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1 慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展 首都医科大学附属佑安医院 陈新月

2 慢性丙肝的标准治疗 RGT 指导的个体化治疗 复发无应答丙肝的再治疗及新药进展 不良反应处理及临床病例

3 慢性丙肝的标准治疗 RGT 指导的个体化治疗 复发无应答丙肝的再治疗及新药进展 不良反应处理及临床病例

4 抗病毒治疗目的 清除或持续抑制体内的 HCV, 获得持久病毒学应答 (SVR) 稳定或减轻肝损害 阻止进展为肝硬化 肝衰竭或 HCC 改善患者的生活质量

5 抗病毒治疗适应证 确诊为血清 HCV RNA 阳性的丙型肝炎患者需要抗病毒治疗 即使肝功能正常也需要抗病毒治疗

6 抗病毒治疗的药物及方法 抗 HCV 的有效药物 :IFN ( 普通及长效 ) 及利巴韦林 目前最有效方案 :PEG- IFN + 利巴韦林 利巴韦林禁忌者, 单用 PEG-IFN 或 IFN 联合治疗优于单药治疗 PEG-IFNα 优于普通 IFN α

7 HCV RNA 慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的 病毒学应答反应过程 100% 淋巴细胞 0% 首剂 诱导期 天 维持期检测限? Ferenci P. Viral Hep Rev. 1999;5:

8 初治丙肝病毒学应答模式 早期应答 (Early virological response,evr): 12 周时 HCVRNA 相对基线下降 2log 反弹 (breakthrough): 初始应答后, 治疗期间 HCVRNA 再次阳性 复发 (relapse): 治疗结束后 HCVRNA 再次转阳 持续病毒学应答 (Sustained virologic response,svr): 治疗结束后 6 个月 HCV RNA 持续阴性 1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61: Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:

9 HCV RNA (IU/mL) 早期及持续病毒学应答模式 Limit of detection PEG IFN+RBV EVR 周 2-log decline SVR

10 HCV RNA (IU/mL) 复发模式 Limit of detection PEG IFN+RBV 周 复发 2-log decline SVR

11 HCV RNA (IU/mL) 反弹模式 Limit of detection PEG IFN+RBV 不应答 部分应答 周 反弹 2-log decline SVR 复发 *EVR = 早期病毒学应答 (12 周 HCV RNA 下降 2-log)

12 目前标准疗程根据基因型或病毒载量而定 HCV 基因型 HCV- 基因 1 型定量 HCV RNA>10 6 CP/mL HCV-2,3 型 HCV RNA<10 6 CP/mL 干扰素 + 利巴韦林 10-15mg/kg/d 第 12 周定量 HCV RNA 检测 干扰素 + 利巴韦林 10-15mg/kg/d 治疗 周 下降 <2 log 停药或对治疗重新评估 下降 2 log 或 HCV RNA ( ) 治疗 48 周

13 HCV 治疗结果 : 总的 SVR* 干扰素 24 周 1998 年 1 干扰素 48 周 1998 年 1 干扰素 + RBV 1998 年 1,2 PEG- 干扰素 2000 年 3,4 PEG- 干扰素 + RBV 2002 年 5,6 *ITT 分析 1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339: Poynard T et al. Lancet. 1998;352: Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343: Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34: Manns MP et al. Lancet. 2001;358: Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting

14 慢性丙肝的标准治疗 RGT 指导的个体化治疗 复发无应答丙肝的再治疗及新药进展 不良反应处理及临床病例

15 RGT 个体化治疗策略 RGT Response Guide Therapy 应答指导的治疗策略 在疗程中根据患者的病毒学应答对治疗方案做出系统化的评价和管理

16 RGT 策略对各时间节点治疗应答的定义 病毒学反应 定义 RVR* 治疗 4 周时,HCV RNA 转阴 (<50 IU/mL) EVR** cevr ( 完全 EVR) pevr ( 部分 EVR) 治疗 4 周时,HCV RNA 阳性, 但是 12 周时转阴 ( 低于检测低限 <50 IU/mL ) 治疗 12 周时,HCV RNA 阳性, 但是相对于治疗前基线下降 2 log 10 非 EVR 治疗 12 周时,HCV RNA 下降 <2 log 10 值 * RVR = 快速病毒学应答 ** EVR = 早期病毒学应答

17 HCV RNA (IU/mL) 个体化因素反映在 病毒学应答动态变化的过程中 RVR cevr pevr HCV RNA 下降值 >2 log 10 (IU/mL) HCV RNA 阴性 (<50 IU/mL) 0 周 4 周 12 周 24 周 48 周 (EOT) 治疗时间 ( 周 )

18 HCV RNA 转阴越快, 阴性时间越长 SVR 率越高, 复发率越低 100% 病毒学应答发生 (HCV-RNA 阴转 ) 越慢 88.0% SVR 复发 80% 60% 68.0% 56.0% 62.0% 40% 20% 0% 4.0% RVR 24.0% 26.0% 5.0% cevr 缓慢应答无 EVR 应答 Shiffman et al, AASLD 2008

19 疗程早期 HCV RNA 降低越快, 越有利于维持足够的阴性时间, 显著提高 SVR 率 4 周的 HCV RNA 下降水平 (IU/ml) <1 log 16 SVR 率 (%) (1~2) log 38 (2~3) log 58 (3~4) log 83 >4 log 83 Hoofnagle JH, et al. J Infect Dis. 2009; 199:

20 RGT 策略的理论模型 风琴效应 治疗开始 HCV RNA 首次阴性 标准疗程 治疗时间 延长疗程 Marcellin P, et al. J Hepatol. 2007; 47(4):

21 HCV RNA (IU/mL) pevr 患者随访期复发率较高的原因 HCV RNA 阴性维持时间不足 RVR:HCV RNA 阴性持续 44 周 cevr:hcv RNA 阴性持续 36 周 延迟应答 : HCV RNA 阴性持续 24 周 HCV RNA 阴性 (<50 IU/mL) 0 周 4 周 12 周 24 周 48 周 (EOT) 治疗时间 ( 周 )

22 HCV RNA (IU/mL) pevr 患者有必要延长疗程 延长 HCV RNA 阴性维持时间有助于减少复发, 获得 SVR RVR:HCV RNA 阴性持续 44 周 cevr:hcv RNA 阴性持续 36 周 延迟应答的 HCV RNA 阴性持续时间达到 48 周 HCV RNA 阴性 (<50 IU/mL) 0 周 4 周 12 周 24 周 48 周 治疗时间 ( 周 ) 72 周

23 RGT 个体化策略 基因 1 型

24 基因 1 型 pevr/ 延迟应答患者 12 周 HCV RNA 未转阴的 pevr/ 延迟应答患者,SVR 率将明显下降 RVR 4 周时 HCV RNA( ) (90/569) 16% (128/569) 22% pevr 无 RVR,12 周时 HCV RNA 下降 >2.0 log, 但仍为 (+) (240/569) 42% cevr 无 RVR,12 周时 HCV RNA 为 ( ) pevr cevr RVR Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.

25 SVR (%) 基因 1 型 pevr 患者治疗 72 周显著提高 SVR 率 pevr= 未达到 RVR, 在治疗 12 周时,HCV RNA 下降 >2 log 10, 但 HCV RNA 水平 >50 IU/mL 48 周 72 周 % 46% 44% 31% 37% Berg et al 利巴韦林 800 mg/ 天 16% TeraVic-4 利巴韦林 800 mg/ 天 Ferenci et al 利巴韦林 1000/1200 mg/ 天 1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: Sánchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: Ferenci P, et al. 59th AASLD 2008; Abstract 116.

26 n=308, 基因 1 型 初治 台湾患者 台湾研究 中国患者的优化疗程 2006/6 2008/3,5 家台湾研究中心参与,93.5% (288/308) 为基因 1b 型患者 多中心, 开放 随机分组 2 组平行的临床试验 派罗欣 180 µg+ 利巴韦林 随访 派罗欣 180 µg+ 利巴韦林 随访 随机分组治疗时间 ( 周 ) 72 在基线 第 4 周 第 12 周 治疗结束和随访 24 周各个时间点检测 HCV RNA 水平,<25 IU/mL 为阴性 利巴韦林 ( <75 kg 的患者 1000 mg/ 天 ; >75 kg 的患者 1200 mg/ 天 ) Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10):

27 所有基因 1 型中国患者 都应该至少维持治疗 48 周 P< 周治疗组 48 周治疗组 P=0.01 P= RVR 未获得 RVR 未获得 RVR, 但获得 cver Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10):

28 RGT 个体化策略 基因 2/3 型

29 基因 2/3 型 RVR 患者 RVR 是 24 周获得 SVR 最基本的预测因子 RVR,LVL 4 周时 HCV RNA ( ), 且为低病毒载量 ( IU/mL) (150/625) 24% (260/625) 42% RVR,HVL 4 周时 HCV RNA ( ), 且为高病毒载量 (> IU/mL) / 150 RVR, HVL 229 /260 RVR, LVL Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.

30 基因 2/3 型 未获得 RVR 患者 4 周时 HCV RNA(+),SVR 率有明显的下降 4 周时 HCV RNA (+) (215/625) 34% RVR,LVL 4 周时 HCV RNA ( ), 且为低病毒载量 ( IU/mL) (150/625) 24% (260/625) 42% RVR,HVL 4 周时 HCV RNA ( ), 且为高病毒载量 (> IU/mL) / 周时 HCV RNA (+) 141/ 150 RVR, HVL 229 /260 RVR, LVL Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.

31 患者 (%) 延长疗程对于未获得 RVR 的基因 2/3 型患者 可以显著提高 SVR 率, 降低复发率 ITT; 派罗欣 + 利巴韦林 1000/1200mg/ 天 周 48 周 n= SVR 复发 RVR = 治疗第 4 周时,HCV RNA <50 IU/mL Willems B, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 8

32 目前的 RGT 治疗原则 RVR cevr pevr 非 EVR 第 4 周 第 12 周 - - >2log <2log G1/4 48 周疗程 48 周疗程 72 周疗程 中止常规治疗 G2/3 24 周疗程 48 周疗程 48 疗程 中止常规治疗

33 慢性丙肝的标准治疗 RGT 指导的个体化治疗 复发无应答丙肝的再治疗及新药进展 不良反应处理及临床病例

34 SVR (%) PEG-IFN+RBV 标准治疗后仍有 30% 60% 的患者无法获得 SVR 所有基因型,48 周治疗 100 Peg-IFN -2b (12KD)+ 利巴韦林 派罗欣 + 利巴韦林 % 44% 40% 56% 63% 66% Manns WIN-R IDEAL Fried 4 Hadziyannis 5 Zeuzem 6 1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958; 2. Jacobson IM, et al. Hepatology, 2007; 3. Sulkowski M et al. EASL 2008, abstract 991; 4. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975; 5. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 6. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250

35 既往治疗无效患者的强化治疗 复发 / 突破 无应答 SVR 突破 复发 延长疗程加大剂量或小分子三联治疗 无应答 SVR 突破复发无应答

36 SVR (%) PEG-IFN 复发患者再次治疗 72 周 获得的 SVR 率 50 EPIC 研究 既往 PEG-IFN+RBV 复发患者采用 PEG-IFN alfa-2b+rbv 再次治疗 Kaiser 研究 既往 PEG-IFN+RBV 复发患者采用派罗欣 +RBV 再次治疗 50% 33% 周 72 周 Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A. Poynard et al. Gastroenterology 2009; 136:

37 SVR (%) PEG-IFN 无应答患者再次治疗 72 周获得的 SVR 率 20 EPIC 研究 基因 1 型, 既往 PEG-IFN+RBV 无应答患者采用 PEG-IFN alfa-2b+rbv 再次治疗 检测限 :125 IU/mL REPEAT 研究 基因 1/4 型, 既往 PEG-IFN alfa-2b+rbv 无应答患者采用派罗欣 +RBV 再次治疗 检测限 :50 IU/mL 16% 10 8% 4% 0 n= 48 周 48 周 72 周 Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150: Poynard et al. Gastroenterology 2009; 136:

38 HCV RNA 阴性率 % PEG-IFN 无应答患者 交叉用药再次治疗的疗效对比 REPEAT 研究 ESPECIAL 研究 % 基因 1/4 型, 既往 PEG-IFN alfa-2b+rbv 无应答患者采用派罗欣 180 μg/ 周 + RBV 1000/1200 mg/ 天再次治疗 72 周 基因 1 型, 既往派罗欣 +RBV 无应答患者采用 PEG-IFN alfa-2b 1.5 μg/kg/wk+rbv mg/ 天再次治疗 48 周 ESPECIAL REPEAT 16% 5% 31% 14% ESPECIAL 研究 117 例患者仅有 1 例获得 SVR(<1%) 67.5% 患者由于治疗无效 ( 绝大多数为无应答 ) 而中止治疗 0 <1% 12 周 EOT SVR Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150: Zeuzem S, et al, AASLD 2009, #812.

39 病毒学应答 (%) 西班牙研究 : 增加剂量可提高 SVR 对普通干扰素 + 利巴韦林治疗无应答的患者, 增加派罗欣剂量可以提高 SVR 率 50 46% % 35% 35 30% % 18% 派罗欣 180 g/ 周 + 利巴韦林 (n=28) 派罗欣 270 g/ 周 + 利巴韦林 (n=20) 派罗欣 360 g/ 周 + 利巴韦林 (n=24) EVR* SVR** *EVR: 在第 12 周时, HCV RNA <50 IU/mL ** SVR: 疗程结束后 24 周,HCV RNA <50 IU/mL Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522

40 患者比例 (%) 同时增加派罗欣和利巴韦林剂量 可以提高对难治型患者的疗效 派罗欣 180 g+ 利巴韦林 1200 mg, n=46 派罗欣 180 g + 利巴韦林 1600 mg, n=47 派罗欣 270 g+ 利巴韦林 1200 mg, n=47 派罗欣 270 g + 利巴韦林 1600 mg, n= % 46% 42% 32% 36% 47% 30 28% % SVR = HCV RNA <50 IU/mL ITT; 丢失 = 失败 复发率 SVR Fried M, et al. HEPATOLOGY, 2008

41 小分子 HCV 蛋白酶抑制剂带来新的希望 开发蛋白酶抑制剂的位点 Metalloproteinase Serine protease (trans) Core E1 E2 NS2 NS3 NS4a/NS4 NS5a/NS5b b 5 UTR 3 UTR Helicase Serine protease (cis) RNA polymerase 二个 HCV NS3 蛋白酶抑制剂 Boceprevir Telaprevir 特征相似 酮酰胺抑制物 (Ketoamides inhibitor) 抗病毒能力强 临床特征相似 初期结果显示两种抑制剂都可能提高 SVR 至 60-70% III 期临床正在进行 讨论 boceprevir

42 导入期策略的理论基础 4 周的佩乐能 +RBV 导入期 (lead-in) 可以 : 佩乐能药物深度达到稳态 干扰素激活免疫系统 先降低 HCV RNA 病毒负荷, 可能减少病毒变异和耐药

43 % 病人 SVR 80 对照组 n=103**** 无导入 n=103*** 有导入 60 n=107* n=103** n= P/R 48 周 P/R /Boc 28 周 P/R/Boc 48 周 Roche TaqMan LLD<15 IU/mL Boceprevir added to treatment regimen after 4 week lead-in of PEG-IFN -2b + ribavirin *p=0.013; ** p= 0.005; ***p<0.0001; ****p< compared to P/R Control

44 慢性丙肝的标准治疗 RGT 指导的个体化治疗 复发无应答丙肝的再治疗及新药进展 不良反应处理及临床病例

45 干扰素禁忌症 绝对禁忌症 : 妊娠 精神病史 ( 如严重抑郁症 ) 未能控制的癫痫 未戒断的酗酒 / 吸毒者 未经控制的自身免疫性疾病 失代偿期肝硬化? 有症状的心脏病 治疗前粒细胞 < /L 治疗前血小板 < /L 器官移植者急性期 ( 肝移植除外 ) 相对禁忌症 : 甲状腺疾病银屑病未控制的糖尿病 视网膜病既往抑郁症史未控制的高血压

46 利巴韦林禁忌症 绝对禁忌症 : 妊娠 严重心脏病 肾功能不全 血红蛋白病 Hb<80 g/l 相对禁忌症 : 未控制的高血压 未控制的冠心病 Hb<100g/L

47 干扰素治疗的副作用 流感样症状 头痛 疲劳或乏力 肌痛, 关节痛 发热, 寒战 血小板减少症 白细胞减少症 脱发 注射部位反应 恶心, 厌食 甲状腺炎 自身免疫性疾病 精神症状 抑郁 失眠 INTRON A. PDR. 56th ed ROFERON -A. PDR. 56th ed

48 粒细胞减少的处理 粒细胞数 建议处理 <1500/µL 口服生血细胞药 800~1000 减少剂量, 延长间隔 G-CSF < 800/µL 暂停

49 血小板减少的处理 PLT 建议处理 < 100,000/uL 50,000 ~80,000 < 50,000/uL 口服生血细胞药减少剂量, 延长间隔期 GM-CSF, rhil-11 暂停

50 出现以下情况建议到专科处理 抑郁症 甲亢 自身免疫性疾病 糖尿病

51 RBV 的副作用 溶血性贫血 畸形 咳嗽和呼吸困难 皮疹或瘙痒 失眠 厌食 REBETOL. PDR. 56th ed Chutaputti A. J Gastro-enterol Hepatol. 2000;15(suppl): E156-E163.

52 利巴韦林与怀孕 利巴韦林有致畸性, 所以开始治疗前要先确认妊娠试验为阴性 和所有病人 ( 男性或女性 ) 告知怀孕相关的危险性, 建议采用避孕措施 如果病人或配偶怀孕了, 立即到医院或拨打电话 : , 寻求帮助

53 利巴韦林用量与贫血 剂量 : mg/d, 或 10-15mg/kg/d 利巴韦林减量至 600mg/d Hb<10g/dL,ANC<0.75 x 10 9 /L, PLT <80 x 10 9 /L 利巴韦林停药 Hb <8.5 g/dl,anc<0.5 x 10 9 /L,PLT <50 x 10 9 /L 考虑促红细胞生成素 (EPO) 治疗, 每日 u/kg, 每周 3 次, 皮下注射

54 临床病例 男性,46 岁,5 年前不明原因 ALT 水平升高, 当时检查抗 HCV(+), 即以保肝药物治疗 就诊时查 ALT 水平正常, HCV RNA 2 x10 6 cp/ml, 基因型为 1b 型 ;B 超检查提示肝脏光点粗, 脾脏略大

55 问题 1: 以下哪种处理更合适? 1. 干扰素联合利巴韦林, 治疗 48 周 2. PEG-IFN 联合利巴韦林, 治疗 24 周 3. PEG-IFN 联合利巴韦林, 治疗 48 周 4. 随访, 待 ALT 水平升高后考虑抗病毒治疗

56 问题 2:PEG-IFN 联合利巴韦林治疗 4 周后, 出现了 NE900 / L ), 以下哪种处理更合适? 1. 停用 PEG-IFN, 待中性粒细胞上升至 >1000 / L 2. 减少 PEG-IFN 的剂量继续治疗 3. 维持药物剂量, 但是给予 G-CSF

57 粒细胞减少的处理 粒细胞减少通过对 PEG-IFN 进行剂量调整可以有效处理, 也可不调整剂量但同时使用粒系集落刺激因子 (G-CSF) 剂量 :300 g 皮下注射 2-3 次 / 周 ( 增加经济负担 ) 1 Lorber et al. Ann Hematol Scadden J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol

58 问题 3: 减少 PEG-IFN 剂量后, NE 上升稳定在 X 10 9 /L), 继续治疗至 3 个月时, 检测 HCV RNA (+), 但下降 2 log, 下一步应该如何处理? 1. 停止治疗 2. 维持治疗至半年 (24 周 ) 3. 维持治疗至一年 (48 周 ) 4. 维持治疗至一年半 (72 周 )

59 YOUR ATTENTION! THANK YOU FOR

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