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辣恩柴
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1 第 39 卷第 1 期 2018 年 2 月同济大学学报 ( 医学版 ) JOURNAL OF TONGJI UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE) Vol 39 No 1 Feb doi: / j 临床研究不同分级慢性阻塞性肺疾病患者合并骨质疏松症的相关因素分析居旭 1,2, 梁永杰 1 3, 汪进益 (1. 同济大学附属东方医院呼吸科, 上海 ; 2. 上海市静安区闸北中心医院呼吸内科, 上海 ; 3. 同济大学附属东方医院心胸外科, 上海 ) 摘要目的探讨不同分级的慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 患者发生骨量减少和骨质疏松 (osteoporosis,op) 的危险因素方法选取 COPD 临床稳定期患者 63 例 ( 均为男性 ), 采用双能 X 线骨密度测定仪测定患者左侧股骨颈的骨密度值, 完成慢性阻塞性肺疾病评估测试 ( CAT) 问卷, 测定肺功能并按照慢性阻塞性肺疾病全球倡议指南进行分级测定动脉血气 BMI, 并记录年龄吸烟量选择 63 位年龄相匹配, 有骨密度测定资料的健康男性作为对照组结果 COPD 2 级组和对照组骨量减少和骨质疏松发生率的差异无统计学意义 (P>0 05),COPD 3 级 4 级组骨量减少和骨质疏松的发生率均高于对照组 ( P<0 05) Logistic 回归分析显示 : 低 BMI 低第 1s 用力呼气容积占预计值百分比 (FEV 1 %pred) 和高 CAT 是 COPD 患者发生骨质疏松的危险因素 (OR 值分别为 ,P 均 <0 01) 结论 COPD 患者骨密度的降低与气流受限, 低 BMI 生活质量差有关 COPD 3 级 4 级患者是发生骨量减少及骨质疏松症的高危人群关键词慢性阻塞性肺疾病 ; 骨质疏松症 ; 慢性阻塞性肺疾病评估测试 ; 相关性 ; 危险因素中图分类号 R563 文献标志码 A 文章编号 (2018) Risk factors of osteoporosis in patients with different grades of chronic obstructive pulmonary disease JU Xu 1,2, LIANG Yong jie 1, WANG Jin yi 3 (1. Dept. of Respiratory Medicine, East Hospital, Tongji University, Shanghai , China; 2. Dept. of Respiratory Medicine, Jing an District Zhabei Central Hospital of Shanghai, Shanghai , China; 3. Dept. of Cardiovascular and Thoracic Surgery, East Hospital, Tongji University, Shanghai , China) Abstract Objective To analyze the risk factors of osteopenia and osteoporosis in patients with different grades of chronic obstructive pulmonary disease ( COPD ). Methods Sixty three male patients with stable COPD were enrolled in the study. The bone mineral density of left femoral neck was measured by dual energy X ray absorptiometry ( DXA). The quality of life of patients was assessed with COPD Assessment Test ( CAT) questionnaire. The lung function was measured and graded according to Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease ( GOLD). Arterial blood gas and body mass index ( BMI) were measured, and the age and smoking amount were recorded. Sixty three healthy males were selected as control group. Results There was no significant difference in the incidence of osteopenia and osteoporosis between grade 2 COPD patients and controls. The 98 收稿日期 : 作者简介 : 居旭 (1984 ), 女, 主治医师, 硕士研究生.E mail: jsyzjuxu@ 163.com 通信作者 : 梁永杰.E mail: liangyj2008@ aliyun.com

2 第 1 期居旭等 : 不同分级慢性阻塞性肺疾病患者合并骨质疏松症的相关因素分析 incidence of osteopenia and osteoporosis in grades 3 and 4 patients was higher than that in the control group (P<0 05). Logistic regression analysis showed that low BMI, low FEV 1 %pred and high CAT score were the risk factors of osteoporosis in COPD patients(or = 0 656, 0 885, 1 209,respectively; all P< 0 01). Conclusion The decrease of bone mineral density in COPD patients is related to air flow limitation, low body mass index and poor quality of life. Key words chronic obstructive pulmonary disease; osteoporosis; chronic obstructive pulmonary disease; assessment test; relevance; risk factor 骨质疏松症 (osteoporosis, OP) 是目前公认的慢性阻塞性肺疾病 ( chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 的主要合并症之一, 以骨量下降, 骨微结构退化为特征, 以致骨脆性增加, 骨折发生风险性增高 [1] 骨质疏松性骨折是 OP 最严重的并发症, 可直接造成严重的不良后果椎体压缩性骨折在临床中最为常见, 椎体骨折会加重已受损的肺功能肋骨骨折往往因为疼痛造成咳痰能力的下降, 影响呼吸, 并增加肺炎的发生率髋部骨折影响患者活动能力, 导致并发症发生, 增加住院率和死亡率 [2] 此外, 骨质疏松性骨折增加了发生深静脉栓塞的风险现有许多研究报道关于 COPD 患者发生骨质疏松情况及危险因素分析, 但不同分级的 COPD 患者骨量减少和骨质疏松的发生情况报道不多慢性阻塞性肺疾病评估测试 (CAT) 作为慢性阻塞性肺疾病全球倡议 (GOLD) 指南推荐的 COPD 患者症状评估方法, 可体现患者生活质量本研究通过分析 COPD 患者 CAT 与骨密度相关性及气流受限程度综合评估 COPD 患者发生骨量较少和骨质疏松的风险 1 资料与方法 1 1 一般资料选取上海市静安区闸北中心医院呼吸内科明确诊断为 COPD 的 63 例临床稳定期患者为实验组, 均为男性, 另选年龄相匹配的健康男性 63 例为对照组排除以下疾病 : 可引起钙和维生素 D 吸收减少和调节障碍的肾脏和消化道疾病 ; 对骨代谢有影响的内分泌系统疾病, 如甲状腺及甲状旁腺疾病, 肾上腺以及性腺疾病等 ; 免疫性疾病如类风湿性关节炎等 ; 以及多发性骨髓瘤等恶性疾病 1 2 方法详细询问并记录研究者的年龄吸烟量 ( 以吸烟指数表示, 吸烟指数 = 每日吸烟支数吸烟年数, 单位年支, 吸烟指数 200 为轻度吸烟,200~400 为中度吸烟, 400 为重度吸烟 ), 测定身高体质量, 计算 BMI 所有实验组人群完成 CAT 评分问卷采用 Prodigy 型双能 X 线骨密度仪器 (DXA) 测定 COPD 患者和对照组的骨密度值, 临床推荐测量部位为腰部 L 1 ~ L 4 髋部和股骨颈考虑异位钙化和骨质增生对股骨颈影响最小, 且随年龄的增加骨量丢失较规律, 股骨颈骨折带来的后果也最为严重 [3], 故选择左侧股骨颈为测量部位, 以 T 值为标准, 诊断标准为 WHO 推荐的 [4] : T - 1 标准差 ( SD) 为骨量正常, -2 5 SD<T<-1SD 为骨量减少,T -2 5SD 为骨质疏松应用 SN 型肺功能仪测定实验组和对照组的肺功能, 在吸入短效的支气管扩张剂后, 进行肺功能的检测, 并记录第 1s 用力呼气容积占预计值百分比 (FEV 1 %pred) 一氧化碳弥散量占预计值百分比 (DL CO %pred) 依据 GOLD 指南 [5], 所有实验组患者的第 1s 用力呼气容积比用力肺活量 ( FEV 1 / FVC) <70% 时确定有气流阻塞, 以 FEV 1 %pred 变化对 COPD 患者进行分级, FEV 1 % pred 80% 为 GOLD1 级 ( 轻度 );50% FEV 1 % pred<80% 为 2 级 ( 中度 );30% FEV 1 % pred < 50% 为 3 级 ( 重度 ); FEV 1 %pred< 30% 预计值为 4 级 ( 极重度 ) 采用 GEM Premier 型血气分析仪测定动脉血气, 记录动脉血氧分压 (PaO 2 ) 值 1 3 统计学处理采用 SPSS 19 0 软件包对所有数据进行分析, 计量资料不符合正态分布采用中位数 ( 四分位数间距 ) 表示, 不符合正态分布的两组计量资料采用非参数 Mann Whitney U 检验 ; 不符合正态分布的多组计量资料采用非参数检验中的 Kruskal Wallis H 检验计数资料以百分率表示, 两组比较采用 χ 2 检验, 采用 Logistic 回归分析分析各相关因素 P < 0 05 为差异有统计学意义 99

3 同济大学学报 ( 医学版 ) 第 39 卷 2 结果 2 1 一般情况 COPD 组患者平均年龄为 (70 90±10 63) 岁,BMI 为 (22 32 ± 3 64) kg/ m 2, 吸烟指数均值为 (854 4 ± ) 年支在 63 例 COPD 患者中,9 例否认吸烟史,54 例有吸烟史, 其中轻度吸烟者 3 例, 中度吸烟者 2 例, 重度吸烟者 49 例 FEV 1 % pred 均值为 38 81±14 59,DL CO %pred 均值为 39 62±21 27 CAT 为 (17 56±6 70) 分,PaO 2 为 (10 87±3 19)kPa 对照组平均年龄为 (70 30±10 28) 岁 2 2 COPD 组与对照组骨密度情况比较分析正态性检验可知实验组和对照组骨密度数据分布不符合正态分布, 因此 COPD 组与对照组的骨密度比较采用 Mann Whitney U 检验 COPD 组和对照组骨密度中位数差异有统计学意义 ( P = 0 001),COPD 组骨密度值较对照组显著降低, 见表 1 Tab 1 分组表 1 COPD 组和对照组骨密度比较 Comparison of bone mineral density in COPD group and control group n 骨密度 (T score) 中位数 ( 四分位数间距 ) Z 值 P 值 COPD 组 ( ,-1 015) 对照组 ( ,0 031) 不同 GOLD 分级与对照组骨密度比较分析采用 Kruskal Wallis H 检验法分析不同 COPD 分级患者与对照组骨密度中位数差异, 结果显示 : COPD 2 级 3 级 4 级与对照组间骨密度中位数差异有统计学意义 ( P = 0 000) ; 采用 Mann Whitney U 检验分别对 COPD 2 级 3 级 4 级与对照组骨密度中位数进行比较, 结果显示 : 3 级和对照组 4 级与对照组骨密度中位数差异均有统计学意义 ( P = P = 0 000),2 级与对照组骨密度中位数差异无统计学意义 (P = 1 000), 见表 2 表 2 COPD 组不同分级与对照组骨密度情况比较 Tab 2 Comparison of bone mineral density between different grades of COPD patients and control group 2 4 COPD 分级 n 骨密度 [ 中位数 ( 四分位数间距 )] P 值 2 级 ( ,0 537) 级 ( ,-0 845) 级 ( ,-1 706) 对照组 ( ,0 031) χ P 值 COPD 组和对照组骨量减少和 OP 发生率 COPD2 级患者与对照组骨量减少及骨质疏松的发生率无明显差异 (P>0 05),COPD 3 级 4 级的患者骨量减少及骨质疏松的发生率均高于对照组, 差异有统计学意义 (P<0 05) 2 5 Logistic 回归分析法结果采用 Logistic 回归分析法, 分析年龄吸烟量 PaO 2 FEV 1 %pred DL CO % BMI CAT 是否为 COPD 患者合并骨量减少和骨质疏松症的危险因素结果显示 : BMI 和 FEV 1 % pred 是 COPD 患者发生骨质疏松的保护因素,CAT 是其危险因素 BMI 越低, 骨质疏松的发生率越高 ( OR 值 0 656,P = 0 001); FEV 1 %pred 越低, 骨质疏松的发生率越高 ( OR 值 0 885,P = 0 001);CAT 评分越高, 骨质疏松的发生率越高 ( OR 值 1 209,P = 0 001) 年龄吸烟量 PaO 2 DL CO %pred 与 COPD 患者发生骨量减少和骨质疏松无相关性 (P>0 05) 表 3 COPD 组和对照组人群骨量减少和骨质疏松的发生率情况 Tab 3 The incidence of osteopenia and osteoporosis in COPD and control groups [n(%)] 组别骨量正常骨量减少骨质疏松 χ 2 1 χ 2 2 COPD2 级 9(75 0) 3(25 0) 0(0 0) 0 001(P = 0 977) 1 471(P = 0 225) COPD3 级 10(32 3) 13(41 9) 8(25 8) 3 664(P = 0 013) 4 346(P = 0 007) COPD4 级 1(5 0) 14(70 0) 5(25 0) (P = 0 000) 4 368(P = 0 006) 对照组 40(63 5) 16(25 4) 7(11 1) 合计 20(31 8) 30(47 6) 13(20 6) χ 2 1: COPD 不同分级与对照组人群在骨量减少发生率比较,χ 2 2: COPD 不同分级与对照组人群在骨质疏松发生率比较 100

4 第 1 期居旭等 : 不同分级慢性阻塞性肺疾病患者合并骨质疏松症的相关因素分析 3 讨论本研究的主要发现如下 : (1) COPD 患者依据 GOLD 指南进行分级,3 级患者较健康人骨量减少骨质疏松的发生率增高,4 级患者较健康人骨量明显减少骨质疏松发生率显著增高 ;(2) COPD 患者的骨密度是与肺功能阻塞严重程度 CAT 评分及 BMI 密切相关 COPD 组和对照组在骨密度中位数的差异有统计学意义 (P<0 01), 说明 COPD 患者较健康人骨密度显著降低不同分级的 COPD 患者骨密度较健康人比较, 中位值差异有统计学意义 (P<0 01), 其中 2 级 COPD 患者较健康人骨密度无明显差异,3 级 4 级的 COPD 患者骨密度较健康人降低 3 级 COPD 患者总体骨量下降的发生率 ( 骨量减少 41 9% + 骨质疏松 25 8%) 为 67 7%, 明显高于 2 级患者的 25%; 4 级患者的总体骨量下降的发生率 ( 骨量减少 70%+ 骨质疏松 25%) 为 95%, 明显高于 3 级患者 2 级 COPD 患者与对照组骨量减少骨质疏松发生率差异均无统计学意义 (P 均 >0 05);3 级 COPD 患者与对照组骨量减少骨质疏松发生率差异均存在统计学意义 (P<0 05,P<0 01);4 级 COPD 患者与对照组骨量减少骨质疏松发生率差异均存在显著统计学意义 (P 均 <0 01) 这就表明 3 级 4 级 COPD 患者是发生骨量减少和骨质疏松的高危人群应给予充分重视, 积极干预治疗 Logistic 回归分析结果显示 : 低 FEV 1 %pred 是 COPD 患者发生骨质疏松的危险因素 (OR 值 0 885, P<0 01), 这表明 COPD 患者的骨密度与气流受限程度有关气流受限越严重,COPD 患者骨密度值越低, 骨量减少和骨质疏松的发生率越高分析其原因可能是因为 COPD 患者运动后呼吸困难加重, 导致日常活动减少, 此外, 食欲减退和营养不良导致钙和维生素 D 缺乏, 造成肌肉萎缩和身体功能障碍另一方面, 炎性反应在 COPD 患者发生 OP 中起主要作用, 炎性因子通过激活核因子 κb 配体受体激活剂 (RANKL) 导致其介导的骨吸收增加, 使骨密度下降 [6 7] 最新的 GOLD 指南指出,COPD 的严重程度评估不仅仅是气流受限的程度, 还包括症状, 特别是在现在治疗计划中强调的患者生活质量 CAT 评估问卷和呼吸困难指数评分 ( mmrc) 是 GOLD 指南中推荐的作为 COPD 症状评估的方法 CAT 评分问卷主要考量的是 COPD 患者咳嗽咳痰胸闷呼吸困难日常生活是否受影响外出自信睡眠和精力这 8 个方面, 共计 40 分 mmrc 主要是对呼吸困难的评价因此,CAT 评估问卷较 mmrc 评分更为全面, 更能反映患者生活质量情况, 且简单易行根据 Logistic 回归分析结果, 高 CAT 评分与男性 COPD 患者发生骨密度降低存在相关性有研 [8] 究表明, 在 CAT 评估问卷中, 胸闷呼吸困难以及外出自信程度与低骨密度相关 [8] CAT 反映患者症状及生活质量, 分值越高, 症状越重, 生活质量越差, 日常活动受限, 外出减少, 日光浴时间减少, 维生素 D 的摄入减少, 造成骨密度下降此外, 由于活动减少, 肌肉无力, 造成患者身体摇晃和跌倒, 也增加了骨折的风险 [9] 低 BMI 被认为是低骨密度和未来发生脆性骨折风险的一个关键危险因素, 而高 BMI 对骨质疏松有保护作用 [10] 在本研究中, 根据 Logistic 结果显示 : BMI 是 COPD 患者发生骨质疏松的保护因素, 低 BMI 的 COPD 患者更易发生骨质疏松分析可能的原因 : COPD 患者 BMI 通常较健康人群降低, 主要是由于 COPD 患者细胞因子 ( 如 TNF α) 水平的增加导致的全身炎症反应和氧化应激增加, 造成 COPD 患者消耗增加, 表现为恶液质, 并影响骨生成和刺激骨吸收造成骨代谢异常 [11] 有报道认为 : 在缺氧的条件下, 可以改变骨微环境, 可能会进一步损害成骨细胞的分化和增强破骨细胞的形成, 从而抑制骨形成, 促进骨吸收和加速骨丢失 [12] 而在本研究中, DL CO % pred PaO 2 与男性 COPD 患者发生骨质疏松无相关性, 因此, 低氧血症是否为 COPD 患者发生骨质疏松的危险因素有待进一步研究证实吸烟是 COPD 的重要发病因素, 吸烟导致骨质疏松的潜在机制可能是 : 包括向钙激素代谢和肠道钙吸收的改变, 性激素的产生和代谢失调, 肾上腺皮质激素对核因子 κb 受体活化因子 (RANK) / RANKL / 骨保护素 (osteoprotegerin, OPG) 系统的代谢改变, 和吸烟对骨细胞的直接影响 [13] 本研究发现男性 COPD 患者中, 吸烟指数与骨密度 [14] 间无相关性有报导指出 : 与既往吸烟者相比, 目前吸烟者骨密度在 3 年内表现出更快速地下降 101

5 同济大学学报 ( 医学版 ) 第 39 卷产生此结果的原因可能是 : 本研究中吸烟指数考量的是吸烟累积量, 而目前是否吸烟的情况未能体现本次研究的不足之处在于 : (1) 样本量较少, COPD1 级患者缺失 ;(2) 未能对 COPD 急性加重的情况进行随访记录, 且对于 COPD 并发症情况未能进行统计分析, 因此, 未能依据 GOLD 指南对 COPD 患者进行分组讨论 ; ( 3) 因临床工作中忽视对 COPD 患者胸腰椎常规摄片, 本次研究对 COPD 合并骨质疏松性骨折的情况未做分析综上所述, 骨质疏松症是慢阻肺患者的一种常见合并症,COPD 患者较健康人骨密度下降 3 级 4 级 COPD 患者是发生骨量减少和骨质疏松的高危人群低 BMI 低 FEV1% 高 CAT 评分可能是 COPD 患者发生骨密度下降的危险因素因此, 综合慢阻肺患者肺功能损害程度及 CAT 评分, 结合可能存在的危险因素, 可评估骨质疏松发生的风险, 对于骨量正常或已发生骨量下降的患者, 应督促指导患者戒烟, 家庭氧疗, 增加适当户外运动, 加强营养, 减少或避免使用可引起骨量减少的药物, 如激素等已发生骨质疏松症或合并骨质疏松性骨折的患者, 建议以钙剂 + 维生素 D 为基础, 加用双磷酸盐, 严重骨痛的患者则加用降钙素 [4], 病情严重者建议骨科进一步诊治此外, 建议动态监测 6 ~ 12 个月骨密度情况, 有助于观察骨质疏松进展, 并有助于评价疗效参考文献 [ 1 ] 徐铮, 汤光宇. 骨髓脂肪在骨质疏松骨质量研究中的进展 [J]. 同济大学学报 ( 医学版 ),2012,33(3): [ 2 ] REGAN E A, RADCLIFF T A, HENDERSON W G, et al. Improving hip fractures outcomes for COPD pa tients.[ J]. COPD, 2013,10(1): [ 3 ] 文天林, 孙天胜, 王玲. 骨质疏松症的流行病学病因和分类 [J]. 人民军医,2010(9): [ 4 ] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊疗指南 (2017) [ J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2017,10(5): [ 5 ] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南 (2013 年修订版 ) [ J / OL]. 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ),2014,6(02): [ 6 ] ZHANG P F, PAN L, LUO Z Y, et al. Interrelationship of Circulating Matrix Metalloproteinase 9, TNF α, and OPG/ RANK/ RANKL Systems in COPD Patients with Osteoporosis[J]. COPD, 2013,10(6): [ 7 ] BAI P, SUN Y, JIN J, et al. Disturbance of the OPG / RANK / RANKL pathway and systemic inflammation in COPD patients with emphysema and osteoporosis[ J]. Respir Res,12(1): 157. [ 8 ] SAKURAI IESATO Y, KAWATA N, TADA Y, et al. The Relationship of Bone Mineral Density in Men with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Classified According to the Global Initiative for Chronic Obstruc tive Lung Disease ( GOLD ) Combined Chronic Ob structive Pulmonary Disease ( COPD) Assessment Sys tem[ J]. Intern Med. 2017,56(14): [ 9 ] 盛艳玲, 刘燕, 田涛, 等. C 反应蛋白及 CAT 问卷在 COPD 合并肺动脉高压患者不同时期中的临床意义 [J]. 兰州大学学报 ( 医学版 ),2017,43(1): [10] ONG T, SAHOTA O, TAN W, et al. A United King dom perspective on the relationship between body mass index (BMI) and bone health: a cross sectional analy sis of data from the Nottingham Fracture Liaison Serv ice[j]. Bone, 2014,59(1): [11] REMELS A H, GOSKER H R, LANGEN R C, et al. The mechanisms of cachexia underlying muscle dys function in COPD[ J]. J Appl Physiol (1985), 2013, 114(9): [12] LING L, YE Q, XIN J, et al. Protective effect of sali droside against bone loss via hypoxia inducible factor 1α pathway induced angiogenesis[ J]. Sci Rep, 2016, 6: [13] YOON V, MAALOUF N M, SAKHAEE K. The effects of smoking on bone metabolism [ J]. Osteoporos Int, 2012,23(8): [14] POMPE E, BARTSTRA J, VERHAAR H J, et al. Bone density loss on computed tomography at 3 year follow up in current compared to former male smokers [J]. Eur J Radiol, 2017,89:

by mild (22.7%). Inhaled corticosteroids, systemic corticosteroids, and antibiotics were applied to 94.8% (292 cases), 74.7% (230 cases), and 90.9% (2

by mild (22.7%). Inhaled corticosteroids, systemic corticosteroids, and antibiotics were applied to 94.8% (292 cases), 74.7% (230 cases), and 90.9% (2 论著临床研究 doi: 0.7499/j.issn.008-8830.204.2.007 郑州市城区儿童哮喘的流行病学调查及发病相关因素分析赵坤宋桂华古华倩 2 刘爽 3 张岩郭彦荣 (. 河南中医学院第一附属医院儿科医院, 河南郑州 450000; 2. 杭州市余杭区