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种昭秦
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1 药学监护药学部临床药学中心 : 汤智慧

2 目录 CONTENT 病例介绍问题讨论体会和小结

病例汇报 Case Report F 24y (ID:Y2403059) 主诉 : 腰腿痛近 8 月 2016.

3 病例汇报 Case Report F 24y (ID:Y ) 主诉 : 腰腿痛近 8 月患者于产后出现腰腿疼痛, 渐及全身, 伴有乏力, 并逐渐出现行走翻身蹲起困难, 否认骨折, 曾服用中药补钙治疗, 病情未见缓解, 后于当地医院测甲状旁腺素 pg/ml(15-65), 离子钙 1.36mmol/l( 个月前 1.30), 考虑甲状旁腺功能亢进症, 20 天前 10 天前 2 天前入我院门诊检查

4 病例汇报 Case Report 患者既往体建, 个人史家族史无特殊, 无药物食物过敏史, 无不良嗜好史查体 : 体温 :36.3, 脉搏 :78 次 / 分, 呼吸 :18 次 / 分, 血压 :120/80mmHg, 其余无特殊检验结果 :( 我院 ) 骨代谢 : 骨钙素 ng/ml 全段甲状旁腺激素 pg/ml 25 羟基维生素 D3 10.9ng/ml 总 I 型胶原氨基端延长肽 > ug/L β- 胶原降解产物测定 2.200ng/ml; 检验结果 :( 我院 ) 血生化 : 碱性磷酸酶 U/L (0-130 U/L) 钙 2.73mmol/L ( mmol/L) 无机磷 1.39mmol/L ( mmol/L) 血清白蛋白 39.3g/L(35-50g/L) 血钾 3.81mmol/L( mmol/L) 游离钙 1.30mmol/L( mmol/L) 肝功能肾功能血糖血脂及心肌酶正常

5 病例汇报 Case Report 检验结果 :( 我院 ) 甲状旁腺 MIBI 示 : 甲状腺右叶下极部位放射性浓聚影考虑甲状旁腺腺瘤或增生 ; 甲状腺超声示 : 甲状腺右叶下极外侧低回声肿物甲状旁腺来源待除外 ; 骨盆片示 : 骨盆骨质疏松双侧骶髂关节炎不除外双侧耻骨骨密度不均匀 ; 左股骨正位片未见明显异常 ; 入院诊断 : 甲状旁腺功能亢进症

6 病例汇报 Case Report 尿钙 :4.675mmol/24h 尿磷 :17.875mmol/24h 入院后完善了穿刺及病理 : 结果回报 : 甲状腺右叶下极低回声肿块穿刺, 结合临床考虑为甲状旁腺腺瘤, 免疫组化示 : 瘤细胞 PTH(+),syn(-),Ki-67(+2%),TG(-)

7 唑来膦酸使用后体温的变化情况 13:30 唑来膦酸注射液 5mg 静滴 11:00 肌肉酸痛布洛芬缓释胶囊 0.3g 10:30 加用新癀片 0.64g 体温正常, 肌肉酸痛症状缓解

8 唑来膦酸使用后血钙的变化情况立即给予碳酸钙 D 3 片 600mg bid 骨化三醇 0.25 g qd 口服, 葡萄糖酸钙注射液 1g 静脉推注补钙治疗, 仍有四肢麻木等症状, 偶有手足抽搐停止静脉补钙, 继续口服补钙给予维生素 D 3 注射液 7.5mg 深部肌肉注射血清白蛋白 :38.7g/L 血清白蛋白 :40.0g/L 钙 (Ca)( 正常值 : mmol/L) 血清白蛋白 (ALB)( 正常值 :35-50g/L)

唑来膦酸使用后血钾的变化情况 3.90 3.81 血钾 mmol/l 11-18 13:30 唑来膦酸注射液5mg 3.70 3.50 3.30 给予氯化钾缓释片1g bid口服 10%氯化钾注射液7mL静脉滴注补钾心电图提示窦性心律心电图不正常 T 3.

9 唑来膦酸使用后血钾的变化情况血钾 mmol/l :30 唑来膦酸注射液5mg 给予氯化钾缓释片1g bid口服 10%氯化钾注射液7mL静脉滴注补钾心电图提示窦性心律心电图不正常 T 心电图窦性心动过速心电图不正常 ST-T U波增加提示低钾血症月14日 11月19日 11月20日 11月21日 11月24日

10 1. 一例甲旁亢的患者为何要选择密固达? 2. 这个患者为何会出现这么严重的低血钙和低血钾呢? 3. 碰到类似的患者该如何监护呢?

11 甲旁亢与双膦酸盐原发性甲旁亢 (primary hyperparathyroidism,phpt) 是由于甲状旁腺本身病变 ( 腺瘤增生或者是腺癌 ) 引起的 PTH 合成分泌过多而导致的钙磷和骨代谢紊乱的一种全身性疾病, 表现为骨吸收增加的骨骼病变肾石病高钙血症和低磷血症等甲状旁腺 (parathyroid): 自婴儿起逐渐增大,30 岁以后其体积基本稳定正常成人甲状旁腺平均 30(5*3*2)mm 3, 重量 50-60mg 甲状旁腺的胚胎起源与甲状腺和胸腺的关系密切, 甲状旁腺疾病不但可以源于甲状旁腺本身, 还可异位于甲状腺或胸腺内

12 甲旁亢与双膦酸盐甲状旁腺激素 (PTH) 调节体内钙磷代谢, 维持钙磷平衡促进破骨细胞的作用, 使骨钙溶解释放入血, 血钙高血钙低血磷激活肾 1α- 羟化酶, 催化 25(OH)D 3 1,25(OH) 2 D 3 ( 活性更高 ), 促进肠钙吸收, 血钙血钙磷浓度超过肾阈时, 经尿排出, 尿钙尿磷促进肾小管重吸收钙, 血钙, 抑制肾小管重吸收磷, 血磷高尿钙高尿磷

13 甲旁亢与双膦酸盐记忆力下降情绪不稳行为异常恶心呕吐腹胀溃疡胰腺炎消化系统神经系统神经肌肉系统倦怠四肢无力肌萎缩骨痛骨骼畸形病理性骨折骨骼系统临床表现泌尿系统精神症状幻觉狂躁昏迷 (Ca>3mmol/L) 多尿夜尿口渴肾结石肾功能不全

14 高钙血症治疗原则扩容促进尿钙排泄抑制骨吸收甲旁亢与双膦酸盐扩容促尿钙排泄 : 1 生理盐水 : 一是纠正脱水, 二是使尿钙排泄增多增加肾小球钙的滤过率, 及降低肾脏近远曲小管对钠和钙的重吸收 2 利尿 : 细胞外液容量补足后可使用速尿, 禁用噻嗪类利尿剂呋塞米 20-40mg iv, 警惕水电解质紊乱速尿作用于肾小管髓袢升支粗段, 抑制钠和钙重吸收, 促进尿钙排泄, 防止细胞外液容量补充过多噻嗪类利尿剂减少肾脏钙的排泄, 加重高钙血症, 绝对禁忌抑制骨吸收药物 : 1 双磷酸盐 : 静脉使用双磷酸盐是迄今为止最有效的治疗高钙血症的方法帕米膦酸钠 30-60mg/ 唑来膦酸 4mg/ 伊班膦酸钠 2-4mg 1 次 / 静脉滴注尽早使用, 起效 2-4d, 达到最大效果 4-7d, 大部分患者血钙能降至正常水平, 效果可持续 1-3w 监测肾功 (CCr>35ml/min); 监测体温, 流感样症状 2 降钙素 : 起效快, 不良反应少, 但效果不如双膦酸盐明显鲑鱼降钙素 2-8IU/kg, 鳗鱼降钙素 U/kg ih/im,1 次 /6-12h 2-6h 内血钙下降 0.5mmol/L 72-96h 脱逸现象, 不适于长期使用多适用于高钙危象患者, 短期内使血钙降低, 用于双膦酸盐起效前的过渡期其他 : 腹膜透析 / 血液透析

15 甲旁亢与双膦酸盐高钙血症的治疗 : 取决于血钙水平和临床症状 1 轻度高血钙无临床症状, 无需特殊处理 ; 2 有症状体征的中度高血钙, 需积极治疗 ; 无症状者, 根据病因决定治疗和采取何种治疗, 如可以治愈的甲旁亢, 3 血钙 >3.5mmol/L 者, 无论有无临床症状, 均需立即采取有效措施降低血钙水平陈家伦. 临床内分泌学. 上海科技出版社.2011,1390.

16 甲旁亢与双膦酸盐结合这个患者的情况 : 入院血钙 :2.59mmol/L 高血钙的临床表现 : 除了骨痛无其他而患者入院之后病理结果进一步证实为原发性甲旁亢, 定位基本明确, 可行外科手术, 解除高钙病因无需使用唑来膦酸去降血钙治疗, 另外临床选用的是 5mg 的密固达, 而不是我们常规用于降血钙的 4mg 唑来膦酸, 那么就这个问题也进一步与该患者的主管医生进行沟通, 得到的回答是该患者严重骨质疏松, 使用密固达是想达到改善骨质疏松状态以及改善血钙的双重目的

17 甲旁亢与双膦酸盐甲旁亢是继发性骨质疏松的重要原因之一 PTH 是小剂量成骨, 大剂量破骨, 而原发性甲旁亢是 PTH 水平持续增高, 所以主要表现的是破骨, 典型的症状 : 全身弥漫性逐渐加重的骨痛, 以承重部位为著骨代谢指标 : 骨转化水平增加骨密度 : 以桡骨远端 1/3 处 ( 皮质骨为主 ) 降低最为明显骨代谢 : 骨钙素 ng/ml 全段甲状旁腺激素 pg/ml 25 羟基维生素 D3 10.9ng/ml 总 I 型胶原氨基端延长肽 > ug/L β-ctx:2.200ng/ml;

18 甲旁亢与双膦酸盐原发性甲状旁腺功能亢进引起的骨质疏松的治疗 : 手术治疗 : 为首选也是目前唯一可能治愈 PHPT 的方法病变甲状旁腺切除后血钙 PTH 水平显著下降至正常, 骨转换指标恢复正常, 骨密度增加, 椎体 ( 松质骨含量较高骨转换较高 ) 部位的 BMD 增加较桡骨远端 1/3 处 ( 皮质骨含量高, 本身骨转换较低 ) 更为显著术后 1 年内 BMD 增长最快, 可增加 10% 以上药物治疗 : 不能耐受手术或不愿手术者可考虑药物治疗, 但目前尚无根治性的药物治疗方案维生素 D 的补充双膦酸盐 : 静脉双膦酸盐 ( 包括帕米膦酸盐伊班膦酸盐及唑来膦酸 ) 已被成功用于 PHPT 相关高钙血症的急诊处理, 而在 PHPT 患者中长期药物治疗对骨骼影响的观察多集中于口服双膦酸盐, 并以阿仑膦酸钠 (Alendronate, ALN) 为主雌激素及选择性雌激素受体调节剂 : 选择性雌激素受体调节剂对骨骼的作用与雌激素类似, 目前在 PHPT 中应用的临床数据非常有限综上 : 该患者无论高钙和继发性骨质疏松, 都不需要使用双膦酸盐, 而应选择手术王鸥, 邢小平. 原发性甲状旁腺功能亢进症导致骨质疏松症的治疗 [J]. 药品评价,2015,12(15):

19 唑来膦酸与低血钙 HORIZON 研究 ZOL 5 mg 安慰剂随访 N n (%) N n (%) 第一次输注后 9-11 天 (2.3) (<0.1) 第二次输注后 9-11 天 (0.1) (<0.1) 第三次输注后 9-11 天 (0.3) (<0.1) 实验室定义的低钙血症 ( 血清钙 <2.075 mmol/l) 在首次输注 ZOL 5 mg 后的发生率较高所有病例无症状且为一过性第二次输注后, ZOL 5 mg 组无症状性低钙血症的发生率与安慰剂组相似

20 唑来膦酸与低血钙唑来膦酸引起低血钙的机制 : 主要由于唑来膦酸可以抑制甲羟戊酸途径中的一个关键酶 - 焦磷酸合酶, 导致类异戊二烯脂质产生减少, 进而降低了成骨细胞活性, 引起血液中钙的减少

21 唑来膦酸与低血钙唑来膦酸引起低血钙与剂量相关, 一般发生在用药后数天或几周也有文献提示 [1], 唑来膦酸 ( 密固达 ) 使用后 24 小时血钙低于正常值下限, 占所有患者的 37%, 但是均无明显低血钙症状, 而相比第 4-9 天只有 1% 患者出现低血钙, 提示静滴密固达 24 小时更容易出现低血钙唑来膦酸引起低血钙的高危因素有 [2,3,4] : 甲状旁腺功能减退, 维生素 D 缺乏以及肾功能不全, 低血镁 [1] 陈晋宸, 李春海, 朱海鹏, 曾钢, 王晓飞. 静脉滴注唑来膦酸 24 小时内对血生化骨代谢指标的影响 [J]. 岭南现代临床外科,2015,15(2)2: [2]Cure E, Yuce S, Cure MC. Severe hypocalcemia associated with zoledronic acid treatment in a patient with a risk of fracture due to drug-induced osteopenia. Minerva Endocrinol.2013,38(2): [3] Epperla N, Pathak R. Hypocalcemia Secondary to Zoledronate Therapy in a Patient With Low Vitamin D Level.WMJ.2015,114(4): ; [4]Kreutle V, Blum C,.Meier C, et al. Schutz and K. Borm.Bisphosphonate induced hypocalcaemia - report of six cases and review of the literature.swiss Med Wkly.2014,144:w13979

22 唑来膦酸与低血钙该患者使用唑来膦酸出现严重低血钙的原因分析 : 1 考虑该患者为原发性甲状旁腺功能亢进的患者, 其 PTH 很高, 导致大量的骨钙动员入血, 引起血钙偏高, 但是骨骼中钙实际上是缺乏的, 而唑来膦酸其强的抑制骨吸收的作用, 降低了破骨活性, 阻止了骨骼中的钙盐入血, 因此在短期内引起血钙急剧下降的原因 ; 2 患者 25 羟基维生素 D 低, 越来越多的文献 [1] 显示双膦酸盐使用前维生素 D 的水平, 是用药后出现低血钙的一个重要原因, 因此该患者用药后出现可能严重低血钙可能与维生素 D 水平低相关 ; 3 本例患者血钙偏高且合并骨质疏松, 临床选择唑来膦酸注射液 5mg( 密固达 ), 想兼顾降低血钙和骨质疏松的双重目的该患者为年轻女性, 骨质疏松的原因主要考虑为甲旁亢继发引起, 治疗以手术解除高 PTH 状态为首选 [2], 该患者目前已明确定位, 且无手术禁忌, 应首选手术而对于高钙血症, 使用唑来膦酸 5mg, 剂量过高也可能是该例患者出现严重低血钙的原因之一 [1] Epperla N, Pathak R. Hypocalcemia Secondary to Zoledronate Therapy in a Patient With Low Vitamin D Level.WMJ.2015,114(4): ; [2] 王鸥, 邢小平. 原发性甲状旁腺功能亢进症导致骨质疏松症的治疗 [J]. 药品评价,2015,12(15):

23 唑来膦酸与低血钾经检索国内外数据库, 未见唑来膦酸引起低血钾的个案报道, 在一些有关唑来膦酸的安全性评价中提示 [1], 唑来膦酸用于纠正高钙血症是给予的水化和利尿剂的使用会引起低血钾, 主要是利尿剂引起而在一篇个案报道中 [2], 唑来膦酸使用引起范可尼综合征, 继而出现了低血钾本例患者中唑来磷酸水化共用 500ml 生理盐水 +15ml10% 氯化钾注射液, 且并未使用利尿剂, 但在用药后第 4 天出现了血钾 2.79mmol/L, 肌酐也未见明显升高对于该患者出现的低血钾无法解释虽然在 2008 年 FDA [3] 认为唑来膦酸与房颤风险无相关性, 但在一些文献中提示 [4,5], 使用唑来膦酸的房颤的发生率增加低血钾的出现会引起心律失常, 该患者低血钾的时候, 心电图也有改变提示窦性心动过速心电图不正常 ST-T U 波增加 ( 提示低钾血症 ), 结合该患者的情况, 建议临床在使用唑来膦酸前应检查电解质水平, 心电图情况, 且在用药后, 密切监测 [1] Dalle Carbonare L, Zanatta M, Gasparetto A, et al. Safety and tolerability of zoledronic acid and other bisphosphonates in osteoporosis management.drug Healthc Patient Saf.2010,2: [2] Okagawa Y, Sato Y, Onuma H, et al. A Case of Fanconi Syndrome Induced by Zoledronic Acid in a Metastatic Colorectal Cancer Patient.Gan To Kagaku Ryoho.2015,42(7): [3]US Food and Drug Administration. Update of safety review follow-up to the October 1, 2007 early communication about the ongoing safety review of bisphosphonates. [4]Boonen S, Black DM, Colon-Emetic CS,et al. Efficacy and safety of a once-yearly intravenous zoledronic acid 5 mg for fracture prevention in elderly postmenopausal woman with osteoporosis aged 75 and olde.j Am Gedatr Soc,2010,58( 2) : [5]Papapetrou P. D.Bisphosphonate-associated adverse events. Hormones (Athens).2009,8(2):96-110

24 唑来膦酸使用的药学监护 2001 年美国 FDA 批准 4 mg 唑来膦酸用于治疗恶性肿瘤所致的高血钙值得注意的是, 唑来膦酸对骨骼具有重大影响, 故研究者对该药的其它适应症 ( 如骨质疏松症 ) 进行了研究在骨密度降低的绝经后妇女中开展了的长达 5 年的 4 mg 唑来膦酸疗效研究尽管该药表现出良好的耐受性和降低相关生物标记的疗效, 但对骨转换标记物的进一步研究表明大量的患者接受 4 mg 治疗时, 该剂量并未达到最佳剂量随后的研究表明, 一年一次 5 mg 唑来膦酸可以治疗绝经后骨质疏松症随后在 2007 年, 美国 FDA 批准了 5 mg 唑来膦酸用于治疗骨质疏松症唑来膦酸 4mg 唑来膦酸 5mg 适应症 (CFDA) 恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛 [2] 此外还可用于治疗恶性肿瘤所致的高血钙多发性骨髓瘤和实体肿瘤骨转移 (CFDA) 用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症和用于治疗 Paget's 病 ( 变形性骨炎 ) [3] 此外还可以用于预防绝经后女性的骨质疏松症, 治疗男性骨质疏松症, 治疗和预防糖皮质激素所致的骨质疏松症剂型是 5ml 甘露醇浓溶液, 注射液时需要稀释 ( 国产 ) 白色冻干粉末 ( 择泰 ) 100ml 的溶液, 可以直接用于注射间隔 3-4 周滴注一次每一年一次

25 密固达的药学监护要点把握好适应症使用前 : 检查肾功能 : 确保肌酐清除率 35mL/min 检查血钙 : 低钙血症患者需要先纠正血钙检查心电图 : 除外严重房颤人群 3. 使用时患者充分水化 ( 用药前后补水约 500mL) 静脉滴注时间 15min

26 体会和小结 1. 原发性甲状旁腺功能亢进的患者使用双膦酸盐的时候, 要谨慎对于轻度高血钙, 无症状患者, 一般不积极采取控制血钙的措施 ; 对于有症状体征的中度高血钙患者, 需立即进行治疗对于无症状的中度高血钙患者, 需要根据病因决定是否需要治疗 2. 如果甲旁亢必须使用双膦酸盐的时候, 建议用药前检查患者肾功能 ( 确保肌酐清除率 35mL/min) 维生素 D 的含量, 电解质水平, 心电图等, 并密切监测用药后的电解质变化 3. 临床使用唑来膦酸时, 要明确 4mg 和 5mg 两种规格的区别 4. 对于原发性甲旁亢引起的继发性骨质疏松应首选手术治疗

27 敬请批评指正

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幻灯片 1 核医学诊断甲状旁腺功能亢进症的价值专家姓名 : 武兆忠专家单位 : 广州医科大学附属第二医院 2018 年专家照片学位职称 : 博士 / 教授单位任职 : 科主任学会任职 : 广东省医师协会核医学医师分会副主任委员 ; 广州市医学会核医学分会副主任委员 ; 广州市医学会甲状腺疾病分会副主任委员重要业绩 :2018 岭南名医甲状旁腺功能亢进症 (PTH) PTH 分类 : 原发性甲状旁腺功能亢进症