用于治疗慢性丙型肝炎的直接抗病毒药物的临床评估指南

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1 慢性丙型肝炎的抗病毒药物临床评价指导原则 Clinical evaluation of direct acting antiviral agents intended for treatment of chronic hepatitis C 2009 年 11 月 1 日欧盟 EMEA 发布 2010 年 3 月药审中心组织翻译上海勃林格殷格翰药业有限公司翻译药审中心最终核准 1

2 目录 1. 引言流行病学丙肝病毒感染的自然病程使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗丙肝病毒感染直接作用的抗病毒药物和耐药性范围法律基础指南正文受试者特征和受试者选择有效性评估方法 HCV 基因分型和病毒载量疗效终点肝脏组织学临床药理学研究药代动力学药效学临床有效性研究探索性研究确证性研究特殊人群中进行的研究肝移植患者儿童中进行的研究临床安全性评估

3 慢性丙型肝炎的抗病毒药物临床评价指导原则概要本指南的目的是为慢性丙型肝炎 (CHC) 的治疗药物的临床开发提供指导原则本指南必须结合已更新和已得到认可的临床治疗指南进行理解指南的重点是直接作用的抗病毒药物 (DAAs) 由于目前获得的关于 DAAs 的其它临床开发方法的经验有限, 这份指南主要描述了将新的 DAAs 追加至目前治疗慢性丙肝的标准疗法 (SOC) 中的研究, 标准疗法指利巴韦林和聚乙二醇干扰素 (PEG-IFN)α-2a 或 2b 的联合治疗然而, 本指南还对不含标准疗法的 1 种以上新的 DAA 联合治疗 ( 无 SOC 疗法 ) 进行了讨论联合使用 DAA 与标准疗法的主要目的是增强有效性, 同时可能通过缩短治疗时间而提高耐受性无 SOC 疗法最可能包含 1 种以上的 DAA, 该疗法除了在有效性和安全性方面存在优势外, 在禁用标准疗法或标准疗法不耐受时也具有重要的优势在慢性丙肝的治疗药物开发中出现的特殊问题是丙肝病毒 (HCV) 的突变率较高, 随着出现选择性耐药突变导致治疗失效的风险考虑到这个风险, 并且为了逐步评估新的 DAA, 指南建议初始研究必须入选标准疗法初治或达到治疗末应答 (ETR) 后出现复发未出现中重度肝纤维化且未出现 HIV 共感染的 HCV 基因 1 型感染患者如果获得了在这个患者组中追加 DAA 效果的充分数据, 则在既往对标准疗法无应答的患者中进行探索性研究此外, 还需要考虑到 DAAs 的临床开发包含了存在特殊医学需要的患者人群, 尤其是移植患者和 HIV 共感染患者建议在治疗结束后对患者进行随访, 从而确定复发率, 并对始终无应答或复发患者中进行适当的病毒学研究这些信息很重要, 可用于评估耐药性对于未来治疗干预的潜在影响由于该领域发展迅速且本指南的范围局限, 有必要在不远的将来对指南进行修订和补充 3

4 1. 引言 1.1. 流行病学丙型肝炎病毒 (HCV) 是导致欧洲慢性肝病最常见的感染性病因, 在全球位居第二, 仅次于乙肝病毒全球有大约 3% 的人群感染丙肝病毒, 相当于大约 20 亿人存在患严重肝脏相关疾病的风险在欧洲, 大多数慢性丙肝病例常见于有输血史的患者 (1991 年前 ) 或存在静脉毒品注射史的患者, 不同地区的患病率各不相同, 从北欧国家的大约 0.5% 至地中海国家和东欧国家的 2% 及更高丙肝病毒基因 1 型 (GT1) 是全球和大多数欧洲地区的主要基因型在欧洲和美国, 大约 30% 的 HIV 感染患者存在丙肝病毒共感染, 某些地区高达 50% 1.2. 丙肝病毒感染的自然病程大约 60%~80% 的丙肝病毒感染者成为慢性携带者在接受丙肝病毒筛查前, 通过对输血感染慢性丙肝病毒的患者进行研究提示, 在感染 20 年后, 大约 20%~30% 的感染者可发展为肝硬化,5%~10% 的患者出现终末期肝病,4%~8 % 的患者死于肝脏病因相关的疾病在肝硬化患者中,5 年肝脏失代偿的风险约为 15%~20%, 而肝细胞癌的风险为 10% 最新的抗逆转录病毒疗法在很大程度上改善了 HIV 感染的预后然而, 在 HIV 和 HCV 共感染患者中, 慢性丙肝导致的肝功能衰竭目前是主要死亡的原因共感染患者中肝脏疾病的发展更为迅速, 至少在 CD4+ T 细胞计数偏低的患者中如此根据肝组织活检结果, 在 HIV/HCV 共感染的中年患者中, 肝硬化患者比例约为仅感染丙肝病毒的年龄相似患者的 2 倍 1.3. 使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗丙肝病毒感染最新疗法的目的是达到持续性病毒应答 (SVR), 其定义为治疗结束后 6 个月检测不出病毒临床上意味着病毒性疾病的治愈, 即使因感染出现严重肝损伤的患者仍然一直存在着患肝硬化相关的并发症, 包括肝细胞癌的风险在采用为期 6 个月的包含利巴韦林和聚乙二醇干扰素 (PEG-IFN)2a 或 2b 的最新标准疗法治疗后,HCV GT 2 和 HCV GT 3 感染患者达到 SVR 的约 70% ~85% 而在为期 1 年的治疗后达到 SVR 的 HCV GT 1 和 HCV GT 4 感染患者不到 50% 在某些亚组人群, 例如 HCV/HIV 共感染患者中,SVR 率甚至更低因此, 在这些患者人群中, 尤其需要开发新的疗法在目前的标准疗法中, 耐受性和安全性是被进一步关注的问题, 而缩短标准疗法的持续时间或有效的无 SOC 4

5 疗法是慢性丙肝治疗药物的开发中值得关注的目标 1.4. 直接作用的抗病毒药物和耐药性目前正在开发来自不同的药理学分类核苷 ( 酸 ) 类似物各种非核 5

6 苷酸聚合酶抑制剂家族和蛋白酶抑制剂的许多直接作用的抗病毒药物 (DAAs), 目的是用于治疗慢性丙肝丙肝病毒是一类 RNA 病毒, 具有较高的突变率在 DAA 治疗开始前通常已出现携带对 DAA 敏感性降低的特定突变的突变体在体外药物压力和体内非抑制性治疗下可对此类突变体加以选择目前获得的数据表明可以发生同类内的交叉耐药在体外研究中, 当丙肝病毒同时暴露于 2 种不同分类的 DAAs 时, 耐药突变体的选择率显著降低这个结果提示, 联合使用 1 种以上 DAA, 不论加或不加聚乙二醇干扰素和 / 或利巴韦林, 都具有一定的优势耐药对于后续治疗措施的影响尚为未知如果出现病毒学治疗失效, 则停止治疗后耐药突变体可持续存在多长时间尚也未知然而, 在接受 DAA( 蛋白酶抑制剂 ) 加标准疗法联合治疗达到治疗末应答 (ETR) 后出现复发的患者中, 通常可检出耐药突变体, 而不是野生型丙肝病毒因此, 耐药性的产生必须被视为有潜在危害, 在临床研究的设计和 DAA 的收益 - 风险评估中必须考虑到这一点必须探索降低耐药风险的方法, 并将其整合至临床研究的设计中 2. 范围提供与评估直接抗丙肝病毒药物相关的探索性和确证性临床研究设计的指导原则本指南承认了丙肝病毒较高的突变率对临床药物开发的限制其中强调了设计临床研究时考虑耐药突变选择性风险的重要性其中包括可能在标准疗法中追加 1 种以上的 DAA 如果在初治患者/ 复发患者中获得了关于有效性安全性和最佳剂量的足够可信的数据, 则建议在难治性患者人群, 例如 HCV/HIV 共感染患者和既往对标准疗法无应答者中进行药物开发本指南的范围反映了在慢性丙肝治疗药物的开发领域, 关于 DAA 的开发经验有限对于本指南中未包含的而申办人计划采用的药物开发模式, 建议在临床开发方案早期, 至少在开始确证性临床研究前与欧盟监管机构咨询 3. 法律基础本指南的使用必须结合 2001/83 指令修正案的引言和一般原则 (4) 以及附录 I 的第 I 和第 II 部分还必须结合考虑目前和将来的欧盟和 ICH 指南中所列的相关要求, 尤其是 : 6

7 ---- 支持药物注册的剂量 - 应答信息 (ICH E4); - 临床试验的统计学原则 (ICH E9); - 临床试验中的对照组选择 (ICH E10); - 用于评估药物临床安全性的人群暴露程度 (ICH E1A); - 人体药代动力学研究 (3CC3A); - 在肾功能受损患者中进行药品药代动力学评估的指导原则 (CHMP/EWP/225/02); - 药物相互作用研究的指导原则 (CPMP/EWP/560/95); - 在肝功能受损患者中进行的药品药代动力学评估 (CPMP/EWP/2339/02); - 群体药代动力学分析结果的报告 (CHMP/EWP/185990/06); - 治疗 HIV 感染药品的临床开发指导原则 (CHMP/EWP/633/02); - 治疗乙肝药品的临床评估 (CPMP/EWP/6172/03); - 固定剂量复方药品的非临床开发 (EMEA/CHMP/SWP/258498/2005) 4. 指南正文 4.1. 受试者特征和受试者选择在诊断标准治疗适应症和临床随访方面, 强烈建议遵守已更新和得到普遍认可的临床治疗指南预计初始临床开发方案的重点在于 HCV GT1 感染患者抗丙肝病毒疗法初治或接受标准疗法后复发未出现中重度肝纤维化且未出现 HIV 共感染的患者在较广泛的患者人群中开始研究前, 必须获得初步有效性和安全性数据, 包括这个人群中最佳剂量的特征以及耐药性选择风险的估测如果早期数据良好, 则在更虚弱的患者人群中研究 DAA 前不需要进行确证性临床试验因此, 预计后续研究 ( 在最初批准用于上述患者之前或之后 ) 必须在以下患者中进行评估 : 作为标准疗法候选的中重度肝纤维化或肝硬化患者显示对既往接受的标准疗法无应答的患者 ( 在第 4 周未下降 1 log 10 以上, 第 12 周未下降 2 log 10 及以上或未达到不可检出 HCV-RNA) 感染 GT 2/3 或 GT4 病毒的患者 HIV/HCV 共感染患者肝移植患者 7

8 在包含已获批准的 DAA 治疗下未达到 SVR 的患者 4.2. 有效性评估方法 HCV 基因分型和病毒载量测定 HCV RNA 水平 : 必须使用基于实时 PCR 技术的标准化 CE 标记的定量检测方法测定 HCV RNA 水平, 检测下限约为 IU/ml 检测方法的选择必须适合研究人群中的基因型, 原因是某些方法被报告在某些基因型中会显著低估 HCV RNA 水平在一项研究以及整个临床开发方案采集的所有样本中, 必须使用同一种检测方法 HCV 基因分型 : 基因型测定中必须系统使用的方法是通过商业化技术或经过验证的内部技术进行直接序列分析申请人必须证明已对足够大的 NS5B 基因片段进行测序序列测定后必须进行种系发生分析必须使用基于人群测序反向杂交或实时 PCR, 并且至少亚型 1a 和 1b 以及理想情况下其它亚型的正确性得到验证的分析法目前, 使用 NS5B 序列 + 种系发生或第二代线性探针分析法可达到上述目的这个领域的动态变化已经得到承认 ; 但若使用其它方法, 则必须进行充分验证目前不建议使用基于 5 非编码区分析的技术, 原因是报道的亚型测定错误率太高疗效终点在确证性临床试验中, 推荐的主要终点是持续性病毒应答 (SVR), 其定义为治疗结束后 6 个月检测不出 HCV RNA, 不考虑预定治疗持续时间如何在确证性试验的主要有效性分析中,SVR-24 的数据缺失必须被视为无应答必须报告治疗末应答 (ETR) 以及证实病毒载量不可检出的时间在 II 期和关键性临床研究中, 必须对 SVR-12 和 SVR-24 进行前瞻性评估在探索性研究中, 其它病毒学终点, 例如快速病毒应答 (RVR: 第 4 周时未检出 HCV-RNA) 早期病毒应答 (EVR: 第 12 周时未检出 HCV-RNA 或下降 2log 10 及以上 ) 以及治疗末应答 (ETR: 计划的治疗结束时未检出 HCV-RNA) 可用于指导将来研究的设计目前, 根据病毒动力学对接受标准疗法治疗的患者进行 RVR 和 EVR 定义在 DAA 追加至标准疗法的探索性研究中, 必须生成病毒应答率和病毒载量变化动力学的数据, 从而确定病毒动力学描述中的适合时间点以及确证性研究中可能的 DAA 特定的终止规则 8

9 生物化学应答 : 治疗结束时和治疗结束后 6 个月 ALT 正常化水平肝脏组织学入选前进行组织学评估的主要作用是排除参加早期临床试验的中重度肝纤维化患者, 并在确证性试验中根据纤维化程度进行分层 ( 如果需要 ) 为此, 在入选研究前 24 个月内需要进行高质量的肝脏组织活检如果已诊断为肝硬化, 则这个时间窗不适用, 并且在入选研究前不需要做新的组织活检如果将无创方法作为肝脏组织活检的备选方法, 则必须经过申请人的验证除非进行特定的有效性申请或出于肝脏安全性问题的需要, 否则治疗后肝脏组织学评估不作为基于标准疗法加入 DAA 的有效性评估的一部分 4.3. 临床药理学研究药代动力学关于药代动力学的最新 CHMP 指南中提出的一般原则适用 DAAs 预计某些新的 DAAs 具有明显的药物相互作用由于 HIV/HCV 共感染患者是一个重要的目标人群, 因此, 很可能需要制定全面的药物相互作用研究方案临床药物相互作用研究 ( 例如 : 在初次批准之前或之后进行 ) 的优先方案必须考虑到可能的药物相互作用机制和联合使用特定药物与 DAA 的临床需要在早期体内研究中慎重选择相互作用药物 ( 探针药物 ) 可对潜在的药物相互作用进行评估, 并在开发过程中利于计划进一步的必要研究在设计研究方案时, 必须优先进行研究联合使用治疗 HCV HIV 抑郁症和药物成瘾, 及用于肝移植的其它药物在这些药物中, 必须优选预计发生相互作用的基本药物 ( 缺少合理的备选治疗的药物 ) 其目的是提供足够的数据支持对试验药物与发生相互作用的基本药物的剂量和 / 或给药间隔进行必要调整的建议对于属于核苷 ( 酸 ) 类似物的 DAA, 必须考虑到磷酸化介导的细胞内活化水平下的潜在药物相互作用如果根据磷酸化途径无法排除药物相互作用, 则必须进行体外药物相互作用研究如果在体外无法排除相关的药物相互作用的可能性, 则临床研究必须采用适当的设计对假定相互作用的临床显著性进行评估该指导原则预测到 DAAs 还可加至另一标准疗法, 后者包括核苷 ( 酸 ) 类似物和利巴韦林在药物相互作用研究的设计中, 必须考虑到利巴韦林的清除半衰期非常长, 且具有毒性 9

10 药效学预计初次申报资料中必须包含对新 DAA 体外活性的全面评估, 及对其作用机制对丙肝病毒外的其它病毒 (HIV HBV) 的活性选择性耐药突变的风险与其它药物潜在的交叉耐药性的探索如果在理论上怀疑新 DAA 与某种药物联合使用时可产生拮抗作用, 则必须进行体外联合治疗的研究利巴韦林在这方面存在具体的问题, 该药物的体外抗病毒效应不能完全反映其体内活性无细胞的功能检测法 ( 例如 : 聚合酶或蛋白酶分析法 ) 和丙肝病毒复制子系统用于体外抗丙肝病毒活性研究, 包括表型耐药性评估不同的研发人员和学术中心对这些系统进行改良, 目前, 这些研究尚没有标准化的方法期望申请人对所研究的范围以及使用的方法进行充分验证, 尽可能适当使用对照对于基因 1 型病毒, 还必须确定亚型 (1a 与 1b), 并根据亚型对抗病毒应答的假定的差异进行探索性研究尽管这些研究在药物开发过程中非常有用, 但体外研究结果 ( 例如 : 特定突变相关的抑制浓度的倍数改变 ) 可能与体内有效性的相关性较差应该通过直接序列分析 ( 人群测序 ) 或克隆分析 ( 需要试验个克隆体 ) 对基因型耐药进行分析研究使用了不同的原型丙肝病毒株, 目前无法确定金标准病毒株期望在接受研究药物治疗但未获得应答或出现复发的患者中, 采集临床病毒株进行测序和表型研究在提供体外数据时, 必须对所用的检测方法和原型病毒株进行明确说明和验证在开发整个过程中, 必须使用相同的方法, 从而进行各研究之间的比较如果因为检测方法的持续更新而导致方法学出现变化, 则必须纳入适当的对照, 以便对不同研究进行比较和桥接预测可能实现较高程度的标准化, 与丙肝病毒耐药的国际会议中将要进行的讨论和决策一致因此, 申办人应该密切跟踪有关这些主题的科学讨论应该认可的是尚不确定体外进行的病毒适应度分析的预测价值, 但仍建议进行此类研究 4.4. 临床有效性研究 10

11 期望进行随机化研究, 并尽可能采用双盲设计治疗的依从性对治疗结局有非常重要的意义, 并且需要采取措施大力鼓励和文档记录来证实依从性 ( 例如 : 访谈随访和服药计数 ) 对于有效性研究中达到 ETR 的患者, 应该在治疗后接受至少为期 6 个月的随访在这个时间点必须确定主要疗效判定指标 SVR 对于接受 DAA 治疗, 但未达到 SVR 的患者, 应该在证实无应答后接受至少 1 年的监测, 并频繁采样 ( 例如 : 每隔 3 个月 ) 测定 HCV-RNA 水平和评估基因型耐药性应该记录野生型病毒回复和 / 或耐药突变的长期持续性如果未观察到耐药相关的基因型, 还必须对表型耐药性进行评估然而, 在递交上市注册申请阶段, 无需提供无应答者随访的完整数据库, 可可以在后续提交报告对于仅接受标准疗法且未达到 SVR 的患者, 应该根据临床实践进行治疗, 但可考虑入选将来的标准疗法加 DAA 的研究探索性研究剂量探索性单药治疗研究这些研究可初步确定合理的给药方案应该根据 ( 蛋白结合率调整的 ) 体外 IC50 值和药代动力学数据对适当的剂量范围进行研究必须考虑到来自体外药物选择压力的野生型病毒和突变病毒 ( 单一和联合 ) 的 IC50 值, 从而确保联合治疗研究中选择的剂量能对敏感性下降的突变病毒提供足够的活性暴露量, 前提是该剂量是可行的目前可以接受的是 5~7 天的单药治疗持续时间如果有充分的科学依据延长单药治疗时间, 并且药物有较高的基因屏障防止耐药, 则天的持续时间也能接受在这种情况下 ( 例如 : 没有获得体内数据时 ), 较高的基因屏障可以定义为需要 2 种以上的突变产生的 IC50 值大于预期的体内游离药物暴露水平期望这些研究最初在未出现中重度肝纤维化和 HIV 共感染的抗丙肝病毒治疗的初治患者或在标准疗法下达到 ETR 后复发的患者中进行根据交叉耐药的程度, 正如体外研究结果所示, 将来还适合在病毒对与试验 DAA 分类相同的已获批准的 DAA 敏感性下降的患者中进行研究关于联合治疗 ( 新药 + 标准疗法 ) 的早期探索性研究在这些研究中, 期望将不同剂量和治疗持续时间的新 DAA 治疗方案追加至标准疗法, 并在初治患者 / 未出现重度纤维化的复发患者中与单独使用标准疗法 11

12 的方案进行比较如果初治患者和复发者入选相同的研究, 则必须根据随机分组时的治疗组进行分层如果研究中包含两类人群, 则建议任何研究组 ( 初治患者或复发者 ) 占研究人群的比例均不小于 40% 必须采取严格的终止标准, 并且采样频率必须足以充分描述病毒动力学药代动力学和可能产生的耐药性附加的探索性研究在进行确证性试验前, 不一定需要进行进一步的探索性研究只有在评估第一项研究的数据且了解存在问题的 DAA 和其它正在开发或已批准的 DAA 的特性后, 才做出这个决定需要解决的问题包括 : 为优化剂量和 / 或 DAA 的治疗持续时间是否需要作进一步的探索性研究? 是否为试验的给药方案确定了合理的终止标准? 考虑到产生的耐药性, 是否很有必要追加 1 种以上的 DAA 以优化获益风险? 在开始确证性临床试验之前, 建议与欧洲监管机构进行讨论特定患者人群中进行的探索性研究为进一步证明试验药物的安全性和有效性, 必须考虑在以下患者人群中进行附加的探索性研究 : 中重度肝纤维化或肝硬化患者 : 在对标准疗法不存在禁忌症的进展性肝病患者中, 必须考虑进行以探索安全性和药代动力学为目的, 并追加 DAA 至标准疗法的研究目的是提供足够的数据, 使在确证性试验中可能入选这个重要的患者人群标准疗法无应答者 : 目前获得的数据表明, 接受追加至标准疗法的单独 DAA 治疗后, 仍有较多的患者未被治愈这些患者可能携带对 DAA 耐药的病毒, 很可能与同类的其它药物发生交叉耐药因此, 需要进行探索性研究, 以便在这个患者人群中进行确证性试验设计时获知是否存在上述病毒可在获得有效性 ( 包括例如 2b 期临床试验中的 RVR EVR 和 / 或 ETR) 和安全性的初步数据时开始进行这些研究, 并通过在初治患者 / 复发患者中进行的, 与标准疗法联合使用的剂量范围探索研究 ( 见以上章节 ) 选择适当的剂量尽管需要在更虚弱的患者组中进行研究前确定初治患者的最佳治疗剂量, 但难治性患者人群可能适用较大的剂量 12

13 HCV/HIV 共感染患者 : 在共感染患者中进行探索性研究的主要目的包括安全性以及证实相互作用研究中预测的剂量可使试验药物与发生相互作用的抗 HIV 药物产生合适的暴露水平如果未做其它验证, 申请药物注册时必须提供这些数据试验药物治疗失败的患者 : 在接受试验性 DAA 治疗的患者中, 申请人必须采取措施对治疗失败和耐药性的结局进行研究如果可行, 使用试验药物 (A) 治疗失败的患者可入选参加不同分类的 DAA(B) 的后续研究基因 2/3 型患者 : 由于在 GT 2/3 感染患者中经标准疗法治疗的 SVR 非常高, 预计初始研究的主要对象是既往标准疗法无应答者 / 复发者, 或以短疗程研究为目标基因 4 型患者 : 这个对标准疗法的应答水平与基因 1 型感染患者相同因此, 尽管该基因型在世界上许多地区较为罕见, 但这个人群未满足的医疗需求与基因 1 型感染患者相似由于无法假设对基因 1 型有效的 DAA 对基因 4 型的有效性, 应该在单独的试验中对基因 4 型感染患者进行研究关于无 SOC 疗法的探索性研究标准疗法可继发产生许多不良反应, 并且禁用于某些患者此外, 部分患者对这类治疗无应答因此, 需要对 GT 1 和 GT 2/3 感染患者进行无 SOC 治疗尽管目前最佳的研究设计尚不明确仍鼓励开展此类研究迄今为止, 不含利巴韦林疗法的治疗结果让人失望目前对无聚乙二醇干扰素疗法进行的研究也极少如果希望无聚乙二醇干扰素疗法达到满意的疗效, 则需要联合使用 1 种以上的 DAA, 原因是利巴韦林的内在抗病毒活性非常小故下文中术语无 SOC 疗法表示未包含聚乙二醇干扰素和利巴韦林的联合治疗预计将来无 SOC 疗法需要 DAA 的联合使用此类疗法涉及的主要问题是多重耐药导致的治疗失效因此, 在开始治疗前, 必须确定每种抗病毒药物的适当剂量建议在每种标准疗法药物的剂量范围研究中获得早期安全性和可靠的应答 (RVR EVR) 数据后进行无 SOC 研究中的药物剂量选择此外, 必须获得所选剂量的药物相互作用数据, 以及持续时间至少与探索性研究相同的联合治疗的毒理学研究数据建议在初治患者和 / 或未出现中重度肝纤维化的复发者中进行关于 DAA 联 13

14 合治疗的初始研究研究设计中必须减少产生耐药性的风险目前获得的经验不允许对无 SOC 疗法的试验设计提出更详细的建议未解决的问题包括短期探索性试验中的终点适当的终止标准以及在不适合标准疗法的患者中进行无 SOC 疗法研究时的合理对照组等建议在开始无 SOC 疗法与 DAA 联合治疗的研究前, 与欧洲监管机构进行讨论确证性研究追加试验的目的是证明与标准疗法相比, 有效性提高和 / 或总体治疗持续时间缩短较短的治疗持续时间可能增加患者对治疗方案的耐受性 ; 然而, 最终需要对新的治疗方案的有效性提高与安全性进行权衡考虑到与治疗失败相关的耐药风险, 如果缩短特定治疗方案的持续时间会损失有效性, 则这样的治疗方案就不合适在大多数情况下, 预计在初治和 / 或标准疗法下达到 ETR 后复发的 HCV 基因 1 型感染患者中开始第一项确证性试验, 在后续的确证性试验中, 必须根据新的 DAA 的累积数据确定具体入选研究的患者范围目标人群可包含不同的患者组, 见本指南的 4.1 节中的详细说明在开始确证性试验前, 必须确定含 DAA 的研究组中, 因病毒应答不足而终止的初步终止原则在确证性研究设计中可能出现的几种情况 : 与标准疗法进行比较, 从而证明 DAA + 标准疗法优于单独使用标准疗法如果一项研究中同时使用了 2 种类型的聚乙二醇干扰素 (2a 和 2b), 建议进行分层如果在开始新药的确证性研究前至少 1 种 DAA 获得批准, 那么必须考虑是否需要对试验性 DAA 与已获批准的 DAA 进行比较是否应该在优效性或非劣效性的设计下进行比较, 如果为后者, 何为适当的的非劣效性界值如果探索性研究提示需要进行包含 1 种以上 DAA( 已或批准或正在开发 ) 的联合治疗, 则最能提供信息的设计是标准疗法标准疗法 +A 标准疗法 +B 标准疗法 +AB 然而, 探索性研究的数据提示标准疗法 +A 标准疗法 +B 之一或两者为非最佳治疗方案 ; 如果是这样, 则这些方案不应再入选后续试验在 HIV/HCV 共感染患者中, 尚未有充分资料证明标准疗法的活性程度如果在单一感染患者中可证明与标准疗法相比疗效显著增强, 则不强求在共感染患 14

15 者人群中进行随机对照试验此种情况下, 如果可证明与历史对照相比有效性肯定增加, 则在共感染患者中进行的单组研究足以获得注册批准此类研究的其它重要目的是证明这个患者人群中的安全性以及药物相互作用导致的推测调整剂量的有效性和安全性考虑到确证性试验的合理设计, 对标准疗法无应答的患者是目前无法提供循证指南的患者人群在此种情况下, 标准疗法目前可被视为合适的参比治疗, 前提是设立严格的终止标准避免标准疗法和 DAA+ 标准疗法组患者承受不必要的治疗负担然而, 在既往证明标准疗法基本无抗病毒活性的患者中, 必须考虑除标准疗法外的备选研究设计为了避免单药治疗, 这些患者人群中可使用 1 种以上的 DAA, 包括未获批准的 DAA 联合治疗 ( 参见节 ) 合并治疗研究报告中必须详细描述所使用的合并治疗和支持疗法如果临床数据表明需要采用特定的支持疗法, 例如使用促红细胞生成素, 则必须在确证性试验的研究方案中对此进行验证和详细描述, 从而确保在不同的研究中心之间的使用一致 4.5. 特殊人群中进行的研究肝移植患者如果在相关基因型和肝损伤程度的非移植患者中证明了含 DAA 的治疗方案具有良好的收益 - 风险比, 则可在移植患者中进行试验, 目的为提供药代动力学安全性和病毒应答数据, 包括 SVR 数据的单组研究以充分支持此适应症, 前提是这些移植患者中的抗病毒活性与非移植患者相似不能接受标准疗法的失代偿肝病患者是 DAA 的重要目标人群, 无论是否处于移植前期预计至少需要进行 DAA 的两联治疗儿童人群的研究由于儿童慢性丙肝的患病率相当低, 更重要的是, 肝损伤的进展速度较慢, 因此在积累全面的成人安全性和有效性数据之前, 通常不建议在儿童中进行临床有效性和安全性研究然而, 如果在成人临床试验中获得了良好的数据, 可在儿童中进行说明书外推的研究, 但必须在完成成人 III 期临床试验后在儿童患者人群中进行药代动力学和安全性研究待下一步更新本指南后, 本章节可进一步得到补充完善 15

16 4.6. 临床安全性评估与新 DAA 开发相关的关于慢性丙肝的特定安全性问题, 包括基线期肝功能受损情况目前标准疗法的已知毒性 DAA 导致标准疗法毒性增强的可能性药代动力学相互作用和耐药性的产生此外, 慢性丙肝与脂肪肝和胰岛素抵抗之间的相关性具有重要意义, 并与研究期间的安全性监测相关期望在非临床和临床研究中充分确定新 DAA 作用机制相关的毒性例如 : 核苷 ( 酸 ) 类似物的线粒体毒性非临床研究中的任何信号均需要在临床开发计划中进行跟踪定义和缩写词 CHC: 慢性丙型肝炎 ( 简称慢性丙肝 ) DAA: EVR: 直接作用的抗病毒药物早期病毒应答 : 标准疗法第 12 周未检出 HCV-RNA 或 HCV RNA 与基线水平相比至少下降 2log 10 ETR: 治疗末应答 : 治疗结束时未检出 HCV-RNA GT: 基因型 HCV: 丙型肝炎病毒 ( 简称丙肝病毒 ) Non-responders: 无应答者 : PEG-IFN Relapsers: 复发者 : RVR: SOC: 标准疗法治疗期间未达到 HCV-RNA 水平不可检出的患者, 包括第 12 周 HCV-RNA 水平不足下降 2 log 10 的患者聚乙二醇干扰素在标准疗法治疗期间达到 ETR, 但随后复发未达到 SVR 的患者快速病毒应答 : 在标准疗法第 4 周达到 HCV-RNA 未检出标准疗法 : 聚乙二醇干扰素 alpha 2a 或 2b 加利巴韦林任何类型的聚乙二醇干扰素 alpha 都可用于标准疗法 SVR: 持续性病毒应答 : 停止治疗后 24 周未检出 HCV-RNA Treatment naïve patients: 初治患者 : 从未接受任何抗丙肝病毒治疗, 包括干扰素 (IFN) 单药治疗的患者 16

慢性丙型肝炎的治疗进展

慢性丙型肝炎的治疗进展慢性丙型肝炎抗病治疗中国医科大学附属盛京医院感染科窦晓光慢性丙型肝炎抗病毒治疗 Where We Are Today? 慢性丙型肝炎抗病毒治疗取得巨大成功正在开发新药和新的治疗方法 PEG-IFN/RBV 是抗病毒的标准治疗 (SOC) SOC 未来仍将是抗病毒治疗的 Backbone 根据 RVR 和 EVR 对 SVR 的高预测性 RGT 治疗的个体化疗程 SOC 适合初治患者和复发再治疗的患者