1246 JCliniHepatol,December2011,Vol.27,No.12 表 1 推荐意见的分级系统分级说明 1 级有证据和 / 或普遍认为, 某一诊断评估程序或治疗是有益, 有用且有效的 2 级对于某一诊断程序和治疗的有效性和效力存在相互矛盾的证据和 / 或观点有分歧 2

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1 １２４５临床肝胆病杂志２１１年第２７卷第１２期 )*+, ＡＡＳＬＤ23 １$!"4$%&5678 /(9: ２１１;<=> 王美霞１翻译牛俊奇２审校１首都医科大学附属北京佑安医院国家药物临床试验机构办公室北京１６９２吉林大学第一医院肝胆胰内科长春１３２１关键词肝炎丙型慢性肝炎病毒属诊疗原则中图分类号Ｒ５１２６３文献标识码Ｂ文章编号１１５２５６２１１１２１２４５１Ａｎｕｐｄｏｎｍｎｏｆｇｎｏｙｐ１ｈｏｎｈｐＣｖｕｎｆｏｎ２１１ｐｇｕｄｌｎｂｙｈａｍｎａｏｏｎｆｏｈｓｕｄｙｏｆｌｖＤＷＡＮＧＭｘＮＩＵＪｕｎｑＳＩｎｕｏｆｄｕｇｃｌｎｌｔｌｏｆｆＢｊｎｇｙｏｕｎｈｏｐｌＣｐｌｍｄｌｕｎｖｙＢｊｎｇ１６９ＣｈｎＫｙｗｏｄｈｐＣｈｏｎｈｐｖｕｐｇｕｄｌｎ本指南由美国肝病学会ＡＡＳＬＤ讨论批准并经美国感染性疾病协会和美国胃肠病学会和全国病毒简介对ＨＣＶ慢性感染患者来说标准治疗ＳＯＣ疗法性肝炎圆桌会议认可一直为聚乙二醇干扰素ＰＥＧＩＦＮ联合利巴韦林前言ＲＢＶ这些药物需要连续使用４８周基因１４５６这些推荐意见为指南的制定提供了数据支持它型或２４周基因２３型获得的持续应答ＳＶＲ率们基于如下内容１对截止至２１１年６月全球发表５基因２和３型为８或更高基因１型为４并在ＭＥＤＬＩＮＥ上可以检索到的相关文章所作的分析一旦获得ＳＶＲ就与长期的病毒清除有关即所谓的病毒和正式的综述２美国医师协会制定的评估卫生实学治愈亦与发病率和病死率的改善相关从最近修践手册和设计实践指南３ＡＡＳＬＤ关于指南制改的慢性丙型肝炎治疗指南中更改了基因１型丙肝病毒定和使用以及美国胃肠病学会关于医学指南使用的感染最适用药以来主要有两方面的进展直接作用抗病政策４作者在丙型肝炎方面的经验的应用和与自发产生或治疗诱导的ＨＣＶ病毒药ＤＡＡ为利于医生使用这些推荐意见更侧重于诊断毒清除相关的单核苷酸多聚机制的发现尽管ＰＥＧ治疗和预防由于标准治疗需要在每个病例中均遵ＩＦＮ和ＲＢＶ仍然在ＨＣＶ慢性感染的治疗中占据极其重循因而这些推荐与其相比更具有灵活性特别推荐要的位置ＤＡＡ的出现仍然使基因１型ＨＣＶ感染者意见源于发表的相关信息为了更加彰显这些推荐ＳＶＲ率有了实质性提高为缩短疗程提供了选择因而意见的循证质量ＡＡＳＬＤ的实践指南委员会要求对每对之前的治疗指南进行修订势在必行而可供参考的依条证据都列出级别体现获益和风险比和水平评估据又非常有限因此有可能需要考虑某些推荐意见作强度或可靠程度见表１改自美国心脏病学会和美为可用的依据这些指南描述了目前认为慢性基因１型国心脏病协会实践指南ＨＣＶ感染最适合的治疗但对患者优化治疗的选择以及某种治疗的最适患者选择这些问题并未加阐述直接抗病毒药物收稿日期２１１１１４修订日期２１１１１２作者简介王美霞１９７女副主任医师博士研究方向为丙型肝炎的分子治疗和临床试验设计在病毒的生命周期中有若干步骤可以作为药物治疗的靶标现今有多个至少涵盖５类药物的治疗慢性丙型肝炎的药物试验正在进行目前只有非结

2 1246 JCliniHepatol,December2011,Vol.27,No.12 表 1 推荐意见的分级系统分级说明 1 级有证据和 / 或普遍认为, 某一诊断评估程序或治疗是有益, 有用且有效的 2 级对于某一诊断程序和治疗的有效性和效力存在相互矛盾的证据和 / 或观点有分歧 2a 级较多证据 / 观点支持有效性 / 效力 2b 级较少证据 / 观点支持有效性 / 效力 3 级有证据和 / 或普遍认为, 某一诊断评估程序或治疗无效, 且在某些病例中可能是有害的证据的水平说明 A 数据来源于多个随机临床试验或荟萃分析 B 数据来源于单个随机临床试验或非随机试验 C 仅为专家共识, 个案研究或标准治疗构蛋白 3/4A(NS3/4A) 丝氨酸蛋白酶抑制剂被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于慢性丙型肝炎的治疗蛋白酶抑制剂 NS3/4A 丝氨酸蛋白酶对于病毒 RNA 的复制和病毒的装配是必需的有两种丝氨酸蛋白酶抑制剂博赛泼维 (boceprevir,boc) 和特拉匹韦 (telaprevir, TVR) 已经在基因 1 型 HCV 感染的初治和经治患者治疗过程中显示了强大的抑制病毒复制和显著提高 SVR 率的能力 Ⅱ 期临床试验的有限结果显示 TVR 对基因 2 型 HCV 感染有效, 但对 3 型感染无效至于 BOC, 有限的数据亦显示其同时具有抗基因 2 型和 3 型 HCV 的活性然而, 目前 2 种药物均不能用于基因 2 型或 3 型 HCV 感染的治疗, 而且作为单剂治疗时, 每种蛋白酶抑制剂 (PI) 都很快出现耐药变异株, 从而导致病毒学应答失败任何一种 PI 与 PEG-IFN 和 RBV 联合都会限制耐药株的产生提高抗病毒应答从未治疗过的患者 ( 初治患者 ) Boceprevir.SPRINT-2 试验在白种人和黑种人两个初治患者队列中评估了 BOC 的作用黑种人患者的数量少于白种人队列, 使得在该人群中获得的结果不足以准确反映该人群中实际应答情况所有患者都以 PEG-IFNα-2b 联合依体重计算的 RBV4 周作为先导治疗, 继而以以下三种方式中的一种继续治疗 :(1)BOC+PEG-IFN+RBV 联合治疗如果在治疗 8 周时 HCVRNA 检测不到 (<10~15IU/ml) 则治疗至 24 周停药, 此为应答指导的治疗 (response- guidedtherapy,rgt); 然而, 如果自第 8 周往后的任何访视中 ( 不包括 24 周 )HCVRNA 可以持续检测到 ( 也就是病毒慢应答 ), 则 24 周后停用 BOC, 继续 20 周的 SOC (2)BOC+PEG-IFN+RBV 固定治疗 44 周 (3)PEG-IFN 联合 RBV 的标准治疗继续 44 周 BOC 为每天 3 次, 每次 800mg, 与食物同食总的 SVR 率在包含 BOC 的两组中 ( 分别是 63% 和 66%) 显著高于 SOC 组 (38%), 并且在不同人种中有差异 ( 图 1) 图 1 慢性基因 1 型 HCV 感染初治患者总的及不同人种持续应答率 (SVR) BOC+PEG-IFN+RBV 与 SOC 相比所有患者首先以 PEG-IFN+RBV 进行 4 周的先导治疗, 继而以 : (1)BOC/PEG-IFN/RBVRGT 三联治疗 : 如果在治疗 8 周时 HCVRNA 检测不到 (<10~15IU/ml) 则治疗至 24 周停药,RGT; 然而, 如果自第 8 周往后的任何访视中 ( 不包括 24 周 )HCVRNA 可以持续检测到 ( 也就是病毒慢应答 ), 则 24 周后停用 BOC, 继续 20 周的 SOC (2)BOC+ PEG-IFN+RBV 固定治疗 44 周 (3)PEG-IFN 联合 RBV 的标准治疗继续 44 周 [12] 白种人中, 三组的 SVR 率分别是 RGT 组 67%, 固定治疗组 69% 和 SOC 组 41% [12] 黑种人中, 三组的 SVR 分别是 RGT 组 42%, 固定治疗组 53% 和 SOC 组 23%( 图 1) 接受 BOC 治疗的白种人中有 54% 获得

3 临床肝胆病杂志 2011 年第 27 卷第 12 期 1247 了快速病毒学应答 (RVR:HCVRNA 检测不到, 第 8 周时 <10~15IU/ml 选择第 8 周作为节点是因为之前有 4 周的先导治疗期 ) 相反, 只有 20% 接受 BOC 治疗的黑种人出现了 RVR 去除人种因素, 在第 8 周时 HCV RNA 达到阴性的患者 (2 组 BOC 组均约 57%,SOC 组 17%) 中,SVR 率分别是 RGT 组 88% 固定治疗组 90% 和 SOC 组 85%, 而在第 8 周 HCV RNA 仍然可测的三组 SVR 率分别是 RGT 组 36% 固定治疗组 40% 和 SOC 组 30%( 图 2) 图 2 慢性基因 1 型 HCV 感染初治患者总的及基于 RVR 的 SVR[RVR 指治疗第 8 周时 HCVRNA 检测不到 (4 周的三联治疗 )] BOC 联合 PEG-IFN 与 SOC 比较所有患者首先以 PEG-IFN+RBV 进行 4 周的先导治疗, 然后以以下三种中的一种方式治疗 :(1) BOC/PEG-IFN/RBV RGT: 获得 RVR 的患者 [HCV RNA 在第 8 周检测不到 (4 周的三联治疗 )] 再继续 24 周治疗 (RGT); 如果未获得 RVR, 继续以三联治疗至 28 周, 再以标准治疗 20 周以 PEG-IFN 联合 RBV 持续治疗 48 周的 SOC 治疗注意 :RVR 阳性和 RVR 阴性的患者数相加并不等于招募的总患者数, 可能是因为某些患者在第 8 周时未检测 HCV 在亚组分析中, 先前研究中发现的可能影响 SOC 治疗时 SVR 率的所有预处理变量包括晚期纤维化, 种族, 治疗前高病毒载量以及 BOC 中, 含有 BOC 的治疗方法其 SVR 率更高更进一步说, 在 RGT 和固定治疗组 2 个亚组中 SVR 率是类似的, 所以 AASLD 和 FDA 支持在无肝硬化的初治患者中使用 BOC 尽管 FDA 主张在代偿期肝硬化患者中不使用 RGT, 但由于支持的数据有限, 所以需要进一步的研究来证实需要强调的是, 如果病毒学应答不能够达到 RGT 组的入组标准, 也就是出现了病毒学慢应答,FDA 推荐 ( 基于模型 ) 在先进行 4 周的标准治疗后, 将后续治疗延长 3 倍至 32 周, 然后再以 PEG-IFN 联合 RBV 单独治疗 12 周此为与 Ⅲ 期临床试验不同的设计如果 HCVRNA 水平在 12 周时 >100IU/ml 或者在 24 周时 >10~15IU/ml, 则可停止上述任何治疗 Telaprevir. 有两项 Ⅲ 期临床试验评估了基因 1 型慢性 HCV 感染初治患者中 Telaprevir 联合 PEG-IFN 和 RBV 的疗效黑人受试者亦被招募, 但并未作为一个单独的队列, 因其人数不足以为评价该药在该人群中的应答情况提供充分的数据在 ADVANCE 试验中, 受试者接受 8 周 (T8PR 组 ) 或者 12 周 (T12PR 组 )TVR 联合 PEG-IFN 和 RBV 治疗, 接着按照应答指导的治疗模式继续 PEG-IFN 联合 RBV 单独治疗 TVR 每 8h1 次口服给药, 与含脂饮食同服 T8PR 和 T12PR 两组中获得延长的 RVR (ervr, 对本药而言指在第 4 周和 12 周时 HCVRNA<10~15 IU/ml) 者在 24 周时停药, 而未获得 ervr 的患者则以 PEG-IFN 联合 RBV 治疗满 48 周对照组的所有患者均以 PEG-IFN 联合 RBV 治疗 48 周在 T8PR 和 T12PR 两组中总的 SVR 率分别为 69% 和 75%, 而对照组的 SVR 仅有 44%( 表 2 和图 3) 通过使用 RGT 的方法,T12PR 和 T8PR 两组中分别有 58% 和 57% 的患者获得了 ervr, 其中各自分别有 89% 和 83% 的患者最终获得了 SVR 因而, 对于获得 SVR, ervr 似乎是一个强有力的预测指标图 3 慢性基因 1 型 HCV 感染初治患者总的及不同人种 SVR 率 TVR+PEG-IFN+RBV(PR) 治疗 8(T8PR) 或 12(T12PR) 周与 SOC 比较三联治疗组获得延长的 RVR(eRVR) [ 对此药定义为 4 周和 12 周时 HCVRNA 检测不到 (<10~15IU/ml)], 在 24 周时结束治疗 ( 应答指导的治疗,RGT); 反之未获得 ervr 者持续治疗 48 周标准治疗组以 PEG-IFN+RBV 治疗 48 周在先前研究中发现的对 SOC 治疗应答较差的患者中, 包含有 TVR 的治疗方法较 SOC 治疗获得的 SVR 更高尽管在 Ⅲ 期试验中有黑人和难治性患者,

4 1248 JCliniHepatol,December2011,Vol.27,No.12 表 2 蛋白酶抑制剂与 PEG-IFN 和 RBV 联合治疗初治患者疗效比较变量 BOC TVR 试验设计随机对照试验 RCT 随机对照试验 RCT 4 周 PEG-IFN+RBV 先导治疗是否三联治疗的疗程 24 或 44 周, 联合 PEG-IFN+RBV 1) 2) 12 周, 继而 PEG-IFN+RBV12 或 36 周 RGT 是是适于 RGT 的比例 (%) SVR(%) BOC44/PR:76 T8PR:69 BOC/PR/RGT:63 T12PR:75 SOC:38 SOC:44 治疗结束应答 (%) BOC44/PR:76 T8PR:81 BOC/PR/RGT:71 T12PR:87 SOC:53 SOC:63 复发 (%) BOC44/PR:9 T8PR:9 BOC/PR/RGT:9 T12PR:9 SOC:22 SOC:28 治疗期间的抵抗 (%) 三联治疗与 SOC 比更易出现的副反应贫血, 味觉障碍皮疹, 贫血, 皮肤瘙痒, 恶心, 腹泻导致治疗中断的副反应不适用 12 严重不良反应事件 : 试验药 vssoc 11vs9 9vs7 注 :PR,PEG-IFN 联合 RBV;(1) 所有患者先以 PEG-IFNα-2b 和以体重计量的 RBV 治疗 4 周, 继而按以下 3 种方案中的 1 种继续治疗 :1 BOC/PR/RGT: 如果在第 8 周 (4 周的三联治疗 )HCVRNA 检测不到 (<10~15IU/ml),BOC,PEG-IFN, 和 RBV 治疗 24 周, 此为 RGT; 然而, 如果自第 8 周往后的任何访视中 ( 不包括 24 周 )HCVRNA 可以持续检测到 ( 也就是病毒慢应答 ), 则 24 周后停用 BOC, 继续 20 周的 SOC 2BOC+PEG -IFN+RBV 固定治疗 44 周 3PEG-IFNα-2b 联合 RBV 的标准治疗继续 44 周 (2)TVR+PEG-IFN+RBV(PR) 治疗 8(T8PR) 或 12(T12PR) 周与 SOC 比较 T8PR 和 T12PR 组获得 ervr, 在 24 周时结束治疗 ; 反之未获得 ervr 者以 PEG-IFN+RBV 治疗共 48 周所有对照组的患者以 PEG-IFN+RBV 治疗 48 周不论患者人种种族和肝纤维化程度如何, 都会看到 SVR 的提高与人种有关的结果是, 黑人中基于 TVR 的治疗和 SOC 组比较,T8PR 和 T12PR 两组的 SVR 分别是 58% 和 62%, 而后者只有 25%( 图 3) 此外, 黑人患者在基于 TVR 的治疗中若获得了 ervr, 则有 > 80% 患者获得了 SVR 晚期肝硬化的患者中, 总 SVR 率在 T12PR 和 T8PR 两组分别为 62% 和 53%; 而其中获得 ervr 者中超过 80% 的患者获得了 SVR 在 T12PR 组中, 病毒量的高或低 (> 或 < IU/ml) 对 SVR 率的影响非常小, 分别为高病毒载量组 74%, 低病毒载量组 78% ILLUMINATE 试验关注获得 ervr 的患者中 RGT 对治疗的指导作用所有受试者都先接受延长了 3 倍的也就是为期 12 周的基于 TVR 的治疗, 然后即以 PEG -IFN 联合 RBV 单独治疗获得 ervr 的患者在 20 周时被随机分为两组 : 一组继续接受 4 周的 PEG-IFN 联合 RBV 治疗, 而另一组则继续 28 周的同样治疗而对于未获得 ervr 的患者则不再随机分组, 均继续接受图 4 慢性基因 1 型 HCV 感染初治患者 SVR 率 TVR+PEG- IFN+RBV(PR) 总 SVR 和获得或未获得 ervr(4 周或 12 周时 HCVRNA 检测不到 (<10~15IU/ml)) 者 SVR 率获得 ervr 的患者在 20 周时随机分为 2 组 : 继续另外 4 周或 28 周的 SOC 治疗 ; 未获得 ervr 者不再随机分组, 全部再继续 24 周的 SOC 治疗 28 周的 PEG-IFN 联合 RBV 单独治疗所有受试者的总 SVR 率为 72%( 图 4), 与 AD VANCE 试验的 75% 相似在其中 65% 获得 ervr 的受试者中, 继续 4 周治疗组与 28 周治疗组其 SVR 率分别为 92% 和 88%( 图 4) 相较而言, 未获得 ervr

5 临床肝胆病杂志 2011 年第 27 卷第 12 期 1249 组 SVR 率只有 64% 这些数据提示在慢性基因 1 型 HCV 感染的患者中应用基于 ervr 的 RGT 策略可以缩短疗程同时对 SVR 率没有影响, 该方法可能会对将近三分之二此类患者有效肝硬化的患者可能不适用 RGT 疗法, 但目前尚无足够数据来指导对该群难治性患者的治疗对所有患者来说, 如果 HCVRNA 在治疗的第 4 或 12 周 1000IU/ml 和 / 或第 24 周时 >10~15IU/ml 则应该停药推荐 : 1. 对基因 1 型慢性 HCV 感染的患者来说, 最适治疗为 BOC 或 TVR 联合 PEG-IFNα 和 RBV(1 级, 水平 A) 2. 在没有 PEG-IFN 和基于体重计算 RBV 治疗的情况下不应该单独使用 BOC 和 TVR(1 级, 水平 A) 初治患者 : 3.BOC 的推荐剂量为每日 3 次 ( 每 7~9h1 次 ), 每次 800mg, 在 PEG-IFNα 联合 RBV 单独治疗 4 周后, 与 PEG-IFNα 和 RBV 联合治疗 24~44 周 (1 级, 水平 A) 4. 非肝硬化的患者,4 周的 PEG-IFNα 联合 RBV 先导治疗继而 BOC,PEG-IFNα 和 RBV 联合治疗, 在第 8 周和 24 周时若 HCVRNA 达到不可测的水平, 可以考虑将疗程缩短至 28 周 (4 周的 PEG-IFNα 联合 RBV 先导治疗继之三种药物联合治疗 24 周 )(2a 级, 水平 B) 5. 当治疗 12 周时 HCVRNA>100IU/ml, 或者 24 周时可以检测得到, 所有三种治疗药物均应停止 (2a 级, 水平 B) 6.TVR 的推荐剂量是 750mg1 次, 每日 3 次 ( 每 7~9h1 次 ) 与食物 ( 非低脂 ) 同服在与 PEG-IFNα 和基于体重的 RBV 联合使用 12 周后, 继续 12~36 周的 PEG-IFNα 联合 RBV 治疗 (1 级, 水平 A) 7. 非肝硬化的患者在以 TVR,PEG-IFNα 和 RBV 治疗时, 如果在第 4 周和第 12 周 HCVRNA 检测不到, 可以考虑将疗程缩短至 24 周 (2a 级, 水平 A) 8. 肝硬化患者不论以 TVR 还是 BOC 与 PEG- IFNα 和 RBV 联合治疗, 疗程均应为 48 周 (2b 级, 水平 B) 9. 若在治疗第 4 或 12 周时 HCVRNA>1000IU/ml, 和 / 或 24 周时 HCVRNA 仍然可以检测得到, 则所有的三种药物 (TVR,PEG-IFNα 和 RBV) 均应停药 (2a 级, 水平 B) 曾经接受过治疗的患者 ( 经治患者 ) 曾经治疗失败的慢性丙型肝炎患者可以分为 3 类 : 无应答者是指治疗至 12 周时 HCVRNA 的下降未达到 2log 10 IU/ml; 部分应答者是指治疗 12 周时 HCV RNA 的下降超过 2log 10 IU/ml, 但在 24 周仍可测 ; 复发是指治疗期间检测不到 HCVRNA, 但停药后 HCV RNA 复现 1 项 Ⅲ 期临床试验中将这类基因 1 型慢性 HCV 感染曾经治疗过的患者纳入研究, 以 BOC 或 TVR 联合 PEG-IFN 和 RBV 治疗 BOC 试验以 PEG -IFN 和 RBV 先进行 4 周的先导治疗, 然后将应答指导的三联治疗 (RGT) ( 即 BOC 联合 PEG-IFN 和 RBV 治疗 32 周, 其中在第 8 周时 HCVRNA 仍可测的患者继续进行 12 周的 SOC 治疗 ) 和固定的三联治疗 (BOC 联合 PEG-IFN 和 RBV 治疗 44 周, 总共治疗 48 周 ) 与 SOC 治疗进行比较 TVR 试验设计了 3 个臂 : 一为患者以三药联合治疗 12 周继以 SOC 治疗 36 周 ; 二为患者以 SOC 治疗 4 周, 然后以三药联合治疗 12 周, 再以 32 周的 SOC 治疗结束 ; 三为 SOC 持续治疗 48 周在两组试验中, 接受三药联合治疗的患者中 SVR 较 SOC 治疗明显增加在 BOC 试验 (RE SPOND-2) 中, 两组三药联合治疗的 SVR 分别为 66% 和 59%, 远超过对照组的 21%; 其中复发治疗者 SVR 在两组中分别为 75% 和 69%, 高于先前部分应答者组的 52% 和 40%, 亦高于 SOC 组的 29% 和 7% 本试验中未纳入先前无应答者 ( 表 3, 图 5) 类似地, TVR 试验 (REALIZE 研究 ) 中包含有 TVR 的试验组 SVR 分别为 64% 和 66%( 复发者中为 83% 和 88%, 先前部分应答者为 59% 和 54%, 无应答者中为 29% 和 33%), 而对照组为 17%( 复发者中为 24%, 先前部分应答者为 15%, 无应答者中为 5%)( 图 6) 因而不论是 BOC 还是 TVR 治疗, 其疗效均受到先前对 SOC 应答情况的影响, 了解先前的治疗应答情况非常重要 BOC 治疗者中, 复发者较先前部分应答者 SVR 高 TVR 治疗者中 SVR 在复发者中最高, 先前部分应答者较低, 而先前无应答者 ( 定义为先前治疗 12 周时 HCVRNA 下降 <2log 10 IU/ml) 最低 ( 表 3, 图 6) 所以再治疗的决定取决于他们先前对 PEG-IFN 联合 RBV 治疗应答情况以及治疗失败的原因, 比如是剂量不够还是副反应处理不当等可以预期复发者和先前治疗部分应答者在应用包含有蛋白酶抑制

但考虑到缺乏 Ⅲ 期临床试验的可靠数据, 所以在未获得足够的支持数据之前应谨慎使用因而, 任何对无应答者再治疗的可能受益都必须与产生耐药严重的副作用以及高昂的费用进行权衡图 5 慢性基因 1 型 HCV 感染经治患者 SVR 率, 总 SVR 及复发者部分应答者 SVR BOC+PEG-IFN+RBV(PR) 与 SOC 比较所有患者先以 PEG-IFN+RBV 进行 4

6 1250 JCliniHepatol,December2011,Vol.27,No.12 剂的三联治疗中可以获得较高的 SVR, 因而这部分患者可以作为再治疗的人选对先前无应答者进行再治疗时应特别慎重, 尤其是伴有肝硬化的患者, 因为在 TVR 试验中少于 1/3 的患者获得了 SVR 由于在 BOC 试验中没有纳入肝硬化的患者, 故而没有数据可以参考另外, 在大多数无应答者中产生了抗病毒耐药性然而,FDA 批准的标签中表明 BOC 可以用于无应答者的再治疗, 但考虑到缺乏 Ⅲ 期临床试验的可靠数据, 所以在未获得足够的支持数据之前应谨慎使用因而, 任何对无应答者再治疗的可能受益都必须与产生耐药严重的副作用以及高昂的费用进行权衡图 5 慢性基因 1 型 HCV 感染经治患者 SVR 率, 总 SVR 及复发者部分应答者 SVR BOC+PEG-IFN+RBV(PR) 与 SOC 比较所有患者先以 PEG-IFN+RBV 进行 4 周的先导治疗, 继而以以下三种方式中的一种治疗 :(1)BOC/PR48 三联治疗 44 周 (2) 应答指导的治疗 : 如果获得了 ervr( 第 8 和 12 周时 HCVRNA 检测不到 ) 则 BOC 三联治疗 32 周如果未获得 ervr 但 HCVRNA 在 12 周时检测不到, 在 32 周停用 BOC, 患者继续接受 12 周的 SOC 治疗 ( 总共治疗 48 周 ) (3)PEG -IFN+RBV 的 SOC 治疗 48 周图 6 慢性基因 1 型 HCV 感染经治患者 SVR 率总 SVR 及复发者, 部分应答者和无应答者 SVRT12PR48:TVR 治疗 12 周继而以 PEG-IFN 联合 RBV 治疗 36 周 ;LI-T12/PR48:PEG- IFN 联合 RBV 治疗 4 周后以 TVR+ PEG-IFN+RBV 治疗 12 周, 然后以 PEG-IFN 联合 RBV 治疗 32 周结束 ;PR48:PEG- IFN+RBV 治疗 48 周在 BOC 试验中评估了以 ervr 为指标的 RGT 疗效进行三联药物治疗的患者中若获得了 ervr( 针对该药定义为从治疗第 8 至 20 周 HCVRNA 均为阴性 ) 则将其疗程由传统的 48 周缩短至 36 周而没有明显降低 SVR(RGT 组为 59% 而固定治疗组为 66%) 而伴有肝硬化的患者中,SVR 在 RGT 组低于传统的治疗 48 周组且差异具有统计学意义, 分别是 35% 和 77% 与 HCVRNA 下降水平 >1log 10 IU/ml 以及治疗满 48 周者相比,BOC 变异耐药株更易在先导治疗中对干扰素治疗应答差者 (HCVRNA 下降水平 <1log 10 IU/ml) 以及以 RGT 治疗的患者中出现, 二者分别为 8% 和 32% 尚无以 TVR 进行 RGT 治疗的数据可供参考尽管如此, 复发者再治疗的 SVR 率至少与初治患者一样高, 且 TVR 的暴露量在 RGT 组和 48 周治疗组一样均为 12 周因而, 就像对 BOC 的意见一样, 尽管没有直接的证据支持复发者应用 TVR 的再治疗可以循照 RGT 的策略,FDA 还是认可这样的治疗方式先导治疗 (Lead-In) 的应用目前先导治疗的好处还不确定理论上讲,PEG- IFN 联合 RBV 的先导治疗可以通过降低 HCVRNA 的水平使在给予蛋白酶抑制剂时 PEG-IFN 和 RBV 的血药浓度稳定从而减少 PI 耐药的发生和病毒学突破, 以此来提高疗效另外, 不论是接受 BOC 或 TVR 治疗的患者, 先导治疗确实能够判断对 IFN 的反应性和治疗中 SVR 的评估治疗中 IFN 的反应性未达最佳的患者, 定义为在 4 周的先导治疗中 HCVRNA 下降小于 1log 10 IU/ml 者, 较反应性较好的患者获得 SVR 较低然而, 对先导治疗期 IFN 反应性差者予以 BOC 治疗仍然显著提高了 SVR(28% ~38%, 而未加入 PI 者为 4%) 所以对先导治疗反应差不应作为不能接受 PI 治疗的先决条件然而, 在一项 BOC 的 Ⅱ 期试验中, 进行或不进行先导治疗的两组进行直接比较,SVR 没有显著差别, 治疗 28 周组为 56% 和 54%,48 周组为 75% 和 67% 综合分析 Ⅱ 期试验中所有患者的数据发现, 未进行先导治疗较进行者更倾向于出现病毒学突破, 两者分别为 9% 和 4%(P=0.06) 然而, 由于整个 Ⅲ 期临床试验都是基于 BOC 的治疗, 除非出现相反的证据, 在 BOC 治疗中应该加入 4 周的先导治疗在 TVRⅢ 期临床试验中治疗初治患者时未评价先导治疗方法, 故对该药无相关推荐意见

7 临床肝胆病杂志 2011 年第 27 卷第 12 期 1251 表 3 蛋白酶抑制剂与 PEG-IFN 和 RBV 联合治疗经治患者疗效比较变量 BOC TVR 试验设计 RCT RCT 4 周 PEG-IFN+RBV 先导治疗是 1) 是 / 否三联治疗的疗程 32 或 44 周, 联合 PEG-IFN+RBV 2) 3) 12 周, 继而 PEG-IFN+RBV36 周 RGT 是否适于 RGT 的比例 (%) 46 NA 先前对 PEG-IFN+RBV 应答 (%) 复发者部分应答者无应答者 NA 28 疗效,SVR(%) 复发者 BOC/PR48:75 T12/PR48:83 BOC/RGT:69 LI-T12/PR48:88 PR48:29 PR48:7 部分应答者 BOC/PR48:52 T12/PR48:59 BOC/RGT:40 LI-T12/PR48:54 PR48:24 PR48:15 无应答者 NA T12/PR48:29 LI-T12/PR48:33 PR48:5 总体复发率 (%) 12~15 NA 复发者 NA T12/PR48:7 LI-T12/PR48:7 PR48:65 部分应答者 NA T12/PR48:21 LI-T12/PR48:25 PR48:0 无应答者 NA T12/PR48:27 LI-T12/PR48:25 PR48:60 不良事件治疗中断 (%) 8~12 NA 严重不良事件 (SAE)(%) 10~14 11~15 三联治疗更易出现的副反应贫血, 味觉障碍皮疹, 贫血, 皮肤瘙痒, 恶心, 腹泻注 :NA, 不适用 ;1)TVR 治疗试验中有先导治疗, 但 FDA 批准的方案中并不包括先导治疗 2)BOC 试验设计中包含 4 周 PEG-IFN +RBV 先导治疗将应答指导的三联治疗固定的 44 周三联治疗与 PEG-IFN 联合 RBV 的标准治疗进行比较 BOC/RGT 应答指导的治疗中获得 ervr[ 第 8 周时 HCVRNA 不可测 (4 周的三联治疗 )] 的患者再继续另外 24 周的治疗 ( 总共治疗 32 周 ) 如果未获得 ervr 但在 12 周时 HCVRNA 检测不到, 则在 32 周时停用 BOC, 患者继续 12 周的 SOC 治疗 ( 总共治疗 48 周 ) BOC/PR48:4 周的 PEG-IFN 联合 RBV 先导治疗, 接着以固定的三药联合治疗 44 周 ; PR48:PEG-IFN+RBV 治疗 48 周 3)TVR+PEG-IFN+RBV(PR): 伴或不伴 4 周 SOC 先导治疗, 与 SOC 治疗进行比较 T12PR48:TVR 治疗 12 周继而以 PEG-IFN 联合 RBV 治疗 36 周 ;LI-T12/PR48:PEG-IFN 联合 RBV 治疗 4 周后以 TVR+PEG-IFN+RBV 治疗 12 周, 然后以 PEG-IFN 联合 RBV 治疗 32 周结束 ;PR48:PEG-IFN+RBV 治疗 48 周

8 1252 JCliniHepatol,December2011,Vol.27,No.12 推荐 : 对经治患者 : 10. 先前以 PEG-IFNα 或普通 IFNα 和 / 或 RBV 标准治疗过的患者若在治疗中表现为部分应答或停药后出现病毒学复发, 推荐使用 BOC 或 TVR 联合 PEG- IFNα 和以体重来计算的 RBV 进行再治疗 (1 级, 水平 A) 11. 先前对 PEG-IFNα 或普通 IFNα 和 / 或以体重来计算的 RBV 标准治疗无应答的患者可以考虑 TVR 联合 PEG-IFNα 和以体重来计算的 RBV 进行再治疗 (2b 级, 水平 B) 12. 基于 BOC 或 TVR 的应答指导的治疗策略可以用于复发者的再治疗 ( 在 BOC 为 2a 级, 水平 B; 在 TVR 为 2b 级, 水平 C); 可以考虑用于部分应答者的再治疗 ( 在 BOC 为 2b 级, 水平 B; 在 TVR 为 3 级, 水平 C), 但不推荐用于无应答者的治疗 (3 级, 水平 C) 13.BOC 联合 PEG-IFNα 和 RBV 进行再治疗的患者在 12 周时 HCVRNA 仍持续 >100IU 则应停止所有治疗, 因有出现耐药的可能性 (1 级, 水平 B) 14.TVR 联合 PEG-IFNα 和 RBV 进行再治疗的患者在第 4 或 12 周时 HCVRNA 仍持续 >1000IU 则应停止所有治疗, 因有出现耐药的可能性 (1 级, 水平 B) 不良事件与 IFN 和 RBV 单独治疗相比, 不良反应更易出现在联合使用 PIs 者中在 BOC 试验中, 贫血和味觉障碍是最常见的不良反应而在 TVR 试验中, 皮疹贫血瘙痒恶心和腹泻较 BOC 组更为常见在 TVR 的 Ⅲ 期临床试验中, 不同程度的皮疹出现在 56% 的接受 TVR 治疗的患者中, 而 PEG-IFN 和 RBV 组仅有 32% 皮疹的特征为湿疹和斑丘疹, 与药物诱导的特征一致多数患者的皮疹为轻到中度, 而 4% 的患者出现重度皮疹 ( 受损皮肤面积达 50% 以上 ) 皮疹的出现使得 TVR 治疗中的 6% 患者和整个治疗中 1% 的患者中止了治疗受试者中 StevensJohnson 综合征或伴有全身症状的药物诱导的皮疹 (DRESS) 发生率小于 1%, 但仍明显高于服用其他药物的人群皮疹对局部或全身的类固醇激素治疗和抗组胺口服药的疗效反应不确定瘙痒虽然常见, 但与皮疹的关系不确定, 见于约 50% 接受 TVR 治疗的患者中在接受 PIs 治疗的患者中都可以发生贫血 49% 接受 BOC 治疗的患者出现血红蛋白低于 10g/dl(2 级毒性 ), 而对照 SOC 组为 29%, 而有 9% 的患者血红蛋白 <8.5g/dl(3 级毒性 ) 在 T12PR 试验中 36% 的患者血红蛋白低于 10g/dl, 而对照 SOC 组为 14%, 有 9% 的患者血红蛋白下降至 <8.5g/dl 因为 TVR 试验不允许使用造血生长因子, 因而较未出现贫血者有高达 5% ~6% 的贫血受试者中止了治疗然而不论是贫血的出现还是 RBV 剂量的减少都没有对 SVR 产生不利影响需要注意的是,BOC 治疗中仅减少 RBV 剂量所获得的 SVR 与使用促红细胞生成素所获得的 SVR 具有可比性与之相似的是在 TVR 试验中减少 RBV 的用量并不影响 SVR, 提示在处理贫血时首选的方法是减少 RBV 的用量因为 BOC 的疗程 (24~44 周 ) 长于 TVR 的疗程 (12 周 ), 所以 BOC 治疗者出现贫血的几率更大, 导致 RBV 剂量减少和促红细胞生成素使用更多然而使用促红细胞生成素时必需权衡其潜在利益和副作用以及高昂的费用实际上 FDA 并不同意在 HCV 感染治疗中使用促红素一旦 PIs 治疗限制性的副作用出现, 如果已经出现了治疗应答, 则 PEG-IFN 和 RBV 可以继续使用没有数据支持以一种 PI 代替另一种如果出现了与 PEG-IFN 和 / 或 RBV 相关的严重不良反应, 则相关药物的剂量应该减少或者停药 ; 如果 PEG-IFN 和 / 或 RBV 都停药了, 则 HCV 蛋白酶抑制剂亦应该停用药物相互作用因为慢性丙肝患者常常会使用治疗 HCV 以外的其他药物, 而 PIs 会抑制肝细胞的药物代谢酶, 如细胞色素 P4502C(CYP2C),CYP3A4, 或 CYP1A 等对 BOC 和 TVR 可能同服的药进行了相互作用研究, 包括他汀类, 免疫抑制剂, 治疗同时感染 HIV 的药, 机会性感染, 精神异常, 以及戒除毒瘾的药等 BOC 和 TVR 均被发现与被检测的药之间有相互作用, 出现药代动力学参数上升或下降的变化因此对于医生来说在给慢性丙型肝炎患者开始治疗之前研读这些信息特别重要这些信息在 FDA 网站可以获得 : 另有一些有助于了解信息的网站有 :htp//:222.drug -interactions.com 和病毒抵抗和监测在所有 PI 临床试验中都观察到了耐药变异株的出现, 与病毒学失败和复发相关联 ( 表 2 和 3) 造成对 BOC 或 TVR 或高或低抵抗的突变丛集于 NS3/4A

9 临床肝胆病杂志 2011 年第 27 卷第 12 期 1253 丝氨酸蛋白酶的催化基团在 BOC 和 TVR 治疗过的患者中检测到了类似的变异株, 提示二者之间存在一定程度的交叉耐药在两个试验中对所有受试者基线和未获得 SVR 的患者进行了 NS3/4A 基因序列分析基线时在两组中检测到了比例较低的耐药变异, 分别是 SOC 组为 7%,TVR 组为 5%, 但似乎都没有影响对两种 PIs 的应答因而临床上没有足够的提示需要在治疗前进行耐药变异的检测在以 BOC 治疗的初治患者中, 治疗过程中观察到耐药变异的发生率为 16%( 表 2) 治疗期间出现的 TVR 相关性耐药变异在初治患者中为 12%, 经治患者中为 22%( 表 2 和 3) 经历过病毒学突破或病毒抑制不完全或中止 PI 治疗后复发的患者中绝大多数 (80% ~90%) 会出现变异耐药株在 BOC 治疗中, 对 IFN 应答差 ( 在先导治疗期间 HCVRNA 下降 <1log) 会导致更高耐药率的出现 TVR 试验时序列分析发现, 在 PEG-IFN 与 RBV 单独治疗期间, 治疗 12 周内出现病毒学突破者出现耐药变异率较高, 反之后来出现者发生耐药变异的几率较低这些观察结果突出了对 IFN 的应答在防止耐药变异出现的重要性在 PI 治疗期间出现耐药变异对临床的重要性尚不确定对 Ⅱ 期临床试验受试者的跟踪随访发现, 在试验结束后两年, 有 43% 患者可以检测到耐药变异类似地,TVRⅢ 期试验时记录有 TVR 相关变异的患者在 45 周的中期访视中仍有 40% 存在耐药变异株总体上来说, 耐药株的减少或消失似乎与个体的健康状况相关需要更多数据来决定在治疗中和治疗后对耐药进行的检测能否影响后续治疗的选择在 Ⅲ 期临床试验中, 感染基因 1a 者较 1b 者更易出现耐药变异, 结果提示在基因 1b 型中筛选变异时较 1a 型应设置更高的基因屏障因此 HCV 基因亚型在将来选择不同治疗方法和预测耐药变异的发生上会起一定作用最后, 将代偿性变异的发生率最小化关乎 PI 的停药, 后者决定了抗病毒治疗的失败尽管终止抗病毒治疗的原则从 Ⅱ 期到 Ⅲ 期在时间点上很宽泛, 但 Ⅲ 期三联治疗试验中设定的第 4 和第 12 周根据 HCVRNA 水平的时间点还是关键性节点现有数据提示在接受 BOC 治疗的患者中, 如果在治疗 12 周时 HCVRNA 水平 >100IU/ml 或在 24 周时 >10~15IU/ml 则应停止治疗 ; 对 TVR 来说, 如果在治疗的第 4 或 12 周病毒水平 >1000IU/ml 或 24 周时 HCVRNA 仍可测, 则均应停止治疗推荐 : 15. 接受 PI 治疗的慢性丙型肝炎患者发生贫血时应该以减少 RBV 的用量来处理 (2a 级, 水平 A) 16. 接受 PI 治疗的慢性丙型肝炎患者应该进行严密的 HCVRNA 水平监测, 一旦发生病毒学突破 ( 血清 HCVRNA 较最低值上升 >1log 10 IU/ml) 即应停用蛋白酶抑制剂 (1 级, 水平 A) 17. 未出现病毒学应答或发生病毒学突破或在一种 PI 治疗中复发的患者不应以另外一种 PI 治疗 (2a 级, 水平 C) IL28B 监测在治疗决定以及疗法选择中的作用 PEG-IFN 联合 RBV 治疗时获得 SVR 同时清除病毒的结果不尽相同, 依赖于 19 号染色体上 IL28B 基因或 λ 干扰素的核苷酸序列在 rs 检测到 C 或 T 等位基因是对单核苷酸多态性很好的预示指标在能够自发清除 HCV 的人群中 CC 基因型是进展为慢性肝炎人群的两倍以上以 PEG-IFN 联合 RBV 治疗基因 1 型 HCV 感染, 在白种人中基因型为 CC CT 和 TT 者其 SVR 分别为 69% 33% 和 27%; 黑种人基因型为 CC CT 和 TT 者其 SVR 分别为 48% 15% 和 13% 在基因 1 型患者中检测 IL28B 基因型较治疗前 HCVRNA 水平纤维化程度年龄性别等指标更为优越, 且在基因 1 型中检测较基因 2 3 型更有价值在围绕 IL28B 基因周围还有其他一些多态性可以预测 SVR, 包括在 rs 位置检测 G 或 T 等位基因, 如同前述 rs 位点中的 C 基因一样,T 在 SVR 预测上可以带来一些好的信息在某项研究中, 如同对 Ⅲ 期临床试验注册信息的初步分析结果一样,IL28B 基因型甚至在接受 BOC 或 TVR 治疗者中亦有 SVR 预测价值在将白种人随机分配到 BOC 治疗 48 周的 SPRINT2 试验中, 具有 CC CT 和 TT 基因型的患者其 SVR 分别达到了 80% 71% 和 59% 在将白种人随机分配到 TVR 治疗 12 周的 ADVANCE 试验中, 具有 CC CT 和 TT 基因型的患者其 SVR 分别达到了 90% 71% 和 73% IL28B 基因型亦可以用来评估 RGT 资格的可能性 SPRINT 2 试验中随机分配到 BOC 治疗的白种人初治患者中, 在治疗第 8 周时分别有 89% 的 CC 基因型和 52%CT/

10 1254 JCliniHepatol,December2011,Vol.27,No.12 TT 基因型达到了临界值 ADVANCE 试验中随机分配到 TVR 治疗的白种人初治患者中, 分别有 78% 的 CC 基因型 57% 的 CT 基因型和 45% 的 TT 基因型患者获得了 ervr 尽管 IL28B 基因型在获得 SVR 和缩短疗程上可能性提供一些对医生和患者都比较重要的信息, 但对于有利于治疗的 CC 基因型是否可以不用 PIs 来治疗仍缺乏足够数据支持, 因为在 TVR 试验中观察到了能够使疗程缩短并获得更高的 SVR 另外, 以 T 等位基因作为阴性预测指标来限制 PIs 制剂应用于所有患者的价值有限, 因为超过半数的 TT 基因型白种人获得了 SVR 简言之,IL28B 基因型对治疗的应答是一个非常有力的预测指标在治疗开始前应该检测该指标以指导医生和患者来做出治疗决定尚无足够的数据支持基因型 CC 感染者中可以在基于 PI 的治疗中选择 BOC, 或者在基于任何一种 PI 的治疗中缩短疗程推荐 : 18. 对基因 1 型慢性丙型肝炎病毒感染患者应用 PEG-IFNα RBV 及蛋白酶抑制剂三联治疗时,IL28B 基因型是治疗前一个强有力的 SVR 预测指标当医生或患者希望获得关于治疗应答和所需疗程的额外信息时, 可以考虑检测该项指标 (2a 级, 水平 B) 特殊人群对众多远未满足治疗需求的特殊患者群 ( 如 HIV 和 HCV 合并感染者, 失代偿肝硬化患者以及肝移植术后患者等 ) 相关信息知之甚少源于 Ⅰ 期和 Ⅱ 期临床试验的一些信息可能对指导该类患者的治疗有些帮助 BOC 和 TVR 经历广泛的肝脏代谢,BOC 可以通过乙二醛酶 (AKR) 或细胞色素 P450 酶的途径进行代谢, 而 TVR 仅通过细胞色素 P450 酶的途径代谢, 而且消除的主要途径是粪便, 尿中排泄量非常小因此肾功能不全的患者无需调整 BOC 和 TVR 的剂量以 BOC 治疗的患者, 肝脏损害程度不同者在 BOC 的药代参数上没有临床特征的差异, 因而肝脏损害程度不同的患者及肝硬化的患者无需调整 BOC 的剂量尽管 TVR 可以用于 HCV 感染相关的肝功能轻度损害的患者 (Child-Turcote Pugh 分级为 A 级,5~6 分 ), 但由于尚无在中到重度肝损害患者中的药代和安全性数据, 所以 TVR 不推荐在此类患者中使用前面曾经提及,BOC 和 TVR 均为 CYP3A4 的抑制剂, 所以在同时服用 CYP3A4 底物药物时需要谨慎并且在严密的监控下 HIV 协同感染和移植术后人群中药物相互作用的药代动力学具有特别的提示作用, 在这两种情况下药物之间的相互作用使得治疗的模式复杂化, 所以在移植后患者和 HIV/HCV 协同感染者中使用 BOC/TVR 需要特别谨慎且应在严密的临床监控之下不推荐在儿童和小于 18 岁的青少年中使用 BOC/TVR, 因为在这类人群中尚没有安全性和疗效信息因而, 鉴于 BOC 和 TVR 在特殊人群中提高 SVR 很有希望, 所以需要在将来的 Ⅱ 和 Ⅲ 期临床试验中评估这些复杂的治疗中的问题致谢 : 本实践指南是在与 AASLD 的实践指南委员会 (thepracticeguidelinescommiteeoftheaasld) 的合作下制定的该委员会提供了对原稿广泛的同行评议委员会的成员包括 :JayantA.Talwalkar, MD,MPH( 主席 ),AdrianM DiBisceglie,MD( 委员会联络人 ),JefreyH Albrecht,MD,HariSConjee varam,md,ms,amandadevos,mms,pa -C, Hashem B.El-Serag,MD,MPH,DavidA.Gerber, MD, ChristopherKoh, MD, Kevin Korenblat, MD, RaphaelB.Meriman,MD,MRCPI,GeraldY.Minuk, MD,RobertSO shea,md,michaelk.porayko,md, AdnanSaid,MD,BenjaminLShneider,MD,Tram T Tran,MD. 外部评议由 AASLDHCV 特殊兴趣小组的主席 GaryDavis,M.D. 美国胃肠病学学会美国感染性疾病学会国家病毒性肝炎圆桌会议提供疾病预防和控制中心的病毒性肝炎部的高级官员美国 HIV/AIDS 政策办公室健康和人类服务部美国公共健康战略卫生保健集团和退伍军人事务部对稿件做了评论 ( )

慢性丙型肝炎的治疗进展

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