非变应性气道炎症动物模型中观察 IL-17 对小鼠中性粒细胞和气道高反应性的影响, 在气管内给子 IL-17 可使中性粒细胞及 CXC 类趋化因子增多, 还会使气道高反应性增加及黏液分泌增多 IL-8 参与机体免疫反应的中心环节, 可使呼吸道分泌物增加,COPD 患者气道反应性增高临床试验发现布地奈德和福莫特罗同时吸入治疗可明显降低患者血清 TNF- 反,ICAM-1,IL-8 水平, 且试验组患者 TNF-α,ICAM-1,IL-8 水平显著低于对照组文献 [18] 报道同时应用布地奈德和福莫特罗能降低 COPD 患者的炎症反应, 提高患者的免疫功 [19] 能 Maltais 等研究结果显示 : 慢性阻塞性肺疾病急性加重期两组患者分别给予雾化吸入 2 mg 布地奈德与静脉全身应用 30 mg 强的松龙治疗, 两组患者临床症状急性加重次数及生活质量方面疗效相当, 且不影响患者的血清皮质醇水平布地奈德和茶碱类药物同时吸入治疗, 可以改善 COPD 患者呼吸困难症状和肺功能 [20] 比较 COPD 患者吸入糖皮质激素联合长效 β 比受体激动剂 (LABA) 疗效方面的差异, 发现布地奈德和福莫特罗同时应用效 [21] 果更加加拿大的大型数据库发现 :COPD 患者同时接受布地奈德和福莫特罗治疗比同时接受氟 [22] 替卡松和沙美特罗治疗效果更佳研究发现 : ICS/LABA 的联合应用是重度 COPD 的基础治疗方 [23] 法, 可以减缓 COPD 的病情恶化有研究建议使用雾化吸入布地奈德和福莫特罗的联合治疗替代 COPD 急性加重期的传统疗法因此笔者认为 ICS 可减少炎症因子的生成, 发挥抗炎作用, 降低气道高反应性 2.3 在急性上呼吸道感染患者中的应用急性上呼吸道感染是目前临床多发且常见的呼吸系统疾病急性上呼吸道感染 90% 以上是病 [24] 毒感染研究发现 : 病毒感染和抗原暴露可能是产生气道高反应性的主要原因在流行病学调 [25] 查中, 病毒感染和气道高反应性关系最为密切病毒感染后, 虽然机体有强大的中和抗体能力, 但是随后再感染的情况还很常见大多数的再感染会导致很轻微的上呼吸道感染, 主要因为 IgG1,IgG3 和 IgA 在血清和呼吸道黏膜中的阻断作用 [25] 一定程度上, 病毒感染呼吸道后在肺泡巨 [26] 噬细胞中复制并继续感染, 研究发现 : 急性上呼吸道感染后部分患者气道反应性增高, 出现咳嗽咳痰等临床症状糖皮质激素具有较强的抗炎能力, 在科学合理的使用条件下能够减轻机体炎性反应, 并能增强细胞对微生物毒素的抵抗能力, 迅速缓解呼吸道感染的一系列症状, 从而缓 [27] 解临床症状研究发现 : 糖皮质激素降低了下丘脑体温调节中枢的敏感性, 可以使患者体温快速恢复正常但是糖皮质激素也有它的缺点, 研 [28] 究发现其能抑制机体的免疫功能, 抑制巨噬细胞对病毒的吞噬能力, 甚至溶解淋巴细胞而导致淋巴细胞功能降低甚至衰竭, 降低机体的防御能力, 从而导致细菌繁殖扩散, 病情加重, 病程延长综上, 针对上呼吸道引起的气道反应, 应根据患者临床症状合理使用糖皮质激素 2.4 在支气管肺炎患者中的应用肺炎支原体主要介于细菌以及病毒两者之间, 是已知的能够独立生活的一种病原微生物, 为呼吸道感染疾病中比较多见的病原体肺炎支原体主要通过飞沫及经人传人传播后引起散发或小范围内流行肺炎支原体感染可导致肺泡壁与间隔炎性细胞浸润及炎症因子的释放支气管黏膜充血肺毛细血管通透性增加及气道反应性增高, 严重者可影响肺功能肺炎支原体感染后对气道的作用可能由 IgE 介导的气道炎症而引起的气 [29] 道高反应性 Hassan 等对肺炎患者研究发现 : 患者血清中 IgE 水平明显升高,IL-4,IL-10 水平升高支原体蛋白参与免疫反应, 生成特异性 IgG, IgM,IgA 抗体, 这是机体免疫系统消除感染源的正常防御反应但这些抗原成分也可介导机体发生变态反应, 使机体产生特异性 IgE 抗体, 气道产生慢性炎症反应, 气道反应性增高 [30] 布地奈德雾化吸入给药, 直接作用于呼吸道, 控制炎性反应, 使气道功能得到改善, 从而缓解临床症状 ; 布地奈德可抑制气道炎性介质的释放, 减少细胞因子释放腺体分泌及支气管收缩物质的分泌, [31] 从而使平滑肌收缩反应减轻有报道显示 : 同时应用布地奈德和盐酸氨溴索不仅具有较好的抗炎抗感染作用, 还能对痰液进行稀释, 利于痰液的排出, 改善呼吸道阻塞的症状, 从而达到治疗目的相对于其他病原体引起的支气管肺炎较少, 出现气道高反应的相关研究较少, 故针对雾

4 吸入性糖皮质激素对气道高反应性的应用及作用机制杨柳, 等 667 化吸入糖皮质激素治疗其他病原体引起的气道症状还需进一步研究 2.5 在吸烟者中的应用 [32] 研究发现 : 吸烟者在早期即表现出比不吸烟者更易出现咳嗽现象, 说明气道反应性已经增高, 但此时气道的炎症反应较轻, 可能与气道平滑肌对刺激的收缩反应异常增强有关长期吸烟者呼吸道黏膜结构和功能改变, 引起气道阻塞及呼吸道炎症反应, 造成不可逆的病理损伤另外, 气道黏膜腺体增生肥大进而导致黏液分泌增多, 成分也有改变, 更加容易阻塞细支气管与非吸烟者相比, 吸烟者肺功能检查指标明显降低, 肺功能的衰退加速, 纤毛清除黏液功能降低 [33] [34] 有研究表明 : 吸入布地奈德可以增加吸烟的哮喘患者的第一秒用力呼气容积, 改善吸烟 [35] 哮喘患者的肺功能对吸烟小鼠的基础实验发现 : 雾化吸入糖皮质激素可以通过调节小鼠平滑肌细胞钙激活钾通道蛋白的表达而减少吸烟小鼠 [36] 气道高反应性的发生 Clearie 等研究表明 : 吸烟哮喘患者同时应用 ICS/ 长效 β 效受体激动剂治疗对降低气道高反应性较氟替卡松沙 / 美特罗有更好 [37] 的结果 Shimoda 等研究表明 : 吸烟和非吸烟的哮喘患者均表现出嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞引起的气道炎症, 有较高的呼气末一氧化碳浓度 (FeNO), 雾化吸入布地奈德治疗后, 这些炎症细 [38] 胞比例下降, 且 FeNO 有明显下降 Sun 等研究发现 : 吸烟会引起气道炎症肺组织病理改变和 CXC 趋化因子配体 -8 水平增高, 同时也影响组蛋白脱乙酰基酶 2(HDAC-2) 的表达通过对比试验发现低剂量的茶碱联合吸入糖皮质激素作用于吸烟大鼠的模型, 可以减弱炎性细胞的浸润并增加 HDAC-2 的活性 3 不良反应虽然 ICS 在临床的用法为雾化吸入, 全身性不良反应较少, 但可能会由于不同吸入途径而引起药物过量, 发生不良反应其中口咽部最易发生, 但大多数药物不良反应都很轻微, 且为局部性, 如声音嘶哑咽部疼痛舌部刺激溃疡口干咳嗽等 ICS 引起的药物不良反应与剂量有很大的关系临床发现让患者在每次雾化吸入后漱口, 可以降低口咽部不良反应的发生另外一个严重的不良反应是应用糖皮质激素后, 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴 (The hypothalamic pituitary adrenal axis) 会被抑制 : 持续的抑制在突然停药或者剂量不足时可能发生肾上腺危象 ICS 还可能会引起骨 [39] 质疏松, 研究发现 :ICS 与哮喘患者骨折发生风险之间存在剂量 - 效应关系 ; 在以最高剂量治疗的受试者中, 椎骨和非椎骨骨折的风险更大与对照组相比,COPD 患者的骨折发生率较高, 但大多数研究并未发现 ICS 对骨骼的不利影响虽然证据并不明确, 但建议应用尽可能低剂量的 ICS 来治疗哮喘和 COPD 患者, 且需要进一步研究因此在临床使用过程中, 应合理使用吸入用糖皮质激素, 不能轻易加大剂量, 以免发生药物不良反应 4 结语 ICS 种类很多, 临床应用很广泛目前针对雾化吸入而言, 布地奈德应用较多, 因脂溶性高全身毒副作用少作用时间短等优点列为首选 [4] 研究发现 : 糖皮质激素可通过改变基因转录水平, 减少细胞因子等炎症介质的释放, 具有抗过敏和抗炎作用, 并通过可逆性醋化机制延长了药物的局部抗炎活性临床通过雾化方式用药, 患者易于接受, 且见效快小剂量应用不仅可以达到临床效果, 还可以减少不良反应目前空气污染日益加重, 空气中各种刺激性的物质会引起各种气道反应, 而糖皮质激素在临床上主要用于降低肺部疾病及吸烟等引起的气道高反应性, 且已被大量研究证实虽然长期应用糖皮质激素可能会引起骨质疏松, 但是证据并不确凿, 还需要进一步研究参考文献 1. Auger L, Mailhot-Larouche S, Tremblay F, et al. The contractile lability of smooth muscle in asthmatic airway hyperresponsiveness[ J]. Expert Rev Respir Med, 2016, 10(1): Borak J, Lefkowitz RY. Bronchial hyperresponsiveness[ J]. Occup Med (Lond), 2016, 66(2): 高婧, 滕海风. 布地奈德混悬液雾化吸入对慢性阻塞性肺疾病机械通气患者呼吸力学的影响 [ J]. 中国实用医药, 2016, 11(28): 1-2. GAO Jing, TENG Haifeng. Effect of inhaled budesonide suspension on respiratory mechanics in patients with chronic obstructive pulmonary disease undergoing mechanical ventilation[ J]. China Practical Medical, 2016, 11(28): Powll CE, Watson CS, Gametchu B. Immunoaffinity isolation of

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ment group was more effective than that of the control group OR = % CI = Conclusion The clinical efficacy of Chinese medic

ment group was more effective than that of the control group OR = % CI = Conclusion The clinical efficacy of Chinese medic 33 243 HAART Meta * 1 1 1 1 1 2 3 3 3 1. 530001 2. 538000 3. 530011 highly active anti-retroviral therapy HAART Pubmed HAART randomized controlled trials RCT Jadad RevMan5. 3 Meta 5 RCT 761 Meta HAART