50 器官移植第 8 卷 infected with genotype 5 HCV. After 12-week administration of sofosbuvir + daclatasvir, the patient was negative for HCV and obtained SVR

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1 第 8 卷第 1 期 2017 年 1 月器官移植 Organ Transplantation Vol. 8 No. 1 Jan 临床研究直接抗病毒药物治疗肾移植术后丙型病毒性肝炎疗效与安全性的临床观察牛英明英姿佘兴国刘洪摘要目的观察直接抗病毒药物 (DAAs) 治疗肾移植术后丙型病毒性肝炎的疗效与安全性方法 6 例肾移植术后单纯合并丙型肝炎病毒 (HCV) 患者, 肾移植术后时间为 8 ~ 43 个月 ( 中位时间 19 个月 ), 治疗前 HCV 病毒载量为 ~ IU/mL, 免疫抑制方案为他克莫司 (FK506)+ 吗替麦考酚酯 (MMF)+ 泼尼松 (Pred)(4 例 ) 或环孢素 (CsA)+MMF+Pred(2 例 ), 治疗前血清肌酐水平低于 200 μmol/l, 且尿量体质量稳定, 抗病毒治疗前 6 个月内无重大精神刺激及创伤史 6 例患者抗病毒治疗前均未行 HCV 病毒基因型监测, 口服 DAAs 治疗方案为单药索非布韦 (4 例 ) 索非布韦 + 雷迪帕韦 (1 例 ) 索非布韦 + 达卡他韦 (1 例 ), 疗程均为 12 周, 治疗期间每周检测患者的全血细胞计数血清转氨酶肌酐免疫抑制剂血药浓度水平, 每 4 周检测血清 HCV RNA 定量结果 6 例患者中,5 例患者在治疗 4 周时 HCV RNA 定量即转阴并于疗程结束后获得持续性病毒学应答 (SVR),1 例口服单药索非布韦的患者在疗程结束后 HCV 病毒载量仍高于正常值, 后检查该患者病毒基因型为 5 型, 经换用索非布韦 + 达卡他韦继续治疗 12 周后病毒载量转阴并获得 SVR 6 例患者治疗过程中全血细胞计数血清转氨酶肌酐及免疫抑制剂浓度水平均未见明显波动, 不良反应为一过性皮疹 (1 例 ) 及轻度眩晕 (1 例 ) 结论对于肾移植术后移植肾功能稳定的患者, 服用 DAAs 治疗 HCV 安全有效, 治疗药物首选索非布韦 + 达卡他韦联合用药关键词直接抗病毒药物 ; 肾移植 ; 丙型病毒性肝炎 ; 索非布韦 ; 达卡他韦 ; 雷迪帕韦 ; 疗效 ; 安全性中图分类号 R617,R 文献标志码 A 文章编号 (2017) Preliminary observation of clinical efficacy and safety of direct-acting antiviral agents for hepatitis C virus following renal transplantation Niu Ying, Ming Yingzi, She Xingguo, Liu Hong. Department of Organ Transplantation, the 3 rd Xiangya Hospital of Central South University, Changsha , China Corresponding author: Niu Ying, niuying1@aliyun.com Abstract Objective To observe the clinical efficacy and safety of direct-acting antiviral agents (DAAs) in the treatment of hepatitis C after renal transplantation. Methods Six patients were complicated with hepatitis C virus (HCV) at 8 to 43 months after renal transplantation with a median time of 19 months. Prior to treatment, the virus load was detected from to IU/mL. Four cases were administered with tacrolimus (FK506)+ mycophenolate mofetil (MMF) + prednisone (Pred), and the remaining 2 received cyclosporin (CsA) + MMF + Pred. The serum creatinine level was lower than 200 μmol/l. The amount of urine and body weight remained stable. No severe mental irritation or trauma history was reported within 6 months before antiviral therapy. Six patients did not receive genotype test of HCV before DAAs therapy. Four patients were administered with sofosbuvir, 1 with sofosbuvir + ledipavir and 1 with sofosbuvir + daclatasvir for 12 weeks. The complete blood cell count, serum transaminase level, creatinine level and blood concentration of immunosuppressive agents were measured each week and serum HCV RNA level was quantitatively detected every 4 weeks. Results Among 6 patients, 5 were negative for HCV at 4 weeks after DAAs therapy and obtained sustained virological response (SVR) after DAAs treatment. One case administered with sofosbuvir alone was positive for HCV after DAAs therapy. The patient was DOI: /j.issn 基金项目 : 吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金 ( ) 作者单位 : 长沙, 中南大学湘雅三医院器官移植科通讯作者 : 牛英, niuying1@aliyun.com

2 50 器官移植第 8 卷 infected with genotype 5 HCV. After 12-week administration of sofosbuvir + daclatasvir, the patient was negative for HCV and obtained SVR. No significant changes were observed in complete blood cell count, serum transaminase level, creatinine level and blood concentration of immunosuppressive agents. Adverse reactions included evanescent eruption in 1 case and mild dizziness in 1 case. Conclusions DAAs treatment is an effective and safe approach for patients with stable renal function after renal transplantation. Combined use of sofosbuvir+ daclatasvir is recommended as the optimal therapy. Key words Uirect-acting antiviral agent; Renal transplantation; Hepatitis C; Sofosbuvir; Daclatasvir; Ledipavir; Efficacy; Safety 既往研究表明, 合并丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的肾移植术后患者, 其移植肾人的远期存活率较非感染者显著下降 [1] 由于传统以干扰素为基础的抗 HCV 治疗方案可增加排斥反应及移植肾失功的风险 [2], 因此合并 HCV 感染的肾移植术后患者的抗病毒治疗一直是临床上的难题近年来, 针对 HCV 的直接抗病毒药物 (direct-acting antiviral agents,daas) 的问世 [3], 为这类患者的治疗带来了新的希望虽然目前 DAAs 尚未进入中国市场, 但部分肾移植术后合并 HCV 的患者通过海外就医的形式已先期进行了 DAAs 的治疗尝试本文通过观察 6 例肾移植术后患者应用 DAAs 方案抗 HCV 的治疗过程, 对其疗效及安全性进行了初步评估 1 资料与方法 1.1 一般资料 2014 年至 2015 年中南大学湘雅三医院共收治 6 例合并 HCV 的肾移植患者, 其 HCV 的诊断按照中华人民共和国卫生和计划生育委员会 2008 年颁布的丙型病毒性肝炎诊断标准 (WS ) 判定所有拟接受 DAA 治疗的患者需满足以下条件 : (1) 肾移植术后时间不少于 6 个月 ;(2) 抗病毒治疗前近 3 个月血清肌酐水平保持在 200 μmol/l 以下, 且尿量体质量稳定 ;(3) 排除合并乙型肝炎病毒 (HBV) 结核分枝杆菌等其他类型病原体的活动性感染状态 ;(4) 治疗依从性良好 ;(5) 抗病毒治疗前 6 个月内无重大精神刺激及创伤史 ;(6) 无服用 DAA 的禁忌, 如合并妊娠服用胺碘酮类药物等纳入研究观察的 6 例患者, 男 5 例女 1 例, 年龄 26 ~54 岁 ( 中位年龄 48 岁 ) 患者均为初次肾移植, 肾移植术后时间为 8 ~ 43 个月 ( 中位时间 19 个月 ), 治疗前 HCV RNA 水平在 ~ IU/mL( 正常值 <25 IU/mL), 免疫抑制剂方案为他克莫司 (FK506) + 吗替麦考酚酯 (MMF)+ 泼尼松 (Pred) 三联 (4 例 ), 或环孢素 (CsA)+MMF+Pred 三联 (2 例 ) 1.2 DAAs 抗病毒治疗方案所有患者采用口服 DAAs( 无干扰素 ) 治疗方案, 药物为患者自行通过海外途径购得, 治疗前均与医院签署风险告知书及知情同意书其中 4 例患者为单药索非布韦 (sofosbuvir)400 mg/d,1 例患者为复合制剂索非布韦 400 mg/d + 雷迪帕韦 (ledipavir)90 mg/d, 1 例患者为复合制剂索非布韦 400 mg/d + 达卡他韦 (daclatasvir)60 mg/d 所有患者疗程均为 12 周 1.3 随访及观察指标所有患者接受 DAAs 治疗期间, 每周复查 1 次血常规肝功能肾功能免疫抑制剂血药浓度, 每 4 周检测 1 次血清 HCV RNA 定量所有化验检测均在中南大学湘雅三医院检验科进行治疗有效性观察指标为患者血清 HCV RNA 定量水平, 安全性观察指标为患者抗病毒治疗期间的全血细胞计数血清转氨酶肌酐及免疫抑制剂血药浓度水平, 同时记录可能出现的各类不良事件如感染排斥反应等的发生情况 1.4 治疗效果评价应用 DAAs 抗 HCV 治疗的效果评价参考中华医学会肝病学分会 2015 年颁布的丙型肝炎防治指南 (2015 更新版 ) [4], 病毒学应答指标及其定义详见表 1 2 结果 2.1 治疗过程及效果所有患者均完成 12 周的口服 DAAs 疗程 6 例患者中 5 例获得 RVR 及 cevr,1 例为 pevr( 详见表 2) 5 例获得 cevr 的患者继续随访至治疗结束 24 周, 均获得 SVR12 及 SVR24 1 例 pevr 患者在继续随访至第 24 周, 排除 DVR 后确定为 PR, 进一步检测 HCV 基因型显示为 5 型, 继续以索非布韦 + 达卡他韦方案治疗 12 周后同样获得 SVR12 及 SVR24 所有患者治疗过程中未出现病毒学突破及 HCV 复发

3 第 1 期牛英等. 直接抗病毒药物治疗肾移植术后丙型病毒性肝炎疗效与安全性的临床观察 DAAs 对肾移植患者移植肾功能及免疫抑制剂血药浓度影响将 6 例患者治疗期间的血清肌酐水平及主要免疫抑制剂 (FK506 或 CsA) 血药浓度结果制成曲线图 ( 图 1), 可见 DAA 药物治疗期间 6 例患者的移植肾功能未见明显变化, 均在 200 μmol/l 之内, 主要免疫抑制剂血药浓度在正常范围值内波动 2.3 抗病毒治疗期间的不良反应 6 例患者治疗期间主要观察到的不良反应为 1 例一过性的全身斑丘疹 ( 例 2) 及 1 例眩晕 ( 例 4), 分别发生在治疗开始的第 1 周及第 4 周, 均未予特殊处理即自行好转, 未影响 DAAs 用药治疗期间所有患者的全血细胞计数, 转氨酶胆红素等肝功能各项指标均在正常值范围内波动, 均无需进行特殊干预 3 讨论既往文献报道,HCV 是影响肾移植术后人肾远期存活率的独立危险因素 [5] 活动性 HCV 不仅是移植术后肝衰竭的直接病因, 而且可以诱导排斥反应肾移植术后糖尿病以及丙型肝炎相关性肾炎的发生 [6] 因此, 肾移植术后患者抗 HCV 治疗具有重要意义然而, 传统干扰素联合利巴韦林的抗病毒方案在治疗过程中有较高的诱发排斥反应及移植肾丢失的风险, 故改善全球肾脏病预后组织 (Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO) 指南并不推荐其应用于肾移植术后 HCV 患者的抗病毒治疗 [7] 2011 年, DAAs 类药物的问世使得 HCV 的治疗进入了一个新时代 [8], 由于其具备疗效确切复发率低不良反应小表 1 慢性丙型病毒肝炎抗病毒治疗病毒学应答指标的定义 ( 部分 ) Table 1 Viral response index of antiviral therapy for chronic hepatitis C (partial) 病毒学应答指标快速病毒学应答 (RVR) 完全早期病毒学应答 (cevr) 部分早期病毒学应答 (pevr) 延迟病毒病毒学应答 (DVR) 部分应答 (PR) 无应答 (NR) 突破 (breakthrough) 复发 (relapse) 持续病毒学应答 (SVR) 定义治疗第 4 周 HCV RNA 低于正常检测值下限 (LLD) 治疗第 12 周 HCV RNA 低于 LLD 治疗第 12 周 HCV RNA 较治疗前下降 > 2 Log, 但高于 LLD 在 pevr 的基础上, 至第 24 周 HCV RNA 低于 LLD 在 pevr 的基础上, 至第 24 周 HCV RNA 仍高于 LLD 治疗第 12 周 HCV RNA 较治疗前下降 < 2 Log 在实现病毒学应答后, 治疗过程中出现 HCV RNA 反弹在实现病毒学应答后, 治疗结束 24 周内 HCV RNA 可测治疗结束后 12 及 24 周内 HCV RNA 均低于 LLD, 分别记为 SVR12 及 SVR24 RVR: rapid virological response; cevr: completely early virological response; pevr: partial early virological response; DVR: delayed virological response; PR: partial response; NR: null response; SVR: sustained virological response; LLD: lower limit of detection 表 2 6 例肾移植术后丙型病毒性肝炎患者接受口服 DAAs 治疗情况及 HCV RNA 定量变化 Table 2 Treatment of oral DAAs and quantitative changes of HCV RNA on 6 cases with hepatitis C after renal transplantation 例次性别移植术后时间 DAAs HCV RNA 定量 (IU/mL) a 免疫抑制方案 b ( 月 ) 方案治疗前治疗 4 周治疗 8 周治疗 12 周 1 男 22 F+M+P S <25 <25 <25 2 男 14 C + M+P S <25 <25 <25 3 男 19 F+M+P S <25 <25 <25 4 女 8 F+M+P S 男 31 F+M+P S+D <25 <25 <25 6 男 43 C + M+P S+L <25 <25 <25 a 免疫抑制方案 F+M+P 为 FK506+MMF+Pred,C+M+P 为 CsA+MMF+Pred; b DAAs 方案 S 为索非布韦,S+D 为索非布韦 + 达卡他韦,S+L: 索非布韦 + 雷迪帕韦

4 52 器官移植第 8 卷血清肌肝 (μmol/l) FK506 血药浓度 (ng/ml) CsA 血药浓度 (ng/ml) 治疗时间 ( 周 ) 治疗时间 ( 周 ) 治疗时间 ( 周 ) 图 1 6 例患者治疗期间血清肌酐和免疫抑制剂血药浓度变化 Figure 1 Changes of serum creatinine and immunosuppressant blood concentration of 6 cases during treatment 等优点, 为肾移植术后合并 HCV 患者的治疗带来了新的希望 DAAs 类药物的主要药理作用机制是抑制 HCV 复制周期的非结构蛋白的特定靶点, 主要包括 NS3 / 4A 丝氨酸蛋白酶 NS5A 复制复合体蛋白 NS5B- RNA 依赖性聚合酶等, 进而抑制 HCV 复制 [9-10] 欧美已上市的成熟品种主要代表药物为索非布韦 (NS5B 抑制剂 ) 雷迪帕韦(NS5A 抑制剂 ) 达卡他韦(NS5A 抑制剂 ) 等, 其中 NS5A 抑制剂对各基因型 HCV 均有显著的抑制作用 [11], 但由于单用时病毒耐药率较高 [12], 故目前多倾向于与其它类型 DAAs 类药物组成复合制剂, 可以兼具全覆盖和低耐药的优势国外已有部分肾移植中心报道了肾移植术后合并 HCV 的患者应用 DAAs 类药物的临床经验 [13-16], 绝大部分研究结论认为移植术后肾功能稳定的患者可以安全使用 DAAs 类药物, 但对于肾小球滤过率 (GFR) 低于 30 ml/(min 1.73m 2 ) 的患者, 使用 DAAs 的安全性尚未明确为尽可能减少治疗期间可能出现的药物不良反应及未知的药物间相互作用给患者带来的不良影响, 推荐抗病毒治疗期间每 4 周复查全血细胞计数肝肾功能等检查作为临床安全监测措施 [17] 尽管目前国内尚未批准 DAAs 类药物上市销售, 但仍有少数患者通过海外就医途径获得了 DAAs 类药物并进行了治疗本研究观察的 6 例肾移植术后合并 HCV 患者应用 DAAs 抗病毒治疗过程显示,DAAs 类药物抗 HCV 的治疗效果显著且安全性良好所有患者均获得了 SVR24, 且 5 例患者在治疗过程中获得 RVR 及 cevr,1 例 PR 患者尽管治疗结束时 HCV RNA 定量仍高于正常, 但与治疗前相比病毒载量亦有明显下降整个治疗过程中,6 例患者全血细胞计数血清转氨酶肌酐及免疫抑制剂血药浓度水平均未见明显波动, 与国际报道的正常人群应用 DAAs 类药物经验一致本组观察到的不良反应仅为一过性皮疹及轻度眩晕, 且均未予特殊处理即自行好转, 未对患者日常生活造成影响本组 6 例患者应用 DAAs 治疗前均未检测 HCV 基因型, 主要原因是目前国内 HCV 基因型检测价格昂贵且费时, 且中国人群 HCV 基因型绝大多数为 1b 型及 2a 型 [18], 为索非布韦治疗谱所覆盖治疗结果显示 1 例基因 5 型的患者接受索非布韦单药治疗后仅获得 PR, 后改用索非布韦 + 达卡他韦方案才获得 SVR, 增加了患者的治疗成本故建议在 DAAs 治疗前先检测患者的 HCV 基因型, 有助于选择针对性的 DAAs 治疗方案尽管本组 6 例患者的初步临床观察结果表明 DAAs 类药物应用于肾移植术后 HCV 的抗病毒治疗安全有效, 但本研究存在纳入病例少观察时限较短等不足, 加之目前国内 DAAs 类药物来源渠道复杂, 且国外研究对于 DAAs 类药物在重度肾功能不全及免疫力低下患者的临床资料较少, 故我们仍建议临床对于肾移植术后合并 HCV 的患者, 推荐应用 DAAs 抗病毒治疗应谨慎, 仅当移植肾功能长期稳定在 200 μmol/l 以下, 且 DAAs 类药物来源可靠时, 可在严密观察下进行抗病毒治疗, 治疗结束后仍应定期复查 HCV RNA 定量, 排除 HCV 复发参考文献 : [1] Fabrizi F,Martin P,Dixit V,et al. Meta-analysis of observational studies: hepatitis C and survival after renal transplant[j]. J Viral Hepat,2014,21(5): DOI: /jvh [2] Wei F,Liu J,Liu F,et al. Interferon-based antiviral therapy for hepatitis C virus infection after renal transplantation: an updated meta-analysis[j]. PLoS One,2014,9(4): e DOI: /journal. pone [3] Gaglio PJ,Moss N,McGaw C,et al. Direct-acting

5 第 1 期牛英等. 直接抗病毒药物治疗肾移植术后丙型病毒性肝炎疗效与安全性的临床观察 53 antiviral therapy for hepatitis C: attitudes regarding future use[j]. Dig Dis Sci,2011,56(5): DOI: /s [4] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 丙型肝炎防治指南 (2015 更新版 )[J]. 中华肝脏病杂志,2015,23(12): DOI: /cma. j.issn Branch of Hepatology of Chinese Medical Association, Branch of Infectious Diseases of Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for hepatitis C: a 2015 update[j]. Chin J Hepatol, 2015,23(12): DOI: /cma. j.issn [5] Boratyńska M,Wakulenko A,Klinger M,et al. Chronic allograft dysfunction in kidney transplant recipients: long-term single-center study[j]. Transplant Proc,2014,46(8): DOI: / j.transproceed [6] Morales JM,Fabrizi F. Hepatitis C and its impact on renal transplantation[j]. Nat Rev Nephrol,2015,11 (3): DOI: /nrneph [7] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO clinical practice guidelines for the prevention, diagnosis,evaluation,and treatment of hepatitis C in chronic kidney disease[j]. Kidney Int Suppl,2008(109): S1-S99.DOI: /ki [8] Chevaliez S. Antiviral activity of the new DAAs for the treatment of hepatitis C virus infection: virology and resistance[j]. Clin Res Hepatol Gastroenterol,2011,35 (Suppl 2): S46-S51. DOI: /S (11) [9] Cortez KJ,Kottilil S. Beyond interferon: rationale and prospects for newer treatment paradigms for chronic hepatitis C[J]. Ther Adv Chronic Dis,2015,6(1):4-14. DOI: / [10] Aghemo A,De Francesco R. New horizons in hepatitis C antiviral therapy with direct-acting antivirals[j]. Hepatology,2013,58(1): DOI: / hep [11] Kohler JJ,Nettles JH,Amblard F,et al. Approaches to hepatitis C treatment and cure using NS5A inhibitors[j]. Infect Drug Resist,2014,7: DOI: / IDR.S [12] Nitta S,Asahina Y,Matsuda M,et al. Effects of resistance-associated NS5A mutations in hepatitis C virus on viral production and susceptibility to antiviral reagents[j]. Sci Rep,2016,6: DOI: / srep [13] Carpio R,Pamugas GE,Danguilan R,et al. Outcomes of renal allograft recipients with hepatitis C[J]. Transplant Proc,2016,48(3): DOI: / j.transproceed [14] Bonacci M,Londoño MC,Esforzado N,et al. Antiviral treatment with sofosbuvir and simeprevir in a kidney transplant recipient with HCV-decompensated cirrhosis: viral eradication and removal from the liver transplant waiting list[j]. Transpl Int,2015,28(11): DOI: /tri [15] Papayannis I,Patel P. Successful treatment of a hepatitis C-positive patient who received kidney transplant from a hepatitis C-positive donor: a case report[j]. Prog Transplant,2016,26(3): DOI: / [16] Sawinski D,Kaur N,Ajeti A,et al. Successful treatment of hepatitis C in renal transplant recipients with directacting antiviral agents[j]. Am J Transplant,2016,16 (5): DOI: /ajt [17] 张霞霞, 徐小元. 丙型肝炎直接抗病毒药物治疗的临床应用及管理 2015 年美国肝病学会丙型肝炎指南解读 [J]. 临床肝胆病杂志,2015,31(11): DOI: /j.issn Zhang XX,Xu XY. Clinical application and management of DAA therapy for hepatitis C: an interpretation of 2015 AASLD guidelines for the management of hepatitis C[J]. J Clin Hepatol,2015,31(11): DOI: /j.issn [18] 童汪霞, 朱建芸, 雷姿颖, 等. HCV 在中国流行多样性和独特生长史的分析 [J]. 中华实验和临床病毒学杂志,2014,28(5): DOI: /cma. j.issn Tong WX,Zhu JY,Lei ZY,et al. Great variety and unique growth history of HCV in China[J]. Chin J Exp Clin Virol,2014,28(5): DOI: / cma.j.issn ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 邬加佳朱佩玲 )

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志