12 TONG ET AL. 肝 脏 病 学 中 文 版 第 4 卷 第 1 期 表 例 HBsAg 阳 性 患 者 的 HBeAg ALT 和 HBV DNA 的 基 线 值 实 验 室 里 检 测 了 保 存 于 -70 样 本 的 基 线 血 清 HBV DNA, 基 础 核 心

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1 论 著 慢 性 乙 型 肝 炎 的 治 疗 推 荐 : 依 据 一 项 美 国 自 然 史 研 究 评 价 当 前 抗 病 毒 治 疗 指 南 Treatment Recommendations for Chronic Hepatitis B: An Evaluation of Current Guidelines Based on a Natural History Study in the United States Myron John Tong, 1,2 Carlos Hsien, 2 Leeyen Hsu, 2 Hai-En Sun, 2 and Lawrence Mitchell Blatt 1 杨 凤 玲 余 方 译 李 兰 娟 审 校 当 前 慢 性 乙 型 肝 炎 的 抗 病 毒 治 疗 指 南 是 在 慢 性 肝 炎 或 是 肝 硬 化 的 情 况 下, 参 考 乙 型 肝 炎 e 抗 原 (HBeAg) 状 态, 乙 型 肝 炎 病 毒 (HBV) DNA 水 平 和 血 清 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 值 的 不 同 而 制 定 基 于 一 项 针 对 乙 型 肝 炎 表 面 抗 原 (HBsAg) 阳 性 患 者 进 行 的 前 瞻 性 研 究 中 的 发 现, 我 们 确 定 了 这 些 现 行 指 南 是 否 能 包 含 所 有 可 能 发 展 为 肝 细 胞 癌 (HCC) 和 所 有 可 能 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 的 患 者 我 们 对 于 369 例 加 入 我 们 研 究 的 HBsAg 阳 性 患 者 根 据 四 个 现 行 指 南 的 治 疗 标 准 进 行 了 匹 配 在 一 个 平 均 长 达 84 个 月 的 随 访 期 间 内,30 例 患 者 发 展 为 HCC,37 例 患 者 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 根 据 四 个 指 南 陈 述 的 抗 病 毒 治 疗 标 准, 只 有 20%-60% 最 终 发 展 为 HCC 的 患 者 和 27%-70% 最 终 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 的 患 者 能 被 当 前 治 疗 推 荐 方 针 鉴 定 为 需 要 进 行 抗 病 毒 治 疗 如 果 基 线 血 清 白 蛋 白 水 平 3.5 mg/dl, 或 者 血 小 板 计 数 130,000 mm 3 加 入 四 个 指 南 的 治 疗 参 考 标 准 中, 那 么 89%-100% 最 终 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 的 患 者 和 96%-100% 最 终 发 展 为 HCC 的 患 者 将 被 推 荐 进 行 抗 病 毒 治 疗 另 外, 如 果 基 础 核 心 启 动 子 T1762/A1764 突 变 和 前 核 心 A1896 突 变 也 被 包 括 在 内 的 话, 那 么 100% 最 终 发 展 为 HCC 的 患 者 将 被 推 荐 进 行 抗 病 毒 治 疗 结 论 : 这 项 回 顾 分 析 表 明, 当 前 慢 性 乙 型 肝 炎 的 治 疗 指 导 方 针 遗 漏 了 可 能 发 展 为 严 重 肝 脏 相 关 并 发 症 的 患 者 (HEPATOLOGY 2008; 48: ) 据 估 计, 在 美 国 约 有 125 万 慢 性 乙 型 肝 炎 病 毒 [1] (HBV) 感 染 者 这 些 人 绝 大 部 分 为 亚 裔, 且 为 移 民 美 国 之 前 在 出 生 时 和 儿 童 早 期 感 染 这 种 慢 性 病 毒 感 染 的 发 病 率 和 死 亡 率 高, 据 估 计 在 他 们 一 生 中, 15%-40% 将 死 于 慢 性 肝 病 并 发 症 或 发 展 为 肝 细 胞 癌 (HCC) [2] 因 此, 为 了 降 低 慢 性 乙 型 肝 炎 所 造 成 的 疾 病 负 担, 在 发 展 成 这 些 肝 脏 相 关 并 发 症 之 前 提 供 抗 病 毒 治 疗 是 必 要 的 现 在, 有 四 份 专 门 阐 述 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 治 疗 的 指 南 发 行 : 一 份 来 自 欧 洲 肝 脏 研 究 协 会 (EASL) 的 Abbreviations: AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; ALT, alanine aminotransferase; EASL, European Association for the Study of the Liver; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HIV, human immunodeficiency virus. From the 1 The Pfleger Liver Institute and the Division of Digestive Diseases, David Geffen School of Medicine at the University of California in Los Angeles, CA; and 2 The Liver Center, Huntington Medical Research Institutes, Pasadena, CA. Received August 22, 2007; accepted June 8, Address reprint requests to: Myron J. Tong, Ph.D., M.D., Liver Center, Huntington Medical Research Institutes, 660 South Fair Oaks Avenue, Pasadena, CA E- mail: myrontong@hmri.org; fax: (626) Copyright 2008 by the American Association for the Study of Liver Diseases. Published online in Wiley InterScience ( DOI /hep Potential conflict of interest: Nothing to report. [3] 共 识 意 见, 一 份 来 自 美 国 肝 脏 病 学 家 的 一 个 独 立 小 组 (US panel) 的 治 疗 原 则, 一 份 来 自 亚 洲 - 太 平 洋 [5] 地 区 小 组 (Asian-Pacific panel) 的 共 识 意 见 以 及 一 [6] 份 美 国 肝 脏 病 研 究 协 会 (AASLD) 的 实 践 指 南 这 些 治 疗 指 南 主 要 基 于 已 发 表 的 关 于 亚 洲 和 欧 洲 国 家 的 乙 型 肝 炎 自 然 史 研 究 的 文 章 中 提 交 的 数 据, 以 及 这 些 指 南 制 定 者 的 个 人 经 验 这 些 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 的 特 定 指 南 所 依 据 的 标 准 包 括 : 血 清 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 和 HBV DNA 的 基 线 水 平, 乙 型 肝 炎 e 抗 原 (HBeAg) 状 态, 和 患 者 是 否 患 有 慢 性 肝 炎 或 肝 硬 化 尽 管 这 些 报 告 详 细 完 整, 但 这 些 治 疗 推 荐 指 南 仍 可 能 遗 漏 那 些 有 可 能 发 展 为 HCC 和 可 能 死 于 肝 脏 相 关 并 发 症 的 乙 型 肝 炎 表 面 抗 原 (HBsAg) 阳 性 患 者 另 外, 现 在 缺 乏 回 顾 性 或 前 瞻 性 研 究 验 证 这 些 治 疗 推 荐 指 南 的 有 效 性 近 来, 我 们 报 道 了 一 项 来 自 加 利 福 尼 亚 州 的 帕 萨 迪 纳 的 关 于 HBsAg 阳 性 患 者 的 长 期 临 床 随 访 [7] 研 究 在 1989 年 这 项 前 瞻 性 研 究 的 征 募 时 期, 我 们 记 录 了 血 清 ALT 和 白 蛋 白 的 初 始 水 平, 血 小 板 计 数 和 HBeAg 状 态 在 2004 年, 我 们 在 一 个 研 究 性 11

2 12 TONG ET AL. 肝 脏 病 学 中 文 版 第 4 卷 第 1 期 表 例 HBsAg 阳 性 患 者 的 HBeAg ALT 和 HBV DNA 的 基 线 值 实 验 室 里 检 测 了 保 存 于 -70 样 本 的 基 线 血 清 HBV DNA, 基 础 核 心 启 动 子 T1762/A1764 突 变 和 前 核 心 [8-10] A1896 突 变 在 平 均 长 达 84 个 月 的 随 访 期 间 内, 我 们 鉴 定 了 与 HCC 的 发 展 以 及 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 死 亡 呈 显 著 相 关 的 临 床 和 病 毒 学 因 素 [7,11] 根 据 (1)EASL,(2) 美 国 小 组,(3)APASL,(4) AASLD 的 推 荐 治 疗 指 南, 我 们 将 加 入 前 瞻 性 随 访 研 究 中 的 HBsAg 阳 性 患 者, 依 据 ALT 和 HBV DNA 的 基 线 水 平 和 HBeAg 状 态 利 用 这 些 指 南 的 治 疗 标 准 进 行 各 自 匹 配 我 们 的 目 标 是 研 究 这 四 份 关 于 乙 型 肝 炎 治 疗 的 现 行 指 南 是 否 能 包 含 所 有 可 能 发 展 为 HCC 和 所 有 可 能 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 的 患 者 根 据 发 现, 我 们 提 出 了 对 于 HBsAg 阳 性 患 者 的 选 择 可 能 有 所 改 进 的 另 外 的 参 考 标 准, 使 更 多 患 者 从 抗 病 毒 治 疗 中 获 益 患 者 与 研 究 方 法 患 者 患 者 数 量 HBeAg 阳 性 186 (50.4%) 阴 性 183 (49.6%) ALT 正 常 188 (50.9%) 1-2 ULN 153 (41.5%) >2 ULN 28 (7.6%) HBV DNA (copies/ml) < (16.5%) , (8.7%) 10, , (13.0%) >100, (61.8%) ALT, 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 ;ULN, 正 常 值 上 限 从 1989 年 1 月 到 1998 年 3 月,400 例 HBsAg 阳 性 患 者 加 入 了 这 项 前 瞻 性 随 访 研 究 同 时 感 染 HCV 或 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 的 患 者, 有 慢 性 酒 精 中 毒 病 史 或 其 他 慢 性 肝 脏 疾 病 例 如 : 自 身 免 疫 性 肝 炎 血 色 病 等 的 患 者 均 被 排 除 在 外 进 入 试 验 征 募 期 时 的 平 均 年 龄 为 48.4 岁 78.5% 为 亚 裔,70.5% 为 男 性 平 均 随 访 时 间 为 (83.6±39.6) 个 月 为 了 进 行 HCC 监 测, 腹 部 超 声 检 查 和 血 清 甲 胎 蛋 白 水 平 均 为 每 6 个 月 检 查 一 次 如 果 血 清 甲 胎 蛋 白 值 升 高 或 超 声 发 现 有 肝 脏 占 位, 将 进 行 进 一 步 的 检 查, 包 括 磁 共 振 影 像 学 (MRI) 计 算 机 断 层 扫 描 (CT) 或 病 变 部 位 肝 脏 活 组 织 检 查 以 确 诊 HCC 在 400 例 患 者 中, 有 369 例 检 测 了 HBeAg, 血 清 ALT 和 白 蛋 白 值, 血 小 板 计 数,HBV DNA 水 平 的 基 线 值, 成 为 这 项 分 析 的 研 究 对 象 144 例 患 者 有 慢 性 肝 炎,129 例 有 肝 硬 化, 96 例 为 非 活 动 性 携 带 者 所 有 慢 性 肝 炎 和 肝 硬 化 患 者 均 经 肝 脏 活 组 织 检 查 明 确 诊 断 在 369 例 患 者 中,186 例 (50.4%) 为 HBeAg 阳 性,62% 为 HBV DNA 基 线 水 平 10 5 copies/ml,49% ALT 水 平 超 过 正 常 ( 正 常 上 限 为 45 U/L ; 表 1)ALT 平 均 基 线 水 平 为 (57.8±69.2) U/L, 白 蛋 白 (4.1±0.6) mg/dl, 血 小 板 计 数 (193.6±78.1) 10 3 mm 3 治 疗 指 南 四 份 已 发 表 的 指 南 见 于 表 2 和 表 3 [3-6] 治 疗 指 南 推 荐 在 HBeAg 阳 性 慢 性 肝 炎 患 者 中,HBV DNA 水 平 达 到 或 超 过 100,000 copies/ml, 且 血 清 ALT 水 平 高 于 [3,5,6] 正 常 或 高 于 2 倍 正 常 值 上 限 的 患 者 应 开 始 治 疗 对 于 HBeAg 阴 性 慢 性 肝 炎 患 者 的 治 疗,HBV DNA 水 平 要 求 为 达 到 或 超 过 10,000 copies/ml [4,5], 或 者 达 到 或 超 过 100,000 copies/ml [3,6], 且 血 清 ALT 水 平 高 于 [3,5,6] 正 常, 或 高 于 2 倍 正 常 值 上 限 对 于 肝 硬 化 的 患 者 无 论 HBeAg 阳 性 或 是 阴 性, 其 中 三 份 指 南 均 为 HBV DNA 水 平 达 到 或 超 过 10,000 copies/ml,alt [4-6] 水 平 无 特 殊 要 求, 而 另 外 一 份 指 南 为 HBV DNA 水 平 达 到 或 超 过 100,000 copies/ml 且 ALT 水 平 高 于 [6] 正 常 然 后 我 们 将 369 例 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 的 基 线 HBeAg ALT 和 HBV DNA 水 平 值 按 照 四 份 已 发 表 的 治 疗 推 荐 指 南 所 规 定 的 标 准 进 行 配 对, 研 究 在 我 们 的 前 瞻 性 研 究 随 访 过 程 中 这 些 指 南 是 否 能 包 含 所 有 可 能 发 展 为 HCC 和 所 有 可 能 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 的 患 者 除 此 之 外, 为 了 确 定 在 上 述 患 者 中 是 否 有 更 多 的 患 者 本 应 成 为 抗 病 毒 治 疗 的 对 象, 我 们 将 更 多 的 实 验 室 和 病 毒 学 监 测 列 入 了 治 疗 指 南 的 参 考 标 准 中 表 2. 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 的 治 疗 推 荐 指 南 HBeAg+ HBV DNA HBV DNA HBeAg- Copies/mL ALT Copies/mL ALT EASL [3] * 10 5 >2 ULN 10 5 >2 ULN 美 国 小 组 * 10 5 >ULN 10 4 >ULN APASL [5] * 10 5 >2 ULN 10 4 >2 ULN AASLD [6] * 10 5 >2 ULN 10 5 >2 ULN * 文 中 参 考 数 字 ALT : 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶

3 肝 脏 病 学 中 文 版 第 4 卷 第 1 期 TONG ET AL. 13 表 3. 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 合 并 肝 硬 化 的 治 疗 推 荐 指 南 HBeAg+ HBeAg- HBV DNA HBV DNA Copies/mL ALT Copies/mL ALT EASL [3] * 10 5 高 于 正 常 10 5 高 于 正 常 美 国 小 组 * 10 4 ( 无 ALT 要 求 ) 10 4 ( 无 ALT 要 求 ) APASL [5] * 10 4 ( 无 ALT 要 求 ) 10 4 ( 无 ALT 要 求 ) AASLD [6] * 10 4 ( 无 ALT 要 求 ) 10 4 ( 无 ALT 要 求 ) * 文 中 参 考 数 字 ALT : 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 这 些 HBsAg 阳 性 患 者 加 入 我 们 当 前 研 究 是 在 1998 年 拉 米 夫 定 批 准 用 于 乙 型 肝 炎 治 疗 之 前 接 下 来,2 例 发 展 为 HCC 的 患 者,3 例 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 的 患 者 和 59 例 依 旧 存 活 的 患 者 接 受 了 至 少 为 期 1 年 的 拉 米 夫 定 治 疗 这 5 例 发 展 为 肝 脏 相 关 并 发 症 的 患 者 在 拉 米 夫 定 治 疗 开 始 前 已 经 被 随 访 了 5 年 以 上 的 时 间 因 为 我 们 研 究 的 焦 点 在 于 临 床 初 诊 患 者 所 能 采 用 的 有 效 的 实 验 室 检 查, 这 5 例 患 者 被 包 括 在 发 展 为 肝 脏 并 发 症 的 组 里 面 统 计 分 析 所 有 统 计 学 显 著 性 概 率 被 设 定 为 0.05 水 平 简 要 叙 述 基 线 数 据 连 续 数 据 的 平 均 值 和 标 准 差 均 经 过 计 算 分 类 数 据 均 经 过 频 率 分 析 血 清 白 蛋 白 值, 血 小 板 计 数 的 接 受 者 操 作 特 征 曲 线 已 描 绘 出 我 们 获 得 了 能 够 预 测 肝 脏 并 发 症 的 具 有 最 好 灵 敏 度 和 特 异 度 的 试 验 值 结 果 在 平 均 长 达 84 个 月 的 随 访 期 间 内,369 例 中 的 37 例 (10%) 患 者 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症, 其 中 26 例 死 于 肝 衰 竭,7 例 死 于 食 管 静 脉 曲 张 破 裂 出 血,4 例 死 于 败 血 症 所 有 这 些 患 者 均 有 肝 硬 化 并 且, 在 这 段 时 间 内,369 例 中 的 30 例 (8.1%) 进 展 为 HCC 在 基 线 水 平 时, 这 30 例 中 有 9 例 经 肝 活 检 证 实 存 在 慢 性 肝 炎, 其 余 21 例 发 展 为 HCC 的 患 者 在 进 入 此 项 研 究 时 已 有 肝 硬 化 因 此, 在 这 369 例 HBsAg 阳 性 患 者 中, 总 共 有 67 例 (18.2%) 发 生 肝 脏 相 关 并 发 症 根 据 四 份 已 发 表 的 指 南,369 例 HBsAg 阳 性 患 者 的 基 线 HBeAg ALT 和 HBV DNA 水 平, 以 及 慢 性 肝 炎 或 肝 硬 化 是 否 存 在 被 用 来 确 定 谁 应 成 为 抗 病 毒 治 疗 的 对 象 ( 表 4) 根 据 EASL APASL 和 AASLD 的 建 议, 分 别 只 有 和 9 例 慢 性 肝 炎 患 者 符 合 治 疗 标 准, 而 根 据 美 国 小 组 的 标 准,68 例 慢 性 肝 炎 患 者 适 合 治 疗 这 是 由 于 美 国 小 组 的 推 荐 治 疗 指 南 对 于 ALT 水 平 要 求 没 有 其 他 三 个 严 格 在 肝 硬 化 组 患 者 中, 根 据 美 国 小 组 APASL 和 AASLD 的 标 准,97 例 患 者 需 要 接 受 治 疗, 而 根 据 EASL 指 南 仅 包 括 47 例 患 者 这 是 因 为 EASL 标 准 要 求 更 高 的 HBV DNA 水 平 和 ALT 值, 而 其 他 三 个 标 准 要 求 的 HBV DNA 水 平 较 低, 且 对 ALT 值 无 特 殊 要 求 对 于 最 终 发 展 为 HCC 和 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 的 HBsAg 阳 性 患 者 进 行 回 顾 分 析, 根 据 四 份 指 南, 各 自 推 荐 接 受 治 疗 的 人 数 列 于 表 5 对 于 发 表 4. 根 据 现 行 指 南 推 荐 抗 病 毒 治 疗 的 患 者 数 量 指 南 患 者 数 量 EASL [3] * 慢 性 乙 型 肝 炎 HBeAg+ 8 HBeAg- 2 肝 硬 化 HBeAg+/- 47 总 计 57 美 国 小 组 * 慢 性 乙 型 肝 炎 HBeAg+ 44 HBeAg- 24 肝 硬 化 HBeAg+/- 97 总 计 165 APASL [5] * 慢 性 乙 型 肝 炎 HBeAg+ 7 HBeAg- 3 肝 硬 化 HBeAg+/- 97 总 计 107 AASLD [6] * 慢 性 乙 型 肝 炎 HBeAg+ 7 HBeAg- 2 肝 硬 化 HBeAg+/- 97 总 计 106 * 文 中 参 考 数 字

4 14 TONG ET AL. 肝 脏 病 学 中 文 版 第 4 卷 第 1 期 表 5. 现 行 乙 型 肝 炎 治 疗 指 南 所 遗 漏 的 发 展 为 HCC 和 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 的 患 者 数 量 EASL [3] * 美 国 小 组 * APASL [5] * AASLD [6] * HCC( 总 人 数 30) 推 荐 治 疗 的 人 数 6(20%) 18(60%) 14(47%) 14(47%) 遗 漏 治 疗 的 人 数 慢 性 肝 炎 (9) 肝 硬 化 (21) 总 的 遗 漏 人 数 24(80%) 12(40%) 16(53%) 16(53%) 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 ( 总 人 数 37) 推 荐 治 疗 的 人 数 10(27%) 26(70%) 26(70%) 26(70%) 遗 漏 治 疗 的 人 数 27(73%) 11(30%) 11(30%) 14(47%) * 文 中 参 考 数 字 患 者 总 数 展 为 HCC 来 说,EASL 指 南 仅 能 鉴 别 出 30 例 患 者 中 的 6 例 (20%) 进 行 抗 病 毒 治 疗 APASL 和 AASLD 各 自 能 鉴 定 出 14 例 (47%), 而 美 国 小 组 鉴 定 出 18 例 (60%) 发 展 为 HCC 的 患 者 如 表 5 所 示,EASL APASL 和 AASLD 的 指 南 均 遗 漏 了 发 展 为 HCC 的 全 部 9 例 慢 性 肝 炎 患 者, 而 美 国 小 组 指 南 遗 漏 了 这 9 例 中 的 5 例 而 且,EASL 指 南 遗 漏 了 发 展 为 HCC 的 21 例 肝 硬 化 患 者 中 的 15 例, 而 美 国 小 组 APASL 和 AASLD 指 南 各 遗 漏 了 这 21 例 中 的 7 例 因 此, EASL 指 南 总 共 遗 漏 了 最 终 发 展 为 HCC 的 30 例 患 者 中 的 24 例 (80%),APASL 和 AASLD 遗 漏 了 30 例 中 的 16 例 (53%), 而 美 国 小 组 遗 漏 了 30 例 中 的 12 例 (40%) 对 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 死 亡 组 而 言, EASL 指 南 遗 漏 了 37 例 中 的 27 例 (73%), 而 美 国 小 组 APASL 和 AASLD 指 南 仅 分 别 遗 漏 了 37 例 中 的 11 例 ( 表 5) 肝 硬 化 患 者 组 的 血 清 白 蛋 白 ALT 和 血 小 板 计 数 的 平 均 水 平 分 组 列 于 表 6 三 组 分 别 为 :(1) 没 有 并 发 症 组 ( 代 偿 性 肝 硬 化 ;71 例 ) ;(2) 发 展 为 HCC 组 (30 例 ) ;(3) 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 组 (37 例 ) 这 些 实 验 室 数 据 分 别 采 集 于 基 线 水 平, 随 访 期 间 中 途 以 及 出 现 并 发 症 之 前 代 偿 性 肝 硬 化 患 者 和 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 患 者 相 比, 在 这 三 个 时 间 期 限 的 任 何 一 点, 平 均 血 清 白 蛋 白 水 平 和 血 小 板 计 数 的 值 均 有 显 著 性 差 异 ( 所 有 观 测 点 P<0.0001) 此 外, 在 发 展 为 HCC 和 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 的 患 者 中, 平 均 血 清 白 蛋 白 水 平 和 血 小 板 计 数 在 整 个 随 访 过 程 中 始 终 低 于 正 常 值 ( 图 1) 而 且, 代 偿 性 肝 硬 化 患 者 和 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 患 者 相 比, 在 这 三 个 时 间 段, 后 者 的 ALT 平 均 水 平 较 前 者 均 有 所 升 高 (P 分 别 为 和 0.06) 然 而, 平 均 ALT 水 平 在 随 访 期 间 趋 向 于 波 动, 无 法 确 定 一 个 明 确 的 趋 势 来 区 分 各 组 患 者 ( 图 1) 运 用 具 有 最 好 灵 敏 度 和 特 异 度 接 受 者 操 作 特 征 曲 线 来 确 定 试 表 6. 代 偿 性 肝 硬 化 非 HCC 性 肝 病 死 亡 和 发 展 为 HCC 的 HBsAg 阳 性 患 者 的 实 验 室 检 测 指 标 代 偿 性 肝 硬 化 (71 例 ) 非 HCC 性 肝 病 死 亡 (37 例 ) HCC(30 例 ) P 值 白 蛋 白 (mg/ml) 1 4.1±0.6* 3.3±0.6* 3.8±0.8 < ±0.5* 3.1±0.6* 3.7±0.8 < ±0.6* 2.8±0.6* 3.5±0.6 < 血 小 板 ( 10 3 mm 3 ) ±70.2* 105.2±50.4* 122.0±46.9 < ±72.0* 90.0±44.7* 140.8±74.6 < ±72.0* 77.9±30.7* 129.4±61.2 < ALT(U/L) ± ± ± ±43.4* 91.7±67.5* 46.7± ± ± ± * 代 偿 性 肝 硬 化 与 非 HCC 性 肝 病 死 亡 比 较 测 试 时 间 :1. 基 线 ;2. 随 访 期 间 中 途 ;3. 非 HCC 性 肝 病 死 亡 或 发 展 为 HCC 之 前

5 肝 脏 病 学 中 文 版 第 4 卷 第 1 期 TONG ET AL. 15 白 蛋 白 (mg/dl) ALT (U/L) 时 间 点 ( 年 ) 时 间 点 ( 年 ) 血 小 板 ( 10 3 mm 3 ) 慢 性 乙 型 肝 炎 基 础 上 的 HCC 代 偿 性 肝 硬 化 非 HCC 性 肝 病 死 亡 肝 硬 化 基 础 上 的 HCC 时 间 点 ( 年 ) 图 1. HBsAg 阳 性 患 者 的 白 蛋 白 水 平, 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 和 血 小 板 计 数 这 些 实 验 室 测 量 指 标 记 录 于 : 基 线 (BL), 随 访 期 间 的 第 一 至 第 五 年 以 及 最 后 一 次 临 床 观 察 (LV) 验 值, 我 们 发 现, 如 果 基 线 血 清 白 蛋 白 水 平 3.5 mg/dl 或 者 血 小 板 计 数 130,000 mm 3 加 入 四 份 已 发 表 的 抗 病 毒 治 疗 标 准 中, 那 么 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 的 患 者 接 受 抗 病 毒 治 疗 的 人 数 将 上 升 为 89% 100% 100% 和 100%, 分 别 对 应 于 EASL 美 国 小 组 APASL 和 AASLD 指 南 ( 表 7) 同 样 地, 发 展 为 HCC 的 患 者 得 到 抗 病 毒 治 疗 的 人 数 在 EASL APASL 和 AASLD 指 南 下 可 分 别 上 升 到 96%, 而 在 美 国 小 组 指 南 下 可 达 到 100% 发 展 为 HCC 和 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 的 HBsAg 阳 性 患 者 的 病 毒 学 标 记 列 于 表 9 前 核 心 A1896 基 因 序 列 在 所 有 67 例 患 者 中 均 可 以 检 测, 而 基 础 核 心 启 动 子 T1762/A1764 基 因 序 列 在 67 例 患 者 中 只 有 56 例 可 检 测 如 果 基 本 核 心 启 动 子 (BCP) 突 变 和 前 核 心 突 变, 以 及 白 蛋 白 3.5 mg/dl 或 血 小 板 计 数 130,000 mm 3 被 纳 入 接 受 抗 病 毒 治 疗 的 现 行 参 考 标 准 中, 发 展 为 HCC 的 患 者 得 到 抗 病 毒 治 疗 的 人 数 在 EASL 美 国 小 组 APASL 和 AASLD 指 南 下 均 可 升 高 达 100%( 表 8) 而 且, 如 果 这 些 参 数 加 入 到 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 的 患 者 组, 得 到 抗 病 毒 治 疗 的 人 数 在 ESAL 指 南 中 将 上 升 为 92%, 而 在 其 他 三 份 指 南 中 又 达 到 100% 表 7. 加 入 其 他 基 线 实 验 室 及 病 毒 学 检 测 指 标 至 四 份 指 南 后, 可 推 荐 为 抗 病 毒 治 疗 对 象 的 死 于 非 HCC 性 肝 脏 并 发 症 的 患 者 数 量 非 HCC 性 肝 脏 相 关 死 亡 ( 总 人 数 37) EASL 美 国 小 组 APASL AASLD 推 荐 治 疗 人 数 10(27%) 26(70%) 26(70%) 26(70%) 遗 漏 治 疗 人 数 白 蛋 白 3.5 mg/dl, 或 血 小 板 计 数 130,000 mm 加 入 后 的 治 疗 人 数 可 能 得 到 治 疗 的 总 人 数 (%) 33(89%) 37(100%) 37(100%) 37(100%) 白 蛋 白 3.5 mg/dl, 或 血 小 板 计 数 130,000 mm 3, 以 及 基 本 核 心 启 动 子 突 变 / 前 核 心 突 变 加 入 后 的 治 疗 人 数 可 能 得 到 治 疗 的 总 人 数 (%) 35(92%) 37(100%) 37(100%) 37(100%)

6 16 TONG ET AL. 肝 脏 病 学 中 文 版 第 4 卷 第 1 期 表 8. 加 入 其 他 基 线 实 验 室 及 病 毒 学 检 测 指 标 至 四 份 指 南 后, 可 推 荐 为 抗 病 毒 治 疗 对 象 的 死 于 HCC 的 患 者 数 量 HCC( 总 人 数 30) EASL 美 国 小 组 APASL AASLD 推 荐 治 疗 人 数 6(20%) 18(60%) 14(47%) 14(47%) 遗 漏 治 疗 人 数 白 蛋 白 3.5 mg/dl, 或 血 小 板 计 数 130,000 mm 加 入 后 的 治 疗 人 数 可 能 得 到 治 疗 的 总 人 数 (%) 29(96%) 30(100%) 29(96%) 29(96%) 白 蛋 白 3.5 mg/dl, 或 血 小 板 计 数 130,000 mm 3, 以 及 基 础 核 心 启 动 子 突 变 / 前 核 心 突 变 加 入 后 的 治 疗 人 数 可 能 得 到 治 疗 的 总 人 数 (%) 30(100%) 30(100%) 30(100%) 30(100%) 讨 论 慢 性 乙 型 肝 炎 病 毒 感 染 的 自 然 史 研 究 报 告 主 要 来 自 于 亚 洲 和 欧 洲 我 们 关 于 HBsAg 阳 性 患 者 的 前 瞻 性 研 究 的 临 床 资 料 来 自 加 利 福 尼 亚 州 的 帕 萨 迪 纳, 是 美 国 关 于 慢 性 乙 型 肝 炎 的 自 然 史 研 究 报 告 不 多 的 几 份 之 一 如 上 所 述, 在 平 均 长 达 84 个 月 的 随 访 期 间 内,369 例 患 者 中 的 37 例 (10%) 死 于 肝 脏 并 发 症, 30 例 (8.1%) 进 展 为 HCC 在 此 报 告 中, 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 死 亡 的 年 发 生 率 为 3.9%, 与 其 他 研 [12,13] 究 中 报 道 的 2.4%-4% 接 近 此 外,HCC 的 年 发 生 率 在 我 们 的 慢 性 肝 炎 组 患 者 为 0.9%, 在 肝 硬 化 组 患 者 为 2.3%, 两 者 都 接 近 于 欧 洲 HCC 1.5%-3.8% 的 年 发 生 率 [14,15] 和 亚 洲 0.7%-2.2% 的 年 发 生 率 [16,17] 综 上 所 述, 死 于 肝 病 并 发 症 和 发 展 为 HCC 这 两 个 导 致 乙 型 肝 炎 发 病 率 和 死 亡 率 的 主 要 因 素, 在 不 同 国 家 的 患 者 中 的 发 生 率 类 似 抗 病 毒 治 疗 的 长 期 目 标 是 减 少 和 消 除 肝 脏 相 关 并 发 症 带 来 的 死 亡 以 及 降 低 HCC 的 发 生 风 险 最 近 一 项 关 于 进 展 性 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 的 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 的 随 机 试 验 表 明, 相 对 于 安 慰 剂, 拉 米 夫 定 治 疗 能 显 著 延 迟 肝 病 进 展, 降 低 HCC 发 生 的 风 险 [18] 其 他 报 告 显 示 抗 病 毒 治 疗 能 改 善 HBsAg 阳 性 的 失 代 [19,20] 偿 期 肝 病 患 者 的 生 存 率 尽 管 如 此, 我 们 仍 需 进 一 步 开 展 治 疗 试 验 以 验 证 抗 病 毒 治 疗 是 否 能 降 低 HCC 的 发 生 率, 特 别 是 病 情 相 对 不 活 动 的 肝 病 患 者 ( 换 句 话 说, 低 水 平 的 病 毒 血 症 和 正 常 或 接 近 正 常 的 ALT 水 平 ) 抗 病 毒 治 疗 的 短 期 目 标 包 括 : 肝 脏 组 织 学 的 改 善, 血 清 ALT 的 正 常 化,HBV 复 制 的 抑 制 和 HBeAg 阳 性 患 者 的 血 清 转 换 为 抗 -HBe 这 些 目 标 在 最 近 关 于 慢 性 乙 型 肝 炎 的 抗 病 毒 治 疗 的 随 机 试 验 中 [21-24] 已 经 不 同 程 度 的 达 到 了 然 而, 这 些 短 期 目 标 的 实 现 是 否 能 达 到 显 著 降 低 HCC 或 肝 脏 相 关 性 并 发 症 死 亡 尚 有 待 验 证 当 前 抗 病 毒 治 疗 指 南 包 括 基 线 HBeAg 状 态 HBV DNA 水 平 和 血 清 ALT 值, 并 且 与 患 者 是 否 处 [3-6] 于 慢 性 乙 型 肝 炎 或 肝 硬 化 状 态 相 关 尽 管 这 些 指 南 的 标 准 是 详 细 的, 但 目 前 尚 无 相 关 试 验 来 验 证 这 些 推 荐 指 南 的 有 效 性, 或 者 说, 验 证 它 们 是 否 能 真 表 9. 发 展 为 HCC 或 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 的 HBsAg 阳 性 患 者 的 病 毒 学 指 标 非 HCC 性 肝 脏 相 关 死 亡 发 展 为 HCC P 值 总 人 数 HBeAg 阳 性 15(40.5%) 18(60.0%) 阴 性 22(59.5%) 12(40.0%) HBV DNA(copies/mL) < (29.7%) 9(30.0%) (21.6%) 5(16.7%) > (48.6%) 16(53.3%) HBV 突 变 * 仅 BCP 突 变 11/31(29.7%) 11/25(44.0%) 仅 前 核 心 突 变 5/37(13.5%) 6/30(20.0%) 前 核 心 和 BCP 突 变 7/31(22.6%) 7/25(28.0%) 前 核 心 或 BCP 突 变 23/37(62.2%) 24/30(80.0%) * 在 非 HCC 性 肝 脏 相 关 死 亡 中, 前 核 心 序 列 在 所 有 37 例 患 者 中 均 能 检 测 到 ;BCP 序 列 在 所 有 37 例 患 者 中 的 31 例 中 能 检 测 到 在 HCC 患 者 中, 前 核 心 序 列 在 所 有 30 例 患 者 中 均 能 检 测 到 ;BCP 序 列 在 所 有 30 例 患 者 中 的 25 例 中 能 检 测 到 (BCP 即 基 本 核 心 启 动 子 )

7 肝 脏 病 学 中 文 版 第 4 卷 第 1 期 TONG ET AL. 17 正 包 含 所 有 死 于 肝 脏 相 关 并 发 症 或 发 展 为 HCC 的 患 者 在 上 述 研 究 中, 四 份 指 南 遗 漏 了 30%-73% 的 死 于 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 的 患 者, 以 及 53%- 80% 的 发 展 为 HCC 的 患 者 精 确 性 最 差 的 指 南 是 EASL 治 疗 推 荐 指 南, 因 为 其 发 表 较 早, 是 在 2003 年 制 定 的 这 些 指 南 表 现 较 差 性 能 的 原 因 是, 在 基 线 水 平 时, 进 展 为 肝 衰 竭 或 发 展 为 HCC 的 患 者 中 有 高 达 61% 为 抗 -HBe 阳 性,30% 的 患 者 为 HBV DNA 10,000 copies/ml,40% 的 患 者 ALT 值 在 正 常 范 围 因 此, 这 些 患 者 中 有 许 多 没 有 成 为 抗 病 毒 治 疗 的 选 择 对 象 抗 病 毒 治 疗 的 患 者 选 择 标 准 和 治 疗 终 点 仍 未 在 所 有 研 究 者 中 达 成 共 识 在 一 项 最 近 的 评 论 中, AASLD EASL 和 APASL 的 治 疗 指 南 受 到 质 疑 [25] 这 些 研 究 者 认 为, 绝 大 多 数 亚 洲 患 者 是 在 出 生 或 者 儿 童 早 期 感 染 乙 型 肝 炎 病 毒 的, 而 白 人 患 者 通 常 是 在 青 春 期 或 成 人 期 通 过 性 接 触 或 静 脉 吸 毒 感 染 他 们 指 出,HBeAg 血 清 学 转 换 并 不 是 一 个 有 意 义 的 停 止 治 疗 的 终 点, 因 为 70% 以 上 发 展 为 HCC 或 发 生 肝 硬 化 并 发 症 的 患 者 是 抗 -HBe 阳 性 的 并 且, 这 些 研 究 者 指 出, 相 当 一 部 分 亚 洲 患 者, 即 使 他 们 的 HBV DNA 水 平 降 低 到 100,000 copies/ml 以 下 或 者 10,000 copies/ml 以 下, 仍 持 续 存 在 发 生 肝 脏 并 发 症 的 风 险 另 一 项 研 究 显 示,ALT 水 平 处 于 正 常 值 上 限 0.5 倍 到 2 倍 的 亚 洲 患 者 仍 有 发 生 肝 病 并 发 症 [26] 的 风 险 因 此, 把 治 疗 终 点 定 为 HBeAg 血 清 转 换 为 抗 -HBe 抗 体,ALT 正 常 化 和 HBV DNA 降 低 到 100,000 copies/ml 以 下 的 标 准 可 能 并 不 适 用 于 亚 洲 的 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 血 清 白 蛋 白 水 平 一 直 是 一 个 测 量 肝 脏 合 成 功 能 的 传 统 测 量 指 标, 而 且 白 蛋 白 的 合 成 与 Child-Pugh [27] 分 级 密 切 相 关 在 我 们 的 上 述 报 告 中, 没 有 并 发 症 的 肝 硬 化 患 者 相 较 于 发 生 并 发 症 的 患 者 来 说, 白 蛋 白 始 终 处 于 正 常 水 平 ( 表 6, 图 1) 而 且, 血 小 板 计 [28] 数 被 认 为 与 肝 纤 维 化 的 分 级 相 关 在 此 次 报 告 中, 没 有 并 发 症 的 肝 硬 化 患 者 相 较 于 发 生 并 发 症 的 患 者 来 说, 在 随 访 中 显 示 较 为 正 常 的 血 小 板 计 数 值 ( 表 6, 图 1), 并 且 在 发 生 并 发 症 的 患 者 中, 血 清 白 蛋 白 水 平 和 血 小 板 计 数 在 随 访 期 间 呈 持 续 下 降 趋 势 因 此, 这 些 测 量 指 标 无 论 在 基 线 水 平 还 是 在 患 者 的 病 情 发 展 过 程 中 都 可 以 用 来 预 测 患 者 是 否 进 展 为 肝 衰 竭 或 者 发 展 为 HCC 血 清 白 蛋 白 平 均 水 平 和 血 小 板 计 数 在 发 展 为 HCC 的 慢 性 肝 炎 患 者 的 随 访 期 间 处 于 正 常 范 围 ( 图 1) 而 在 这 些 患 者 里, 血 清 ALT 的 平 均 水 平 在 所 有 时 间 点 都 是 高 于 正 常 的 ( 图 1) 异 常 的 ALT 值 在 代 偿 性 肝 硬 化 患 者 和 那 些 发 展 为 HCC 或 进 展 成 非 HCC 性 肝 病 死 亡 的 患 者 中 均 可 以 观 察 到 在 肝 病 患 者 中,ALT 水 平 升 高 可 能 与 性 别 ( 男 性 较 高 ) 体 重 代 谢 综 合 征 非 酒 精 性 肝 炎 慢 性 酒 精 中 毒 HCV 共 同 感 染 有 关, 而 且 可 能 有 增 加 死 亡 率 的 风 险 [26,29] 在 我 们 前 述 HBsAg 阳 性 患 者 中, 我 们 排 除 了 有 其 他 肝 病 共 存 的 患 者, 如 酒 精 性 肝 病 自 身 免 疫 性 肝 炎 血 色 病 非 酒 精 性 肝 炎 和 慢 性 HCV 感 染 尽 管 如 此, 大 多 数 患 者 会 经 历 病 毒 学 和 生 化 学 的 波 动, 导 致 血 清 ALT 和 AST 水 平 升 高 尽 管 血 清 转 氨 酶 水 平 升 高 可 提 示 肝 脏 炎 症, 但 是 其 既 不 能 预 测 HCC 的 发 展, 也 不 能 预 示 肝 硬 化 患 者 是 否 会 进 展 到 失 代 偿 状 态 如 我 们 上 述 报 告 所 示, 血 小 板 计 数 和 血 清 白 蛋 白 是 更 为 可 靠 的 肝 病 进 展 指 标 近 年 来, 我 们 提 出, 基 本 核 心 启 动 子 T1762/ A1764 突 变 和 前 核 心 A1896 突 变 是 HCC 发 生 的 独 [11,30] 立 危 险 因 子 其 他 研 究 表 明, 基 本 核 心 启 动 子 T1762/A1764 突 变 在 HCC 患 者 和 失 代 偿 期 肝 病 患 者 [31-34] 当 中 检 测 到 的 频 率 较 高 前 核 心 A1896 突 变 的 作 用 尚 不 清 楚 在 我 们 的 研 究 中, 前 核 心 A1896 突 变 的 存 在 是 HCC 发 生 的 独 立 危 险 因 子, 且 在 HCC [11,27] 患 者 中 检 测 到 的 频 率 高 于 慢 性 携 带 者 前 核 心 [35] A1896 突 变 也 在 HBeAg 阴 性 慢 性 肝 炎 中 有 所 描 述 在 具 备 检 测 基 本 核 心 启 动 子 序 列 和 前 核 心 序 列 能 力 的 医 疗 机 构, 检 测 到 基 本 核 心 启 动 子 T1762/A1764 突 变 和 前 核 心 A1896 突 变 意 味 着 患 者 有 发 展 为 严 重 肝 脏 并 发 症 的 可 能 性 在 这 些 情 况 下, 开 始 抗 病 毒 治 疗 是 正 当 的, 但 是 目 前 尚 缺 乏 进 一 步 的 研 究 确 定 这 种 方 案 的 可 行 性 为 了 鉴 定 出 更 多 有 可 能 死 于 严 重 肝 脏 并 发 症 或 发 展 为 HCC 的 患 者, 我 们 建 议 将 血 清 白 蛋 白 和 血 小 板 计 数 纳 入 到 当 前 治 疗 指 南 参 考 标 准 中 我 们 发 现 如 果 白 蛋 白 水 平 3.5 mg/dl 或 者 血 小 板 计 数 130,000 mm 3 列 入 标 准, 那 么 89%-100% 死 于 非 HCC 性 肝 脏 并 发 症 的 患 者 和 96%-100% 发 展 为 HCC 的 患 者 将 被 推 荐 进 行 抗 病 毒 治 疗 此 外, 在 临 床 随 访 中, 白 蛋 白 水 平 或 血 小 板 计 数 的 下 降 也 能 预 示 患 者 有 发 展 为 严 重 并 发 症 的 可 能 性 ( 表 6, 图 1) 最 后, 如 果 基 本 核 心 启 动 子 T1762/A1764 和 前 核 心 A1896 突 变 也 列 入 标 准, 那 么 将 进 一 步 提 高 患 者 鉴 别 能 力, 100% 发 展 为 HCC 的 患 者 和 92%-100% 的 死 于 非

8 18 TONG ET AL. 肝 脏 病 学 中 文 版 第 4 卷 第 1 期 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 的 患 者 将 被 推 荐 进 行 抗 病 毒 治 疗 当 然, 血 清 白 蛋 白 和 血 小 板 测 量 的 加 入 已 经 可 以 包 括 绝 大 多 数 需 要 推 荐 进 行 抗 病 毒 治 疗 的 患 者 尽 管 这 是 一 项 回 顾 性 研 究, 这 种 分 析 类 型 对 于 确 定 治 疗 指 南 的 有 效 性 是 重 要 的, 而 且 有 助 于 进 一 步 收 集 信 息, 使 更 多 HCC 和 非 HCC 性 肝 脏 相 关 并 发 症 死 亡 高 风 险 的 患 者 能 够 包 括 进 慢 性 乙 型 肝 炎 的 治 疗 推 荐 指 南 中 目 前 仍 需 进 一 步 的 试 验 验 证 白 蛋 白 水 平 3.5 mg/dl 血 小 板 计 数 130,000 mm 3 以 及 HBV DNA 突 变 分 析 加 入 治 疗 指 南 是 否 可 行 参 考 文 献 1. Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, Brink EW, Goldstein ST, Wang SA, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep 2005;54: Lok AS. Chronic hepatitis B. N Engl J Med 2002;346: de Franchis R, Hadengue A, Lan G, Lavanchy D, Lok A, McIntyre N, et al. EASL Jury. 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