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祯悠明
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1 疾病名甲状腺功能亢进性骨矿疾病英文名 mineral metabolism of bone caused by hyperthyrea 缩写别名甲亢性骨矿疾病 ICD 号 M14.5* 概述甲状腺功能亢进 ( 甲亢 ) 是比较常见的内分泌系统疾病之一, 除有甲状腺激素分泌增多功能亢进高代谢症群神经血管兴奋性增强外, 还可有甲状腺肿大突眼, 近半数病人可发生骨质疏松与矿物代谢紊乱钙磷镁氟铁钾硒锌等矿物质是构成人体的重要元素, 对人体生命活动过程具有重要生理作用, 与健康生长发育和衰老密切相关多种内分泌激素与生物活性物质与矿物代谢关系密切, 甲状腺激素甲状旁腺素降钙素生长激素肾上腺皮质激素性激素胰岛素维生素 D 及其活性代谢物骨钙素碱性磷酸酶酸性磷酸酶与羟脯氨酸等代谢物质与酶类均可影响骨的矿物质代谢 ; 反之, 钙磷镁氟等矿物代谢紊乱, 也可直接或间接使各种激素间的关系发生变化, 而致骨矿代谢紊乱, 从而发生骨的矿代谢疾病无论是甲状腺功能亢进或是甲状腺功能减退, 均可因甲状腺激素过量或缺乏而造成代谢性骨病甲状腺间质 C 细胞, 亦称滤泡旁细胞还可分泌降钙素 (calcitonin,ct), 对调节钙磷代谢亦有着重要的作用甲状腺激素对身体各种组织细胞的作用主要有两个方面 : 一方面可使多种组织分解代谢增强, 耗氧量增多, 产热量和 ATP 量增多 ; 另一方面可促进许多组织细胞内的蛋白质核糖核酸以及脱氧核糖核酸合成增多, 这两方面密切相关甲状腺素是骨骼系统生长发育与成熟不可缺少的激素, 甲状腺激素不但促进蛋白质合成增加, 而且与生长激素 (GH) 关系密切, 是 GH 发挥作用的必要激素如在幼年期缺少甲状腺激素, 则生长发育落后, 长骨骨骺发育不全, 骨化中心呈点状, 肢体短小呈侏儒, 骨龄亦小 ; 成年时缺少甲状腺激素, 则骨组织重建受抑制, 骨的吸收过程受抑制, 骨钙更新率减慢, 骨质减少, 骨矿化减慢, 骨小梁破骨细胞吸收活性降低, 皮质骨破骨细胞吸收也降低, 总体代谢为低水平, 甲状腺激素是维持钙平衡, 调节骨更新率的重要激素之一, 过多与过少均可影响骨质与矿物代谢异常

2 甲状腺激素同时促进蛋白质分解加速, 增加尿钙排泄显微放射造影与钙动力学研究指出, 甲状腺激素与骨的生成及骨吸收有关甲状腺激素可促进腺垂体分泌 GH,GH 能促进骨的生长, 使身体增高, 但不负责骨的成熟, 而甲状腺激素与骨的成熟密切相关, 表现为骨骺端软骨发生骨化中心, 最后与骨干形成干骺融合, 停止生长, 而达成熟状态, 因此甲状腺激素有促进骨化与成熟的作用反之, 当 GH 缺乏时, 甲状腺激素亦不能充分发挥作用甲状腺激素能增加尿磷的排泄, 使磷酸肌酸分解加速, 且 T 增多可直接作用于肾, 使肾小管重吸收磷减少, 故而尿磷排泄增多甲状腺激素过多时, 可引起钙磷镁硒等代谢紊乱, 发生负钙平衡负氮平衡负镁平衡骨骼脱钙, 同时由于骨吸收大于骨形成, 骨更新率加速, 加重骨质疏松, 甚至可引起纤维囊性骨炎, 发生继发性甲状旁腺功能亢进, 此时可发生骨痛, 骨畸形, 甚至病理性骨折另一方面甲状腺激素分泌过多时, 有些病人类骨质矿化加速, 小梁骨和皮质骨的吸收加速, 骨转换率增加, 骨钙的入血量增多, 血钙可增加, 抑制甲状旁腺素 (PTH) 分泌, 降钙素 (CT) 升高由于骨和软组织的高代谢率, 磷从骨及软组织释放, 可使血磷增加, 高血磷和血 PTH 降低可抑制肾脏 α- 羟化酶活性, 使得 1, 25-(OH) D 生成减少, 同时有 PTH 下降及 CT 升高, 可抑制肾小管钙的重吸收, 使尿钙排出增多由于肠钙吸收减少, 多有负钙平衡血磷增加及 T 直接作用于肾小管, 使磷重吸收减少, 尿磷增多, 因此亦有负磷平衡 Rizzoli 证实, 骨细胞核上有特异性 T 受体, 说明甲状腺激素对骨的作用是通过与 T 受体结合而发生的甲状腺激素既影响儿童的骨骼发育, 又影响成人的骨再塑过程甲亢时激素分泌过多, 骨转换加快, 表现为 AKP 升高抗酒石酸酸性磷酸酶 (TrACP) 升高骨钙素 (BGP) 升高及尿羟脯氨酸 (HOP) 增多等, 说明甲状腺素可增加 BGP 水平, 直接加速成骨细胞合成与分泌,BGP 持续升高与甲状腺激素的骨吸收作用刺激骨再塑循环有关 AKP 反映成骨细胞活性,TrACP 反映破骨细胞的分化与功能, 其分化与功能高说明更新率加速,TrACP 活性比尿 HOP 指标更为敏感 TrACP 是研究破骨细胞分化与功能的有力生化指标研究结果表明, TrACP 与 T 呈正相关,TrACP( 抗酒石酸酸性磷酸酶 ) 与 AKP( 碱性磷酸酶 ) 共同反映骨代谢情况, 是较好的生化指标此外, 甲状腺激素对于脑的发育方面有着很重要的作用, 主要影响蛋白质与核酸的合成酶系统的发育和神经递质的合成及其受体的发育, 对于神经元的电活动可有直接的效应, 甲状腺激素分泌变

3 化可导致脑内蛋白质的氨基酸代谢异常变化甲状腺激素发挥作用是由于对细胞的线粒体氧化功能增强所致或通过核转录, 或质膜 Na -K -ATP 酶即钠泵受累, 耗氧增多 ; 或并入氨基酸途径, 改变了氨基酸代谢途径肾上腺素能受体途径质膜效应即甲状腺素直接刺激细胞膜而发生系列初级效应 ; 上述各途径的结合可加速促进蛋白质代谢等方面的变化甲状腺激素还可促进机体排钾与排镁, 因此分泌过多时可发生低血钾低血镁, 甚至低血钙, 一般血中钙磷水平多正常, 部分病人可发生继发性甲状旁腺功能亢进而发生低血磷和高尿钙等变化, 见表 1 流行病学甲亢多见于女性, 女性与男性之比为 5 1~8 1, 各种年龄均可发病, 以 20~40 岁多见各地报道不同, 约 1/5 或 1/2 甲亢病人可有骨代谢与钙磷镁等矿物代谢变化 Bergdahl(1977) 报告在 295 例甲亢病人中,2% 发生高尿钙,37 例并发甲状旁腺功能亢进, 其中 4 例发生急性甲状旁腺功能亢进, 又称

4 高血钙甲状旁腺危象 Bergdahl 本人报道的 92 例甲亢患者中,10 例有甲状旁腺功能亢进, 其骨病变主要为骨质疏松 ; 血钙范围由 11.2~19.4mg/dl(2.8~ 4.8mmol/L); 血磷 1.3~5.9mg/dl(0.4~1.9mmol/L), 仅 4 例在 3.0mg/dl(1.2mmol/L) 以上, 其余均在 1.2mmol/L 以下 ; 血 AKP 增高 13 例, 正常 8 例 ;24h 尿钙 104~990mg(2.6~24.7mmol/24h), 仅 3 例在 200mg(5mmol/24h) 以下, 其余排出量均增多 ; 骨 X 线检查 16 例异常, 如骨质疏松纤维囊性骨炎骨矿化降低及骨折等, 仅 9 例正常 ; 有肾石 10 例 ; 甲状旁腺探查手术证实为腺瘤 28 例, 增生 6 例, 腺瘤合并增生 3 例, 术后 1 年内恢复, 少数病人发生高血钙可达 8~10 年之久,3 例为尸检诊断,1 例术后 3 年死亡, 其余多数病人均在术后 2 月余至 5 年内恢复, 其中 2 例病人术后发生低血钙 1~2 月之久, 以后恢复正常水平因此在甲亢合并甲旁亢的术后患者中, 一定要长时间随访观察病人的血钙磷等变化, 以及骨质恢复变化 Manicourt(1979) 研究 72 例甲亢, 发现 50% 病人可有钙增高,30% 病人血磷增高,44% 病人 AKP 增高, 而其 PTH 值均低于正常水平,T 游离 T 指数 (FT I) T 游离 T 指数 (FT I) 之间的功能关系与甲亢的矿物代谢变化呈正相关关系, 其中 T 与矿物代谢紊乱程度呈显著性相关 (P<0.001), 他认为甲亢时矿物代谢紊乱是较常见的 Frioeourt(1980) 指出甲亢时,AKP 值增高, 系因骨代谢异常所致 BGP 由成骨细胞分泌, 是骨组织的非胶原蛋白质, 对调节骨钙代谢作用很明显, 亦是比较特异与灵敏的生化指标之一 LeeMS(1990) 指出甲亢患者 :BGF 和骨密度之间的变化呈显著负相关近年来研究发现 T T 增高与 TrACP AKP BGP HOP 均可呈正相关, 而与 1,25-(OH) D 呈负相关, 且与多种微量元素减少亦有关系, 如镁锌硒氟及铝等甲亢时多种微量元素均可有变化, 并与骨质疏松变化有关, 见表 2

5 病因甲亢性骨质疏松与矿物代谢紊乱不仅仅是由 Graves 病引起, 也可由于垂体性甲亢 ( 垂体瘤分泌 TSH 增多 ) 家族性甲状腺肿伴甲亢肿瘤性甲亢( 早期甲状腺癌 ) 锂甲亢等疾病久治不愈而引起病因是多方面的,T T FT 及 FT 甲状腺激素增多, 尤其是 T 及 FT 增多, 与骨矿代谢关系更为密切发病机制甲亢时甲状腺激素分泌增多, 引起骨与矿物代谢异常, 病情轻重与之成正比关系 T 是主要因素, 也是测定甲亢的最好指标甲亢患者骨转换增快, 表现为血清 AKP 升高和尿 HOP 排泄增多骨转换增多, 常常是骨吸收大于骨生成, 伴有相当程度的骨丢失骨组织计量学研究指出甲亢时, 骨小梁减少, 骨皮质的孔隙增多, 提示破骨细胞活性和成骨细胞活性均增加血清 BGP 增高是甲亢骨形成增加的一个敏感指标, 血清 BGP 恢复正常慢于 T T, 说明甲状腺激素恢复正常后, 骨转换加快仍未终止甲状腺激素的作用是促进骨吸收, 进而刺激了骨再塑循环, 增加成骨细胞活性而增加骨形成作用甲亢患者类骨质矿化加速, 骨吸收多于骨形成, 骨钙入血量增多, 某些患者可有高血钙, 促使甲状旁腺受抑而 PTH 降低,CT 增高由于高代谢率, 磷可从骨及软组织释放, 血磷也可增加, 高血磷和 PTH 的降低均可抑制肾脏的 α- 羟化酶活性, 进而 1, 25-(OH) D 分泌减少 ; 又因 PTH 降低及 CT 升高可抑制肾小管的重吸收而发生高尿钙由于甲亢患者经常有腹泻, 消耗增多,1,25-(OH) D 降低, 故而肠钙吸收减少, 经常发生负钙平衡和负磷平衡, 甚至负镁平衡, 病程长者必致骨矿丢

6 失而发生骨质疏松骨核素检查发现骨钙与镁细胞内钙与镁的更新率加速, 骨吸收占优势, 因而发生骨质疏松甲亢病人的甲状腺素可直接动员骨钙, 与甲状旁腺无关, 仅少数病人发生甲旁亢甲亢高血钙不伴有低血磷, 不同于甲旁亢的高血钙高血钙原因为骨盐更新率加速, 有迟钝性肾钙清除甲亢时 AKP 约有半数增高, 尿 HOP 尿 camp 血 TrACP BGP 等均可增高, 当治疗后甲状腺功能恢复正常, 甲状腺激素恢复正常水平, 病情均可恢复至正常, 说明甲状腺功能亢进控制后, 其骨转换变慢, 成骨细胞合成功能占优势, 并持续较长一段时间, 以修复骨的损害疗效不佳患者的各种生化指标均不能降至正常, 说明骨质仍在破坏, 仍需进一步改善治疗总之, 甲亢骨质疏松较常见, 以骨再塑建率为特点, 血钙与尿钙可增高, 血磷增高, 尿磷可多可少, 血镁经常降低, 尿镁经常升高肠钙吸收减少, 甲状腺激素作用增强一般不通过 PTH 对骨组织的作用常有负钙与负镁平衡, 如摄入量增多, 也可正平衡甲亢血钙正常水平时, 说明骨再塑建的范围和速度与血清之间缺乏平行关系, 在骨再塑建巨大变化下, 血钙保持恒定甲亢骨再塑建高速度进行, 肠吸收钙减少, 还可与甲状腺激素干扰 1,25-(OH) D 的分解代谢或影响 25-(OH)D 在肾脏进行 1α- 羟化减少有关, 也可波及 PTH 与 CT 的分泌与释放甲亢时 PTH 分泌减少, 多与血磷偏高尿磷清除减少, 或血钙升高甲状旁腺受抑制有关当 PTH 加速骨组织更新率时, 必须有甲状腺素的协同作用才能完成临床表现 1. 症状和体征甲亢骨病最多见的为骨质疏松骨密度降低, 也可骨质疏松并发骨质增生等凡有骨质变化者, 均有不同程度的周身乏力腰腿痛全身痛或头痛等症, 较一般甲亢症状明显, 少数甲亢病人可发生骨畸形或病理性骨折 2. 骨 X 线表现及骨密度表现甲亢病人常有骨脱钙及不同程度的骨质疏松骨密度减低, 或纤维囊性骨炎, 或四肢变粗 (acropathy), 病情较严重时常有骨痛畸形, 甚至骨折四肢变粗少见, 多发生于晚期甲亢未经治疗的患者, 或治疗欠佳者, 常累及一二五掌骨,X 线表现为不规则花边状或近似针状的骨膜新骨, 骨干中段变粗呈梭形

7 骨质疏松多发生于负重部位, 如腰椎及骨盆常有骨质脱钙及骨皮质变薄, 骨密度呈一致性减低及骨小梁稀少, 骨组织学显示骨的再塑建活动增强, 活跃骨吸收面扩大, 骨细胞性溶骨吸收活动增强, 破骨细胞数增多, 合并不明显活跃的新骨形成面扩大, 类骨质面增加, 钙化前沿正常骨组织细胞改变类似甲状旁腺机能亢进, 既有多核破骨细胞伴相应的成骨细胞活动, 又有骨外膜层单核破骨细胞活动这些表现在糖尿病肢端肥大症甲状旁腺机能亢进症等也可出现, 因此, 仍需结合临床特征来诊断甲亢性骨病变用单光子骨密度仪测定南京市甲亢患者 58 例, 值为 (0.59±0.10)g/cm ( 男 ) (0.54±0.08)g/cm ( 女 ), 测定部位为桡骨 ( 左 ) 中下 1/3 处, 与正常值 (0.73±0.13)g/cm ( 男 ) (0.69±0.11)g/cm ( 女 ) 比较有明显降低治疗后 BMD 均呈显著性升高 (P<0.01) 并发症甲亢骨病最多见的为骨质疏松骨密度降低, 也可骨质疏松并发骨质增生等实验室检查 1. 血清甲状腺激素 (T ) 和三碘甲腺原氨酸 (T ) 升高 2. 促甲状腺激素释放激素兴奋试验静脉注射 200µg 后, 促甲状腺激素不增加或增加很少 3. 血清胆固醇降低 4. 血糖由于甲状腺激素促进糖原异生, 部分甲亢患者可出现继发性糖尿病或糖耐量低减 5. 血清 Ca P AKP 及骨钙素均升高, 反映破骨细胞活性增强, 骨周转率增快血甲状旁腺素和 1,25-(OH) D 下降其他辅助检查 1.X 片可见骨质疏松, 骨量减少 2. 骨密度仪检查可提示骨密度改变诊断甲亢骨矿物代谢异常的诊断, 只要结合临床表现, 就可以明确诊断甲亢时甲状腺激素水平变化可支持甲亢诊断临床上有一系列的甲亢病史及高代谢

8 症群神经血管兴奋性增强表现, 同时伴有甲状腺肿大或突眼等症状与体征, 实验室生化检查异常, 骨密度减低及骨质疏松等即可诊断本病鉴别诊断甲亢性骨矿物代谢紊乱的诊断应与骨软化肾性骨营养不良甲旁亢老年性骨质疏松症多发性骨髓瘤成骨不全变形性骨炎抗维生素 D 性佝偻病低血磷性 ( 先天性 ) 骨病, 转移癌以及维生素 D 中毒和原发性骨质疏松症等疾病鉴别, 见表 3 治疗 1. 药物甲巯咪唑 ( 他巴唑 )10mg,3 次 /d 或丙硫氧嘧啶和甲硫氧嘧啶 100mg,3 次 /d 症状控制后逐渐减量应用这些药物时应注意该类药物对骨髓肝毒性反应及过敏反应, 定期监测血象与肝功能药物治疗的疗程一般较长, 常需 1 年以上, 且复发率高 2. 手术药物控制甲亢后可行甲状腺次全切除术, 治愈率达 90% 3. I 治疗适于口服药过敏者 ; 或长期药物治疗反复复发者 ; 或手术后复发者 ; 或甲亢合并严重心肝肾功能损害粒细胞减少以及出血的患者 4. 其他治疗有低血钾者应及时补钾

9 预后甲亢容易复发, 病情较重者抵抗力降低易复发应坚持治疗, 延长用药, 防止再复发, 防止并发症再发生与加重预防 1. 甲亢性骨质疏松症与矿物代谢紊乱主要应以治疗甲亢为主, 使分泌过多的甲状腺激素 T T rt FT 及 FT 等恢复正常水平与比例 2. 甲亢性骨质疏松症应增加营养, 尤其是青少年时期的营养, 增加钙剂摄入量, 使壮年期的骨峰值提高, 减慢 BMC 流失, 并应适量活动与户外锻炼 3. 补充钙剂 4~8g/d, 最好是补充碳酸钙等含钙量较多的钙剂每天可补充维生素 D 5000~50000U, 如血钙过低时可加大维生素 D 剂用量, 必要时可注射维生素 D 剂, 适当情况下还可补充 1α-(OH)D 或 25-(OH)D 或 1,25-(OH) D 等

荣嵘

荣嵘维生素 D 是一种无色晶体脂溶性激素, 作用于骨矿物质代谢系统参与肠道对钙的吸收和调节, 被确认可以治疗佝偻病其中最重要的是胆钙化醇 ( 维生素 D3) 和麦角钙化醇 ( 维生素 D2) 化学上维生素 D 属于类固醇衍生物, 化学结构与类固醇相似维生素 D 本身没有生理功能, 只有转变为它的活性形式才能成为有生理活性的有效物质维生素 D 的活性形式有 : 25(OH)VD 1.25(OH)