幻灯片 1

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话偃坑臧
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1 主席 : 魏来教授北京大学人民医院教授主任医师博士生导师讲者 : 贺永文教授华中科技大学同济医学院附属协和医院教授主任医师博士生导师

2 替比夫定在 HBeAg 从量变到质变过程中的临床意义华中科技大学同济医学院附属协和医院贺永文

HBsAg/ 抗 -HBsAg HBsAg+ 低 HBV DNA 水平 (<2000 IU/mL) HBsAg- ALT 免疫耐受免疫清除 * 非活动性携带状态 1.

3 慢性乙型肝炎不同阶段的治疗终点基本治疗终点 HBV DNA 检测不到满意治疗终点 HBeAg 血清学转换 (HBeAg+ 患者 ) 理想治疗终点 HBsAg 消失 HBV DNA>10 9 copies/ml HBV DNA 水平 HBeAg/ 抗 - HBeAg HBeAg(+), 抗 -Hbe(-) HBeAg(-), 抗 -Hbe(+) HBV DNA 检测不到 HBsAg/ 抗 -HBsAg HBsAg+ 低 HBV DNA 水平 (<2000 IU/mL) HBsAg- ALT 免疫耐受免疫清除 * 非活动性携带状态 1.Chen CJ, et al. J Gastroenterol Hepatol 2011;26: EASL clinical practice guidelines. J Hepatol 2012;57:167-85

4 内容量变质变基线 HBeAg 在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用 HBeAg 血清学转换 HBeAg 血清学转换及其对远期治疗结局和影响降低肝癌肝硬化的发生如何管理 HBeAg 处于量变阶段的慢乙肝患者? 如何管理 HBeAg 发生质变后的慢乙肝患者?

5 内容量变质变基线 HBeAg 在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用 HBeAg 血清学转换 HBeAg 血清学转换及其对远期治疗结局和影响降低肝癌肝硬化的发生如何管理 HBeAg 处于量变阶段的慢乙肝患者? 如何管理 HBeAg 发生质变后的慢乙肝患者?

6 和 HBeAg(+) 患者的第一次接触 : 从基线开始关注患者的 HBeAg 敲门进诊室图片

7 基线 HBeAg 水平预测治疗 1 年时 HBeAg 血清学转换率 HBeAg <100 PEIU/ml 是 1 年时 HBeAg 血清学转换的最强预测因素 HBeAg<100PEIU/ml 和 ALT 200IU/L 预测 10 年累积 HBeAg 血清学转换率组 A HBeAg:100PEIU/mL 组 B 组 C 组 D P <0.01 组 A: 基线 HBeAg<100PEIU/ml 和 ALT 200IU/L 组 B: 基线 HBeAg<100PEIU/ml 和 ALT<200IU/L 组 C: 基线 HBeAg 100PEIU/ml 和 ALT 200IU/L 组 D: 基线 HBeAg 100PEIU/ml 和 ALT<200IU/L 治疗 1 年时 HBeAg 血清学转换的预测因素随访 10 年时 HBeAg 的累积血清学转换率日本长崎医学中心保留血清样本和肝穿样本的 234 例 HBeAg 阳性 CHB 患者,IFN 或 LAM 或 IFN+LAM 治疗 1 年, 随访 86.5 个月 ( 个月 ) 3.Bae SK, et al. Med Sci Monit, 2012; 18(12):

8 基线 HBeAg 水平预测病毒学应答基线 HBV DNA<300copies/ml 和 HBeAg 100 IU/ml 是评估 1 年疗效的预测因素 ; 基线 HBeAg 100 IU/ml 是评估 3 年疗效的预测因素基线特征联合治疗 1 年时 HBV DNA 检测不到的患者基线特征 (n=39) 联合治疗 3 年时 HBV DNA 检测不到的患者多因素分析基线特征多因素分析 (n=47) OR 值 P 值 OR 值 P 值 LAM 治疗时间 a ( 月 ) 30±16 30±16 HBV DNA<300copies/ml 34(89%) 6.91( ) (83%) 1.01( ) 0.81 年龄 a ( 岁 ) 55±10 55±9 性别 b ( 女 / 男 ) 17/ ( ) / ( ) 0.39 BMI a 22±3 23±3 0.84( ) 0.19 HBV DNA(log 10 copies/ml) 5.7± ± ( ) 0.74 HBeAg c ( 阴性 /1.0~ 100IU/ml/ >100IU/ml) 19/9/1 0.25( ) /22/1 0.15( ) ALT a (IU/L) 98± ( ) ±67 Ccr a (ml/min) 73±18 73±17 注 :a. 均数 ± 标准差 ; b. 多因素分析, 性别男性 ;c. 多因素分析,HBeAg>100IU/ml. * 日本冈山大学附属医院 67 例 LAM 治疗过程发生病毒学突破的 HBeAg 阳性患者, 联合 ADV 治疗, 随访 5.0±1.6 年 ( 年 ), 评估 1 年和 3 年疗效的预测因素其中 LAM 单药治疗时长 30±16 个月 4. Ikeda F, et al.j Med Virol. 2012;84(10):

9 和 HBeAg(+) 患者的第二次接触 : 我需要知道你的 HBeAg 下降了多少

10 基线 HBeAg 水平和 12 周 HBeAg 下降幅度可预测治疗 1 年 HBeAg 血清学转换率一项 LdT 和 ETV 的头对头研究, 入组 180 例 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者,1:1 比例随机分配到 LdT 组和 ETV 组, 观察治疗 104 周的临床疗效, 分析 HBeAg 血清学转换的预测因素基线 HBeAg 水平和 12 周 HBeAg 下降 >1logPEIU/ml 是 LdT 组 104 周时 HBeAg 血清学转换的预测因素 LdT 与 ETV 治疗 HBeAg 阳性患者 104 周血清学应答多元逐步 Logistic 回归分析 LDT 组 104 周时 60% 替比夫定组 (n=90) 恩替卡韦组 (n=90) HBeAg 血清学转换的预测因素率 (%) 50% 40% 47,62% 45,24% P <0.01 P <0.01 参数回归系数偏回归系数标准差 Wald χ 2 值 P 值 OR(95%CI) 30% 27,50% 22,50% 基线 HBeAg ( ) 20% 10% 12 周时 HBeAg 下降 >1log PEIU/mL ( ) 0% HBeAg 转阴 HBeAg 转换 5.Huang J, et al. Hepatology. AASLD abstract (4):681A.

治疗 24 周 HBeAg<10PEIU/L 相比 HBV DNA 检测不到更具预测远期完全应答价值与治疗 24 周时 HBV DNA 检测不到相比, HBeAg<10 PEIU/L 预测完全应答的 AUC 较高 (0.7908 对 0.

11 治疗 24 周 HBeAg<10PEIU/L 相比 HBV DNA 检测不到更具预测远期完全应答价值与治疗 24 周时 HBV DNA 检测不到相比, HBeAg<10 PEIU/L 预测完全应答的 AUC 较高 ( 对 ),P 值较小 (P<0.0001) 替比夫定 2410 研究 (LDT 单药, 或联合替诺福韦的线路图研究 ), 通过 24 周的治疗应答预测 104 周结果 6.Teerha P. et al; Hepatology 2013 ;58(Suppl):696A.

24 周 HBeAg 下降幅度预测病毒学应答 24 周 HBeAg 下降 >2log 10 S/CO 预测 48 周 HBV DNA 下降和肝组织 HBV cccdna 水平 24 周 HBeAg 下降程度与 48 周 HBV DNA 下降模式的关系图 24 周 HBeAg 下降程度与肝组织 HBV cccdna 水平 HBV cccdna (copies/mg) P <0.

12 24 周 HBeAg 下降幅度预测病毒学应答 24 周 HBeAg 下降 >2log 10 S/CO 预测 48 周 HBV DNA 下降和肝组织 HBV cccdna 水平 24 周 HBeAg 下降程度与 48 周 HBV DNA 下降模式的关系图 24 周 HBeAg 下降程度与肝组织 HBV cccdna 水平 HBV cccdna (copies/mg) P <0.05 A 组 :HBeAg 下降 >2 log 10 S/CO B 组 :HBeAg 下降 1~2log 10 S/CO C1 组 :HBeAg 下降 <1 log 10 S/CO C2 组 :HBeAg 下降 <1 log 10 S/CO A 组 P <0.05 (n=24) (n=29) (n=43) (n=43) 注 : A 组治疗前 24 周内快速下降 ;B 组下降速度较 A 组缓慢, 在 36 周达到检测下限 ;C1 C2 两组在前 24 周下降缓慢 ;C2 组在 24 周加用拉米夫定后快速下降注 :A 组明显低于 B 组和 C1 组 (p<0.05),b 组和 C1 组间差异无统计学意义 (p<0.05), C1 C2 两组间差异无统计学意义 (p<0.05). 96 例 HBeAg 阳性患者 Peg-IFNα-2a 治疗 24 周, 根据 HBeAg 下降水平将患者分成四组,A,B,C1 三组继续 Peg-IFN 治疗至 48 周,C2 组继续 Peg-IFN 联合 LAM 治疗至 48 周, 观察 24 周 HBeAg 下降对 Peg-IFNα-2a 单药治疗 HBeAg 阳性患者 48 周疗效的预测作用及与肝组织 HBV cccdna 的关系 7.. 纪永健, 等. 中华肝脏病杂志.2013;21(5):335-9.

13 HBeAg 量变的总结关注 HBeAg, 不仅在状态, 还在于量量变的过程可以给你带来的临床获益 : 1 基线 HBeAg 水平预测长期治疗病毒学和血清学应答 2 12 周或 24 周 HBeAg 水平下降预测病毒学和血清学应答 3 HBeAg 动力学变化预测耐药的发生 4 为实现管理患者贡献临床所需依据

14 内容量变质变基线 HBeAg 在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用 HBeAg 血清学转换 HBeAg 血清学转换及其对远期治疗结局和影响降低肝癌肝硬化的发生如何管理 HBeAg 处于量变阶段的慢乙肝患者? 如何管理 HBeAg 发生质变后的慢乙肝患者?

15 HBeAg 和慢乙肝长期治疗结局 : 随访 25 年后的死亡率一项长达 25 年的对 HBeAg 阳性的 CHB 患者肝脏相关疾病死亡风险因素分析的随访研究 9.Fattovich G, et al. Gut 2008; 57:84 90.

16 发生 HBeAg 血清学转换的患者肝硬化发生风险降低 IFN 治疗组中, 发生 HBeAg 血清学转换患者的肝硬化累计发生率显著低于未发生 HBeAg 血清学转换的患者未治疗组中, 发生 HBeAg 血清学转换患者的肝硬化累计发生率显著低于未发生 HBeAg 血清学转换的患者 % 肝硬化累积发病率 (%) P= % 未发生 HBeAg 转换 10.4% 发生 HBeAg 转换未发生 HBeAg 转换 P= % 发生 HBeAg 转换随访期 ( 年 ) 随访期 ( 年 ) 台湾 IFN-α 不同研究的 233 例 HBeAg 阳性患者, 匹配未经治疗的 233 例对照组, 随访中位数 6.8 年 ( 年 ), 比较两组肝硬化和 HCC 的累积发生率 10.Lin SM,et al. J Hepatol.2007;46:45-52.

17 HBeAg 血清学转换伴随着众多免疫标志物的变化 HBeAg 血清学转换 HBsAg 血清学转换 HBV DNA 抑制 ALT 复常 HBeAg 阳性 CHB 患者免疫学指标短暂性可逆性改变 T 细胞应答 Pdc/mDC Treg/PD-1 IL-12,IL-10,IL-21 其他?? 第 1 步第 2 步第 3 步抗病毒治疗 12.Lau GK, et al. J Hepatol 2012;56(4):753-5.

18 和你的慢乙肝患者第 N 次接触... 我可以停药吗?

和你的慢乙肝患者的第 N 次接触 : 我可以停药吗? 患者类型 AASLD (2009.11) EASL (2012.2) APASL (2012.3) 中国 (2010.

19 和你的慢乙肝患者的第 N 次接触 : 我可以停药吗? 患者类型 AASLD ( ) EASL (2012.2) APASL (2012.3) 中国 ( ) HBV DNA 检测不到 HBeAg 阳性 ( 无肝硬化者 ) HBV DNA 检测不到并且 HBeAg 血清学转换 6 个月 HBV DNA 检测不到并且 HBeAg 血清学转换 12 个月 HBV DNA 检测不到并且 HBeAg 血清学转换 12 个月并且 HBeAg 血清学转换,ALT 正常 12 个月总疗程至少 2 年延长治疗可减少复发

20 预测因素 : 年龄 Wang L, et al 研究 Liu F, et al 研究 Lee HW, et al 研究年龄 ( 岁 ) >40, n= , n= , n=23 20, n=33 >40 岁岁岁 20 岁随访 ( 月 ) 年龄 20 岁和介于岁患者的累计复发率分别为 9.1% 和 22.5%, 而年龄介于岁和 >40 岁的患者分别为 63.5% 和 52.0% ( 时序检验, x 2 =13.597, P = 0.004), 年龄为复发的预测因子年龄是拉米夫定治疗 HBeAg- 患者持久应答的唯一预测因素 : <20 岁复发率最低年龄 40 岁患者累计复发率 24.6%,>40 岁患者累计复发率为 36.9%,P=0.039, 13.Wang L, et al. J Viral Hepat, 2010;17(4): Liu F, et al.j Gastroenterol Hepatol Mar;26(3): Lee HW, et al. Hepatology 2010; 51(2):

2% 不同巩固治疗时间患者的累计复发率 HBeAg 转阴后再治疗时间 12 个月的患者累计复发率为 8.7%,<12 个月的患者累计复发率为 61.

21 预测因素 : 巩固治疗时间研究设计回顾性多中心研究 748 例 HBeAg 阳性 CHB 韩国患者接受拉米夫定治疗 287 例患者实现完全应答 109 例患者继续接受拉米夫定治疗 178 例患者停用拉米夫定平均治疗 26 个月随访至少 6 个月,5 年复发率 =30.2% 不同巩固治疗时间患者的累计复发率 HBeAg 转阴后再治疗时间 12 个月的患者累计复发率为 8.7%,<12 个月的患者累计复发率为 61.9% 完全应答 : 完全应答 :DNA 转阴 +HBeAg 消失 + ALT 复常 16.Lee HW, et al. Hepatology 2010; 51(2):

22 预测因素 : HBsAg 水平 Henry L-Y Chan, et al 研究 1. 治疗结束时 HBsAg 水平 2.0 log IU/ml 和 HBsAg 水平 > 2.0 log IU/ml 的患者, 随访 5 年时累计持久应答率分别为 88%,35% Wei Cai, et al 研究 1. 治疗 104 周时血清 HBsAg 水平 <2log 10 IU/ml 对替比夫定停药 2 年获得 SR 具有高度预测作用, 其阳性预测值达 93% 2. 治疗 24 周时 HBsAg 下降 >0.8logIU/ml,52 周时 >1logIU/ml 是预测 SR 的因素 17.Henry L-Y Chan, er al. Antiviral Therapy 2011; 16: Wei Cai,et al.journal of Clinical Virology.2010;48:22-26

23 关于 HBeAg 质变的总结实现 HBeAg 血清学转换给患者带来诸多远期和近期利益肝癌肝硬化发生风险的降低激活机体免疫系统中诸多与慢乙肝疾病相关的重要细胞因子的应答对于合适的患者, 在实现 HBeAg 血清学转换的前提下, 完成足够的巩固治疗后, 可以进行停药临床试验结果证实,HBsAg 年龄以及巩固治疗时间均可作为停药后实现持久应答率的预测因素

24 内容量变质变基线 HBeAg 在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用 HBeAg 血清学转换降低肝癌肝硬化的发生如何让更多的患者从量变转化为质变? HBeAg 血清学转换及其对远期治疗结局和影响如何管理 HBeAg 处于量变阶段的慢乙肝患者? 如何管理 HBeAg 发生质变后的慢乙肝患者?

EFFORT 研究 : 基线 HBcAb 水平是评估 104 周疗效最佳预测指标病毒学应答 HBeAg 血清转化 ALT 复常耐药治疗策略基线 HBV DNA 比值比 (95% CI) 1.704 基线 HBeAg P =0.048 基线 HBcAb 年龄 4.047 P<0.001 2.174 P<0.001 基线 HBeAg 1.941 P =0.003 基线 HBcAb 4.

25 EFFORT 研究 : 基线 HBcAb 水平是评估 104 周疗效最佳预测指标病毒学应答 HBeAg 血清转化 ALT 复常耐药治疗策略基线 HBV DNA 比值比 (95% CI) 基线 HBeAg P =0.048 基线 HBcAb 年龄 P< P<0.001 基线 HBeAg P =0.003 基线 HBcAb P< 性别 P =0.032 基线 HBcAb 治疗策略年龄基线 HBV DNA 基线 HBcAb P< P< P< 多元 Logistic 回归分析,LdT 治疗 104 周 HBeAg 血清学转换的预测因素包括年龄基线 HBeAg 和 HBcAb 水平, 其中基线 HBcAg 是最佳预测指标注 :599 ITT 人群, 基线 HBcAb 4 vs. <4log 10 IU/mL Hou JL, et al. Hepatology. 2013,AASLD. Abstract 1023.

26 一个关于 HBeAg 的真实故事 HBeAg 从基线开始的量变 HBeAg 发生质变后为远期病毒学及血清学应答提供重要信息预测耐药的发生远期肝癌肝硬化发生风险降低机体免疫系统的激活为合适的患者提供可能的停药机会如何让更多 HBeAg 处于量变的慢乙肝患者转化为质变的患者? GLOBE 研究证实 : 替比夫定治疗, 早期病毒学应答是预测远期 HBeAg 血清学转换的重要因素 EFFORT 研究提示 : 基线 HBcAb 水平是替比夫定治疗 2 年高 HBeAg 血清学转换的预测因素

27 从量变到质变改善慢乙肝患者的生活! THANK YOU!

慢性乙肝治疗目标、策略及挑战

慢性乙肝治疗目标、策略及挑战慢性乙型肝炎抗病毒治疗的重要性与长期性河北医科大学第二医院消化科河北省消化病重点实验室河北省消化病研究所姜慧卿全球 HBV 流行分布慢性感染流行率 8% - High 2% - 8% - Intermediate