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淦和
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第五届亚洲肝炎与艾滋病大会中国南京,2016 年 5 月 28-29 日丙肝的治疗 : 亚太观点 Ahn( 安 ), Sang Hoon( 相勳 ), MD, PhD

1 第五届亚洲肝炎与艾滋病大会中国南京,2016 年 5 月日丙肝的治疗 : 亚太观点 Ahn( 安 ), Sang Hoon( 相勳 ), MD, PhD Institute of Gastroenterology 延世大学医学院消化病研究所内科 Brain Korea 21 Project for Medical Science

2 利益冲突 Sang-Hoon Ahn (SHA) 是百时美施贵宝吉利德科学罗氏默克艾伯维和绿十字组织的顾问与报告人 SHA 获得了百时美施贵宝吉利德科学和罗氏公司的资金用于开展试验

3 亚洲丙肝治疗目录 01 流行病学 02 HCV 治疗的演变 03 管理 HCV 的临床实践指南 04 未来的 HCV 治疗 05 未解决的问题 : 干扰素的作用 DAA 治疗无效或的再次治疗获得 DAAs 06 总结

4 亚洲 HCV 治疗目录 01 流行病学 02 治疗的演变 03 管理 HCV 的临床实践指南 04 未来的 HCV 治疗 05 未解决的问题 : 干扰素的作用 DAA 治疗无效或的再次治疗获得 DAAs 06 总结

5 未经诊断与未经治疗 HCV 的沉重负担 ~1 亿 8500 万 <15% 知晓全世界人口 67 亿约 1 亿 8500 万为慢性 HCV 感染者 Wei L, Lok AS. Gastroenterology 2014;146: e1 4.

6 亚洲的 HCV 患病率国家患病率 (%) 越南 6.1 巴基斯坦 5.3 台湾 4.4 中国大陆 3.2 柬埔寨 2.3 泰国 2.2 印度尼西亚 2.1 韩国 1.3 老挝 1.1 缅甸 0.9 印度 0.9 日本 0.5 菲律宾 0.5 新加坡 0.4 香港 0.1 Nguyen LH, Nguyen MH. Aliment Pharmacol Ther 2013;37:

7 主要 HCV 国家中的总体病毒血症感染 Asian Countries Gower E, et al. J Hepatol 2014;61:S45 57.

HCV 基因型的分布 3b 1% 4 13% 3 (Other) 10% 5 1% 3a 11%

8 HCV 基因型的分布 3b 1% 4 13% 3 (Other) 10% 5 1% 3a 11% 2 (Other) 11% 全球 1 韩国 2 6 2% 2b 1% 2a 2% 1a 7% 1b 23% 1 (Other) 18% 36% (2a/c 26.5%) 61% (1b 54.1%) 年, 韩国京畿道仁川 14 家大学医院的 758 名慢性丙肝患者 ,6 1. Gower, E. et al. Journal of Hepatology (2014), 2. Park SH, YS Kim et al, Gut and Liver, 2012

9 亚洲 HCV 治疗目录 01 流行病学 02 治疗的演变 03 管理 HCV 的临床实践指南 04 未来的 HCV 治疗 05 未解决的问题 : 干扰素的作用 DAA 治疗无效或的再次治疗获得 DAAs 06 总结

10 丙肝治疗的新时代发现丙肝 1989 FDA 批准干扰素 (IFN) 作为首个治疗手段 1991 FDA 批准利巴韦林 (RBV) 与干扰素 (IFN) 联用 100%?

聚乙二醇化干扰素 (Peg-IFN) + 利巴韦林 (RBV) Peg-IFN-α2b

1,000 mg (<75 kg), 1200 mg ( 75 kg)] 口服 G1, 4, 5, 6

11 聚乙二醇化干扰素 (Peg-IFN) + 利巴韦林 (RBV) Peg-IFN-α2b (Peg-intron,MSD) Peg-IFN-α2a (Pegasys,Roche) 1.5 μg/kg every 1 week (Wt based) 每周 180 μg/kg 每 ( 固定剂量 ) 抑制病毒复制上调 IFN 刺激基因免疫调节作用剂量 : 根据体重 [15 mg/kg #2 或 1,000 mg (<75 kg), 1200 mg ( 75 kg)] 口服 G1, 4, 5, 6 G2,3: 肥胖 (BMI>25), 胰岛素耐受, 代谢综合征, 重度纤维化 (LC) 800 mg #2 口服 ( 固定剂量 ) G2 或 G3

12 PEG-IFN+RVN 联合治疗的缺点治疗持续时间长 (48 周 ) 不良事件较多持续病毒学应答 (SVR) 率较低 (50-60% 为基因一型 GT1)

13 HCV 生命周期中的直接作用抗病毒药物 (DAA) 靶点 Replicase complex Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:

14 多种 DAAs Boceprevir Simeprevir Asunaprevir Telaprevir Paritaprevir/r Grazoprevir Asselah T, et al. Liver Int 2013;33(Suppl 1): Ledipasvir Ombitasvir Velpatasvir Daclatasvir Elbasvir Sofosbuvir Dasabuvir DAA: 直接作用抗病毒药物 ;r: 利托那韦

15 HCV 治疗的模式转变 NS3/4A 蛋白酶抑制剂 Boceprevir/PR Telaprevir/PR NS5B 核苷酸聚合酶抑制剂 Sofosbuvir/PR NS3/4A 蛋白酶抑制剂 Simeprevir/PR NS5A 抑制剂 RBV Daclatasvir/PR 无 IFN 联合治疗 Sofosbuvir + RBV Daclatasvir + Asunaprevir NS5A Sofosbuvir + Ledipasvir (FDC) Sofosbuvir + Daclatasvir +/- RBV Sofosbuvir + Simeprevir +/- RBV Paritaprevir/r/Ombitasvir (FDC) + Dasabuvir +/- RBV Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabuvir (FDC) Grazoprevir/Elbasvir (FDC) PEG- IFN NS5B NS3 NS5B NNI

16 HCV 药物联合治疗 RBV PEG- IFN NS3 阿孙普韦 Asunaprevir (ASV) NS3 蛋白酶抑制剂基因型 1 和基因型 4 中的临床数据普遍耐受性好 NS5B NS5A NS5B NNI 达卡他韦 Daclatasvir (DCV) 强效 NS5A 泛基因型抑制剂每天一次, 发生药物 - 药物相互作用的可能性较低安全性与耐受性好, 已在 13,000 名患者中进行研究

17 所有不具有基线 L31 和 / 或 Y93H 多态性患者的 SV R 均较高 McPhee et al. APASL Poster 1549; Kao JH..Ahn SH. The Liver Week 2015.

18 HCV 药物联合治疗 PEG- IFN RBV NS3 Ledipasvir/Sofosbuvir FDC NS5A NS5B NS5B NNI 每天一次, 口服, 固定剂量 * ( 90/400 mg ) 联合药丸单药丸方案 Ledipasvir Sofosbuvir 每天一次, 口服, 90- mg NS5A 抑制剂每天一次, 口服,400-mg NS5B 抑制剂

LDV/SOFSVR12, 在韩国治疗史与肝硬化 GT 1: LDV/SOF 12 周 GT 2: SOF + RBV 12 周患者 (%) 92 93 46 46 46 47 75 76 17 17 125 129 101 105 24 24 112 116 13 13 总体 TN TE 否是总体 TN TE 否是治疗经验肝硬化治疗经验肝硬化

19 LDV/SOFSVR12, 在韩国治疗史与肝硬化 GT 1: LDV/SOF 12 周 GT 2: SOF + RBV 12 周患者 (%) 总体 TN TE 否是总体 TN TE 否是治疗经验肝硬化治疗经验肝硬化 P-value <0.001 vs historical null rate (GT 1: 49%, or GT 2: 79%) in Korean treatment-naïve patients based on 2-sided 1-sample binomial test. Ahn SH et al. J Viral Hepat 2016 (In Press)

20 帕利普韦 / 利托那韦 / 奥贝他韦 FDC + 达拉他韦 + RBV PEG- IFN RBV NS3 帕利普韦 NS5B 奥贝他韦 NS5A NS5B NNI 达拉他韦

21 不同临床试验的 SVR 率概述

22 DAAs 在亚洲获得官方批准的情况索菲布韦 SOF 已经获批香港日本澳门马来西亚新加坡韩国台湾 SOF/LDV 来地帕韦已经获批香港日本澳门韩国奥贝他韦 / 帕利普韦 / 达拉他韦 OBV/PTV/RTV+DSV 已经获批日本澳门 DAAs 在亚太地区的预期获批日期 ASN/DCV 达卡他韦已经获批日本韩国 ASN/DCV: 香港, 澳门, 新加坡, 台湾 SOF/LDV: 新加坡和台湾 SOF/LDV: 马来西亚 SOF: 中国 SOF/LDV: 中国 OBV/PTV/RTV+DSV 新加坡 ; 韩国 ; 台湾 OBV/PTV/RTV+DSV: 中国 OBV/PTV/RTV+DSV 香港 ; 马来西亚 ASN/DCV: 中国, 马来西亚时间轴显示的是在发表时预计的获批情况, 有可能发生变化 Lim SG, et al. Korean J Intern Med 2015;30: 修改自药物来源 ( 个人通讯 )

23 亚太地区国家所有的口服 DAA 方案方案持续时间 ( 周 ) GT 现行 SOF + RBV GT 1 6 SOF + SMV (±RBV) 12 GT 1 达卡他韦 DCV + 阿孙普韦 ASV 24 GT 1b 索菲布韦 SOF + 达卡他韦 DCV (± RBV) GT 1 4 来地帕韦 LDV/SOF (±RBV) 8 24 GT 1/3/4 OMV/PTV/RTV + DSV (±RBV*) GT 1 未定 DCV + ASV + BEC 12 GT 1 GRZ + EBR (±RBV) 12 GT 1 6 ASV: asunaprevir; BEC: beclabuvir; DCV: daclatasvir; DSV: dasabuvir; EBV: elbasvir; GRZ: grazoprevir; LDV: ledipasvir; OMV/PTV/RTV + DSV: ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, 和 asabuvir; SMV: simeprevir

24 亚洲 HCV 治疗目录 01 流行病学 02 治疗的演变 03 管理 HCV 的临床实践指南 04 未来的 HCV 治疗 05 未解决的问题 : 干扰素的作用 DAA 治疗无效或的再次治疗获得 DAAs 06 总结

25 HCV 治疗的选择 : 2015 利巴韦林 (RBV) 的给药方案治疗持续时间和使用取决于 GT 1a vs 1b 2 6 Cost 是否有肝硬化 SVR 较低较长持续时间 RBV 其它肝病治疗评价静脉曲张监测肝细胞癌 EASL 指南 2015; 既往治疗经历 PEG-IFN/RBV 无效既往 PI 无效既往 SOF 无效 GT: 基因型 ; HCC: 肝细胞癌 ; PEG-IFN: 聚乙二醇化干扰素 ; PI: 蛋白酶抑制剂 ; SOF: 索非布韦 ; SVR: 持续病毒学应答

26 慢性丙肝的 AASLD 建议 (2015) HCV 基因型方案持续时间 ( 周 ) 评级 SOF/LDV 12 I 型,A 级 1a OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 或 24* I 型,A 级 SOF/SMV ± RBV 12 或 24* I 型,B 级 SOF/LDV 12 I 型,A 级 OMV/PTV/RTV + DSV 12 I 型,A 级 1b OMV/PTV/RTV + DSV + RBV ( 肝硬化 ) 12 I 型,A 级 SOF/SMV 12 或 24* IIa 型,B 级 2 SOF/RBV 12 I 型,A 级 SOF/RBV ( 肝硬化 ) 16 IIb 型,C 级 AASLD/IDSA HCV 指南小组. Hepatology 2015;62: * 持续时间特指肝硬化患者 AASLD: 美国肝脏研究协会 ; CHC: 慢性丙肝

27 慢性丙肝的 AASLD 建议 (2015) HCV 基因型方案持续时间 ( 周 ) 评级 & 6 SOF/RBV 24 I 型,B 级 SOF/RBV/PEG-IFN 12 IIa 型,A 级 SOF/LDV 12 IIb 型,B 级 OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 I 型,B 级 SOF/RBV 24 IIa 型,B 级 SOF/RBV/PEG-IFN 12 II 型,B 级 SOF/SMV± RBV 12 IIb 型,B 级 SOF/LDV 12 IIa 型,B 级 SOF/RBV/PEG-IFN 12 IIa 型,B 级 AASLD/IDSA HCV 指南小组. Hepatology 2015;62: * 持续时间特指肝硬化患者

28 慢性丙肝的 EASL 建议 (2015) HCV 基因型方案持续时间 ( 周 ) 评级 PEG-IFN/RBV/SOF 12 A1 1 PEG-IFN/RBV/SMV 额外 PEG-IFN/RBV 额外 12* or 36* A1 SOF/LDV 12 A1 OMV/PTV/RTV + DSV ± RBV 12 or 24* A1 SOF/SMV 12 A1 SOF/DCV 12 A1 RBV/SOF 12 A1 2 PEG-IFN/RBV/SOF 12* B1 SOF/DCV 12* B1 EASL. J Hepatol 2015;63: * 持续时间特指肝硬化患者 EASL: 欧洲肝脏研究协会

29 慢性丙肝的 EASL 建议 (2015) HCV 基因型方案持续时间 ( 周 ) 评级 3 SOF/RBV/PEG-IFN 12 B1 RBV/SOF 24 A1 SOF/DCV 12 A1 SOF/RBV/PEG-IFN 12 B1 4 SMV/RBV/PEG-IFN + 额外 PEG-IFN/RBV 12 + 额外 12* or 36* SOF/LDV 12 或 24* A1/B1 OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 或 24* B1 SOF/SMV 12 B2 B1 SOF/DCV 12 或 24* B2 5 or 6 SOF/RBV/PEG-IFN 12 B1 SOF/LDV 12 或 24* B1 SOF/DCV 12 B1 EASL. J Hepatol 2015;63: * 持续时间特指肝硬化患者

30 美国与欧洲的差异 GT 1 AASLD/IDSA 2015 不建议 P/R±SOF 西米普韦 SIM BOC 或 TVR (IIb 型,A 级 ) GT 2/3 不建议 P/R (IIb 型,A 级 ) GT1 EASL 2015 P/R±BOC 或 TVR: 可接受 P/R+SOF 或 SIM 是治疗方案之一 (A1) GT 2/3 P/R: 可接受 LDV;ledipasvir, SOF; sofosbuvir, PTV: paritaprevir, RTV: 利托那韦, OMV; ombitasvir, DSV; dasabuvir, RBV; 利巴韦林, SMV: simeprevir, P/R; PEG 化干扰素 + 利巴韦林

31 亚洲 HCV 治疗目录 01 流行病学 02 治疗的演变 03 管理 HCV 的临床实践指南 04 未来的 HCV 治疗 05 未解决的问题 : 干扰素的作用 DAA 治疗无效或的再次治疗获得 DAAs 06 总结

32 HCV 治疗的要求 SVR > 90% 毒性必须可耐受性治疗持续短不易产生耐药性有用多功能 : 泛基因型无药物 - 药物相互作用用药负担低有利

33 现在和未来的主要 DAAs Manufacturer Protease inhibitors NS5A replication complex inhibitors Nucleotide NS5B inhibitors Non-nucleoside NS5B inhibitors Gilead GS-9857 Ledipasvir Velpatasvir Sofosbuvir GS-9669 Merck (MSD) Boceprevir Grazoprevir Elbasvir MK-8408 Samatasvir MK-3682 MK-8876 AbbVie Paritaprevir ABT-493 Ombitasvir ABT Dasabuvir BMS Asunaprevir Daclatasvir - Beclabuvir

GT 1 患者接受 SOF + VEL 治疗 ASTRAL-1 (III 期 ): 固定剂量组合, 泛基因型双盲安慰剂对照试验 100 99 98 99 99 98 100 98 80 SVR12 (%) 60 40 1 例复发 2 LTFU 1 WC 1 例复发 20 0 618/624 206/210

34 GT 1 患者接受 SOF + VEL 治疗 ASTRAL-1 (III 期 ): 固定剂量组合, 泛基因型双盲安慰剂对照试验 SVR12 (%) 例复发 2 LTFU 1 WC 1 例复发 / / /118 All GT 1a GT 1b No cirrhosis Cirrhosis Naïve Experienced Feld JJ, et al. N Engl J Med 2015;373(27): LTFU: lost to follow-up; WC: withdrew consent:

35 终末期肾病 / 血液透析患者接受 OMV/PTV/RTV + DSV 治疗 RUBY-1 OMV/PTV/RTV + DSV (GT 1b) + RBV (GT 1a), 12 周特点 N=20 (%) AA 种族 14 (70) IL28B 非 CC 14 (70) 患者 (%) ITT 病毒学应答纤维化分期 F0 2 F3 CKD 或透析 GI1A Q80K G1B 16 (80) 4 (20) 6 (30) 14 (70) 10/13 7 安慰下措施 0 贫血, 需要减少剂量贫血停用 Rx 19/20 20/20 18/20 18/20 RVR EOTR SVR4 SVR12 有 RBV N=13 9 (69) 0 总胆红素 >1.5 3 ULN 2 (15) 0 ALT >5 ULN 例死亡 ;1 例复发无 RBV N=7 NA Pockros P, et al. AASLD 2015; Abstract #1039. ALT: 谷丙转氨酶 ; CKD: 慢性肾病 ; EOTR: 治疗反应结束 ; ITT: 意向治疗 ; NA: 不适用 ; RVR: 快速病毒学应答 ; ULN: 正常上限

36 SURVEYOR-1, 2. ABT ABT-530 ± RBV GT1 [1] GT2 [2] GT3 [3] SVR12 (%) n/n = 0 ABT-493 A BT-530 RB V 38*/ mg 40 mg - 40/ mg 120 mg - 24 / mg 120 mg - 24/ mg 120 mg - 25/ mg 120 mg + 28/ mg 120 mg - 28/ mg 120 mg - 29/ mg 120 mg + 25/ mg 40 mg - *1 名 GT1a HCV 感染患者出现病毒学复发 ; NS5A Q30K + H58D 在复发时出现. 1 名患者在治疗 2 周后失访 Asselah T, et al. Liver Int 2016; 36 (Suppl. S1): 47-57

37 UNITY-4. Daclatasvir+Asunaprevir+Beclabuvir (DCV-TRIO) 达卡他韦 + 阿孙普韦 + 非核苷类 NS5B 抑制剂 Kao J-H,,,,Ahn SH 等慢性丙肝基因型 1 型受试者接受 daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir 固定剂量组合 (FDC) 治疗的 III 期研究 (UNITY 4) 第 25 届亚太肝脏研究协会大会,2016 年 2 月日, 日本东京

III 期 : 基线 NS5A RAVs 对 EBV + GRZ 治疗 (Zepatier ) 疗效的影响无基线 NS5A RAVs 有基线 NS5A RAVs Grazoprevir/elbasvir 12 周 RBV,

38% SVR12 (%) 20 0 307 311 1% (5XRAV) 45 45 326 331 20% (5XRAV) 50 50 330 335 51 51 20% (Position 30, 31, 58)

灵敏度阈值 NGS: 下一代测序 ( 未接受过治疗和接受过 III 期试验的有基线 NS5A 结果的患者的基线样本 ) NGS 灵敏度阈值 ( 有 RAVs 的病毒序列 ) :1 名病毒学无效的 BL5XRAV 患者错失了

38 III 期 : 基线 NS5A RAVs 对 EBV + GRZ 治疗 (Zepatier ) 疗效的影响无基线 NS5A RAVs 有基线 NS5A RAVs Grazoprevir/elbasvir 12 周 RBV, 16 周 Grazoprevir/elbasvir 12 周 RBV, 16 周 % 100% 98% 100% 99% 100% % 100% 100% % % SVR12 (%) % (5XRAV) % (5XRAV) % (Position 30, 31, 58) SVR12 (%) % (5XRAV) % (5XRAV) % % (Position 30, 31, 58) NGS 灵敏度阈值 NGS 灵敏度阈值 NGS: 下一代测序 ( 未接受过治疗和接受过 III 期试验的有基线 NS5A 结果的患者的基线样本 ) NGS 灵敏度阈值 ( 有 RAVs 的病毒序列 ) :1 名病毒学无效的 BL5XRAV 患者错失了 20 % 阈值, 而 20 名患者错失了 1 %(1 名患者出现病毒学无效 ) Jacobson IM, et al. Hepatology. 2015;62(suppl S1):1393A-1394A. Abstract LB-22.

39 但我们怎样选择患者适合的方案? 大多数患者应优先缩短治疗至 12 周但哪些患者需要 24 周? GT 3? 晚期疾病? 再次治疗? 谁适合 8 周治疗? 24 周 12 周 8 周我们的实际经验?

40 是否能缩短治疗时间? C-CREST 研究 : 未接受过治疗且非肝硬化患者接受三重联合治疗 8 周 GRZ/EBR/MK mg GRZ/MK-8408/MK mg GRZ/EBR/MK mg GRZ/MK-8408/MK mg SVR 12 (%) Gane EJ, et al. AASLD 2015; Abstract #LB15.

41 亚洲 HCV 治疗目录 01 流行病学 02 治疗的演变 03 管理 HCV 的临床实践指南 04 未来的 HCV 治疗 05 未解决的问题 : 干扰素的作用 DAA 治疗无效或的再次治疗获得 DAAs 06 总结

42 新时期干扰素的作用容易治愈 (PR) RVR, IL28B CC 疗效好, 时间短难以治愈 (DAA + PR) GT 3 既往 DAA 治疗无效 - 多重药物耐受??? 有限资源 GT 2, 低病毒载量 Manns M, et al. Gut 2006;55: ; Foster GR, et al. Gastroenterology 2015;149: ; Ampuero J, et al. Aliment PharmacolTher2014;39:686 98; Zeuzem S, et al. Journal of Viral Hepatitis 2009; 16: RVR: 快速病毒学应答

43 西方与东方 GT 1 的总体 SVR 为 % IL28B CT 或 TT 基因型常见 GT 1a 常见报销常见能快速获得新治疗 GT 1 的总体 SVR >70% IL28B CC 基因型常见 GT 1b 常见很少有国家能全额报销, 费用很重要通常很难获得新治疗

44 亚洲人群的 PEG-IFN/ 利巴韦林亚洲人群中, 有利的基因突变体 variant IL28B 的携带率更高, 因此 SVR 较高 (> 70 %) 亚洲 HCV 感染患者仍可接受 PEG-IFN/ 利巴韦林方案, 该方案在亚洲多个国家仍是主流方案亚洲慢性丙肝治疗的里程碑 100 HCV GT 1/4 HCV GT 2/ SVR rate (%) IFN 3MU 24 wks IFN 6MU 24 wks IFN/RBV 24 wks PEG-IFN/RBV 24 wks PEG-IFN/RBV PEG-IFN/RBV 48/24 wks RVR+ Yu M-L, et al. J Gastroenterol Hepatol 2009;24: MU: 百万单位

45 HCV 基因型 3 我们是否仍然需要干扰素治疗 GT 3?

46 BOSON: GT 2/3 丙肝患者,SOF + PEG-IFN/RBV 12 周 vs SOF + RBV 16 或 24 周多中心随机开放式研究关键基线特点 : 92% GT 3, ~38% IL28B CC, ~53% 有治疗史,~37% 伴肝硬化按照肝硬化 HCV GT 以及 HCV 治疗史分层 Wk 12 Wk 16 Wk 24 SVR12, % (n/n) GT 2 HCV 感染者伴肝硬化, 有治疗史, 以及 GT 3 HCV 感染者, 无治疗史或有治疗史, 伴或不伴肝硬化 (N = 592) SOF 400 mg 每天一次 + RBV* (n = 196) SOF 400 mg 每天一次 + RBV* (n = 199) SOF 400 mg 每天一次 + PEG-IFN + RBV* (n = 197) GT 2 GT 3 87 (13/15) 100 (17/17) 94 (15/16) 71 (128/181) 84 (153/182) 93 (168/181) Foster GR, et al. Gastroenterology 2015;149: *RBV: mg/ 天 ; PEG-IFNα-2a: 180 μg/ 周. QD: 每天一次

47 BOSON: GT 3 患者按照治疗史和肝硬化状态分组的 SVR12 SOF + RBV 16 周 SOF + RBV 24 周 SOF + PEG-IFN + RBV 12 周 SVR12 (%) n/n = 0 58/ 70 65/ 72 68/ 71 无治疗史 12/ 21 18/ 22 21/ 23 无肝硬化肝硬化无肝硬化肝硬化 41/ 54 44/ 54 有治疗史 49/ 52 17/ 36 26/ 34 30/ 35 Foster GR, et al. Gastroenterology 2015;149:

48 GT3 HCV 的其它治疗方案方案持续时间 n (GT3) 既往治疗肝硬化 SVR12, % PegIFN/RBV + SOF [1] 12 wks 181 是是 93 SOF/LDV + RBV [2] 12 wks 28 是否 89 SOF/LDV + RBV [2] 12 wks 22 是是 73 SOF/DCV ± RBV [3] 24 wks 18 否否 89 SOF + SMV 不是 GT3 HCV 患者的治疗方案 1. Foster GR, et al. Gastroenterology 2015;149: Gane EJ, et al. AASLD Abstract LB Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:

49 既往 DAAs 治疗无效

50 既往接受 SOF + RBV 治疗无效的基因型 3 患者再次治疗开放式非随机试验 34% -41% 具有代偿性肝硬化周 SOF + pegifn/rbv 24 周 SOF/RBV SVR12 (%) n/n = 20/22 24/38 基因型 3 Esteban R, et al. EASL Abstract O8.

51 既往接受 DAAs 治疗无效的 GT1 HCV 患者接受 SOF+PR 治疗在含有 Pis (GS9451/GS9256) +/- the NNPI (tegobuvir) +/- the NS5A 抑制剂 (ledipasvir) 方案的 7 项临床试验中接受治疗后未达到 SCR 的 HCV GT1 患者基线特点

52 既往接受 DAAs 治疗无效的 GT1 HCV 患者接受 SOF+PR 治疗基线 RAVs 治疗期间与治疗后的总体缓解 SVR12: 79% 结论 : 既往接受 DAAs +/- PR 治疗未达到 SVR 的患者接受 SOF + PR 治疗 12 周有效安全

C-SWIFT 再次治疗 (B 部分 ): HCV 基因型 1 患者接受 Grazoprevir/Elbasvir + Sofosbuvir + RBV 治疗 Phase 2 Open-label Grazoprevir/Elbasvir + Sofosbuvir + RBV (n=25) 0 12 Week 基线特点基因型 1 12 周 (n=25) 平均年龄 ( 岁 )

2 肝硬化 20 接受基线 RAVs 治疗的患者比例 (%) NS5A NS3 NS5B NS5A + NS3 80 52 0 44 SVR12 (%) 100 80 60 40 20 0 100 23 23 Overall 100 100 100 100 100 100 18 18 No 5 5 Yes Cirrhosis 4 wk 6/8 wk Prior tx

53 C-SWIFT 再次治疗 (B 部分 ): HCV 基因型 1 患者接受 Grazoprevir/Elbasvir + Sofosbuvir + RBV 治疗 Phase 2 Open-label Grazoprevir/Elbasvir + Sofosbuvir + RBV (n=25) 0 12 Week 基线特点基因型 1 12 周 (n=25) 平均年龄 ( 岁 ) 54 男性 (%) 88 白人 (%) 100 IL28B (IFNL3) CC (%) 20 平均 HCV RNA, log 10 (IU/mL) 6.2 肝硬化 20 接受基线 RAVs 治疗的患者比例 (%) NS5A NS3 NS5B NS5A + NS SVR12 (%) Overall No 5 5 Yes Cirrhosis 4 wk 6/8 wk Prior tx duration 2 名患者在治疗 3 天 ( NS3 或 NS5A RAVs ) 和 4 周 ( 无 RA Vs) 后失访 HCV RNA 分别为 363 IU/mL 和无法检测没有患者因不良事件或实验室异常而停止治疗大多数常见不良事件 ( 各为 8 %): 疲劳皮疹恶心尿路感染 No Yes Baseline NS5A RAVs 53 Lawitz E, et al. Hepatology. 2015;62(suppl S1):1386A-1387A. Abstract LB-12. Abbvie HCVie Update 16Nov

个靶点具有 RAVs 安全性 : 2 名患者出现肺炎和蜂窝织炎的严重不良事件 ( 无关 ) 肺炎患者在第 10 周停用试验药物, 其体内的 H CV RNA 仍检测不到 Poordad F, et al. AASLD 2015. Abstract LB-20.

54 接受 DAA 治疗无效的 HCV 基因型 1 患者接受 OBV/PTV/r DBV 和 Sofosbuvir 再次治疗基线特点既往接受 DAA 治疗无效 ( 病毒学无效 ) GT1a: n=20 6 例肝硬化既往无效的治疗 : 3D (n=14); 2D (n=2); TPV (n=2); SOF (n=2); SMV/SAM ( n=1); SMV/SOF (n=1) 17/22 名患者 1/3DAA 靶点 1 RAV; 其余 5 名患者的 NS3 带有 Q80K 7 名患者的 2 个靶点具有 RAVs ( 除了 NS3 Q80K) 2 名患者的所有 3 个靶点具有 RAVs 安全性 : 2 名患者出现肺炎和蜂窝织炎的严重不良事件 ( 无关 ) 肺炎患者在第 10 周停用试验药物, 其体内的 H CV RNA 仍检测不到 Poordad F, et al. AASLD Abstract LB-20. 无肝硬化 n=16 肝硬化 n=6 SVR12 (%) D + SOF ± RBV 3D + SOF + RBV 0 周 12 周 24 周病毒学应答总体 ll GT1a 无肝硬化 GT1a 肝硬化 2 2 GT1b 5 4

RBV 12 周 (n=5) 或 24 周 (n=14) LDV/SOF 12 周 (n=3) 或 24 周 (n=12) 80 60 67 第 12 周时, 所有患者体内均检测不到 HCV 安全性 40 LDV/SOF ± RBV 的耐受性较好贫血 (47% 接受 RBV 治疗 ;

55 1 名接受 Simeprevir + Sofosbuvir 治疗后复发的 HCV 基因型 1 患者接受 Ledipasvir/Sofosbuvir + RBV 治疗病毒学应答多中心队列在 simeprevir + sofosbuvir 治疗后出现 HCV 复发 (n=465) 接受 LDV/SOF ± RBV 再次治疗 12 周或 24 周周方案 24 周方案 100 基线特点 LT 后 (29%), 男性 (82%), 白人 (85%), GT1a (71%), IL28B 非 CC (88%), F3-F4 (79%) LDV/SOF + RBV 12 周 (n=5) 或 24 周 (n=14) LDV/SOF 12 周 (n=3) 或 24 周 (n=12) 第 12 周时, 所有患者体内均检测不到 HCV 安全性 40 LDV/SOF ± RBV 的耐受性较好贫血 (47% 接受 RBV 治疗 ; 需要减少剂量或停药 ) 需要降低免疫抑制药物剂量至最低活检证明没有急性排斥 SVR12 (%) SOF/LDV+RBV 2 3 SOF/LDV 7 7 Pungpapong S, et al. Hepatology. 2015;62(suppl S1):716A. Abstract 1038.

56 亚洲的未授权的通用 DAAs 情况如何? Hepatitis News. Press release 10 March Available at: (accessed No vember 2015); Regulatory Affairs Professional Society (RAPS). Press release 9 March Available at: /03/09/21682/Bangladesh-Company-Launches-Copy-of-Gilead-s-Solvaldi/ (accessed December 2015).

57 总结 1. 亚洲的慢性丙肝病毒感染是一个严重的公共卫生问题超过 50 % 的 HCV 携带者居住在亚洲 2. 亚洲官方批准的 DAAs 严重滞后于西方国家但部分亚洲国家已经或即将批准若干 DAAs, 这些药物可使治愈率 >90 %, 而不良事件很少 3. 这一治疗方案的发展改变了 HCV 治疗的规则, 越来越趋向不使用干扰素国际 HCV 管理实践指南正在快速更新 4. Treatment of GT 3 HCV 且 DAA 治疗无效患者的治疗仍存在问题, 需要改善 SVR 5. 低收入国家的仿制药授权与获得计划会使人们获得更多的 DAAs 但未经授权的 DAAs 扩散又会成为另一个问题

Microsoft PowerPoint - HCV SZ Nov 2015

Microsoft PowerPoint - HCV SZ Nov 2015 司徒伟基临床助理教授香港大学内科学系内科顾问医生香港大学深圳医院 Dr. Wai-Kay Seto MBBS MD FRCP FHKCP FHKAM Clinical Assistant Professor The University of Hong Kong, Hong Kong Consultant HKU-Shenzhen Hospital, Shenzhen HBV 与 HCV 的分别