慢性乙肝治疗目标、策略及挑战

Size: px

Start display at page:

Download "慢性乙肝治疗目标、策略及挑战"

雀钮
6 years ago
Views:

1 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的重要性与长期性河北医科大学第二医院消化科河北省消化病重点实验室河北省消化病研究所姜慧卿

2 全球 HBV 流行分布慢性感染流行率 8% - High 2% - 8% - Intermediate <2% - Low 既往感染流行率 40% ~ 90% 16% ~ 55% 4% ~ 15% 主要感染年龄围产期和儿童儿童成人 WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:Hepatitis B

3 我国乙型肝炎的流行情况 2006 年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明, 我国 1~59 岁人群 HBsAg 流行率为 7.18%,1~4 岁人群为 0.96% 其中慢性乙型肝炎约 3000 万例全国每年死于与乙型肝炎相关肝病约 30 万例

4 HBV 感染的转归急性 HBV 感染婴儿期感染 85%~95 % 慢性 HBV 感染成年期感染 5%~10% 5 年发生率 12%~25% 慢性乙型肝炎肝硬化 5 年发生率 5%~15% 5 年发生率 20%~23% 肝细胞癌肝移植肝功能衰竭

5 慢性 HBV 感染的自然病程免疫耐受免疫清除非活动或低复制期再活动 HBeAg HBV DNA HBsAg anti-hbe ALT 肝组织无明显异常肝组织坏死炎症表现肝组织无明显异常肝组织坏死炎症 Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181 活动性慢性乙型肝炎肝硬化活动性慢性乙型肝炎肝硬化

6 1992~ 年一般人群血清 HBsAg 流行率年龄分布 ~ 年龄 ( 岁 ) 1~ 2~ 3~ 4~ 5~ 6~ 10~ 15~ 20~30

7 指南慢性乙型肝炎的总体治疗目标最大限度地长期抑制或消除 HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿肝硬化 HCC 及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间

8 指南慢性乙型肝炎治疗的替代指标 ALT 正常化 HBeAg 消失血清学转换 HBV DNA 病毒载量下降组织学炎症纤维化半定量计分系统 HBsAg 消失血清学转换

9 第一部分慢性乙型肝炎抗病毒治疗的重要性

10 免疫清除期的 HBeAg 阴转, 抗 -HBe 阳转伴有 HBV DNA 负荷的显著降低生物化学和组织学炎症的改善转换后数月至数年逐渐出现肝纤维化的缓解 Fattovich G, et al. Hepatology, 1986,6: Bortolotti F, et al. J Hepatol, 1998,29: Hsu YS, et al. Hepatology, 2002, 35: Fong TL, et al. Hepatology, 1993,18:

11 HBeAg 转换减少肝硬化的发生率状态例数随访 ( 年 ) 例数肝硬化 %/ 年 HBeAg (+) (+) (+) (+) (-) HBeAg 血清转换 Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005; 3. Hsu et al. Hepatology 2002;

12 肝癌累积发生率 (%) HBeAg 增加肝癌发生的危险性 HBsAg+ HBeAg HBsAg+, HBeAg- 0 0 HBsAg-, HBeAg years 台湾对 11,893 例乙型肝炎病人的长期随访, 研究 HBeAg 和肝癌的关系 Yang HI et al. N Engl J Med. 2002, 347:

13 HBV DNA 水平和肝硬化发生的关系 ( 台湾队列研究 :3851 例 HBsAg 阳性者经 13 年隨访 ) N=3,774; p value for log-rank test, <0.001 Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloeje U et al Gastroenterology 2006 (In Press)

14 HBV DNA 水平和肝硬化发生的关系血清 HBV DNA 水平隨访人年数病例数 LC 病例数相对危险度 (95%CI) 血清 HBeAg(-) 患者低载量 HBVDNA ( 10 3 拷贝 /ml ) 中载量 HBVDNA (10 4 拷贝 /ml ) ( ) 高载量 HBVDNA ( 10 5 拷贝 /ml) ( ) 血清 HBeAg(+) 患者低载量 HBVDNA ( 10 3 拷贝 /ml ) ( ) 中载量 HBVDNA (10 4 拷贝 /ml ) ( } 高载量 HBVDNA ( 10 5 拷贝 /ml) ( )

15 HBV DNA 水平和肝癌发生的关系 ( 台湾队列研究 :3851 例 HBsAg 阳性者经 13 年隨访 ) test of trend p < 0.01 test of trend p<0.01 Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)

16 HBV DNA 水平与 HCC 发生及慢性乙型肝炎生存率的关系年在中国海门成人居民创建队列为 83,794 名, 其中 12-15% 为 HBsAg 阳性 10 年的前瞻性队列研究 HBsAg 阳性者的病毒血症水平与生存率呈负相关 Chen, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19(Suppl.):A245.

17 生存分布函数 HBV DAN 水平和慢性乙型肝炎病死率 ( 除外 HCC) 的关系 HBV DNA (-) 低水平 HBV DNA 1.6 x < 10 5 cp/ml RR = 1.5 ( ) 高水平 HBV DNA > 10 5 cp/ml RR = 13.4 ( ) 生存时间 ( 年 ) Chen G et al. 55th AASLD, Abstract 1362

18 生存分布函数 HBV DAN 水平和 HCC 的病死率 HBV DNA (-) 低水平 HBV DNA 1.6 x < 10 5 cp/ml RR = 1.8 ( ) 高水平 HBV DNA > 10 5 cp/ml RR = 9.9 ( ) 生存时间 ( 年 ) Chen G et al. 55th AASLD, Abstract 1362

19 组织学活动度 (HAI) HAI 评分的中位改善抗病毒前后血清 HBV DNA 水平与肝组织病变的相关性对 26 个前瞻性研究的回顾基线 HBV DNA 水平, log 10 copies/ml log 10 HBV DNA 中位数的降低在未经抗病毒治疗患者中,HAI 与 HBV DNA 的相关性 (r=0.78; P=0.0001) 在经过抗病毒治疗的患者中, HAI 与 HBV DNA 改变的相关性 (r=0.96; P<3x10-6 ) Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:

20 乙型肝炎肝硬化拉米夫定治疗后可逆性表现 Courtesy of Ian Wanless, MD

21 乙型肝炎拉米夫定治疗后肝硬化可逆性表现

22 持续抑制病毒复制是治疗的关键! 持续抑制 HBV 复制

23 小结 HBeAg 阳性和高 HBV 载量是 CHB 病情进展的主要病因 HBeAg 阳性和高 HBV 载量是 CHB 发展为肝硬化和 HCC 的关键因素 HBeAg 阳性和高 HBV 载量与因慢性乙型肝炎及其并发症的病死率密切相关

24 第二部分慢性乙型肝炎抗病毒治疗的长期性

25 HBV 的复制过程 HBV DNA 聚合酶 e cap RNA pregenome 3.5kb 修补正链宿主 RNA 聚合酶 Ccc DNA

26 病毒的最终清除有赖于抗病毒药物治疗和机体免疫应答的协同作用

27 HBV T IL-12 DC IL-12 M NK CD4 NKT TCL TNF- IFN- IFN- 氧自由基等 IFN- HBV 肝细胞肝细胞纤维化凋亡坏死

28 治疗乙型肝炎的目标长期抑制病毒改善临床结局少数病人疗程有限更多的病人需要长期治疗

29 治疗终点

30 现阶段的治疗终点 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎血清 HBV DNA 转阴,ALT 复常,HBeAg 血清转换 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎没有明确的治疗终点 HBsAg 血清转换? 持续的血清 HBV DNA 阴转,ALT 复常? 短期抗病毒治疗 ( 1 年 ) 能否能达到上述目标?

31 HBV DNA 均值 (log 10 拷贝 /ml) 短期治疗能否实现长期病毒抑制?- HBeAg 阳性患者 12 治疗期随访期 PEG-IFN-α2a + 安慰剂 HBeAg 血清转换 EOT = 27%; EOF = 32% * 拉米夫定 HBeAg 血清转换 EOT = 20%; EOF = 19% 研究时间 ( 周 ) Marcellin et al AASLD 2004 * 所有数据为相对于基线水平所减少的 log 10 PEG-IFN-α2a + 拉米夫定 HBeAg 血清转换 EOT = 24%; EOF = 27%

32 HBV DNA 均值 (log10 拷贝 /ml) 短期治疗能否实现长期病毒抑制?- HBeAg 阴性患者 8 7 治疗期随访期 PEG IFN-2? + 安慰剂 PEG IFN-2? + 拉米夫定拉米夫定研究时间 ( 周 ) Marcellin et al, EASL 2004

33 大部分 HBeAg 阳性患者需要长期抗病毒治疗 HBeAg 阳性患者 20-30% 70-80% 短期应用核苷类似物 1 年或干扰素 6 个月 -1 年 60~80% 维持应答 HBeAg 血清转换 20~40% 反跳未达 HBeAg 血清转换约 20% HBeAg 阳性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制 80% HBeAg 阳性患者需长期治疗维持对病毒的抑制

34 HBeAg 阴性患者更需要长期抗病毒治疗 HBeAg 阴性患者 2-3% 短期应用核苷类似物 1 年或干扰素 6 个月 -1 年 HBsAg 血清转换约 2-3% HBeAg 阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制需长期治疗维持对病毒的抑制

35 大部分患者需要长期口服抗病毒治疗 ~20% HBeAg loss or seroconversion Can stop therapy 6-12 mo after seroconversion HBeAg+ (20%x60%=12%) 12% No seroconversion after 1 year HBeAg+ HBeAg- 40% Long-term therapy needed Long-term therapy needed 48% ~88% 患者需要大于一年的长期口服药物抗病毒治疗 Dienstag et al, N Engl J Med. 1999;341: Marcellin et al. N Engl J Med. 2003;348: Chang et al. Hepatology. 2004;40(4 suppl):193a.

36 中国指南对核苷 ( 酸 ) 类似物长期治疗疗程的建议 HBeAg 阳性 CHB 评价疗效 ( 至完全应答 ) HBeAg 阳性者至少 12 月基本疗程 1 年巩固阶段 HBeAg 阴性者至少 18 月 HBeAg 阴性 CHB ( 月 ) 完全应答者最短疗程 :HBeAg 阳性 CHB 者 24 月监测 ( 化学血清学标志 HBV DNA): 前 3 月每月查, 此后每 3 月查 HBeAg 阴性 CHB 者 30 月疗程 : 完成 1 年基本疗程后进行评价, 如达到完全应答进入巩固阶段

37 长期治疗的药物选择? 长期治疗的循证医学证据持续抑制病毒复制, 改善各项关键指标良好的安全性和耐受性耐药发生低且慢服用方便合理的成本效益比

38 谢谢大家!

HIV JO Slide Template

HIV JO Slide Template 慢性乙型肝炎人类健康的隐形杀手 Gang Chen Hepatitis B Foundation 乙型肝炎基金会提要 : 乙型肝炎流行概况乙型肝炎病毒的传播途径慢性乙型肝炎感染的进程和预后慢性乙型肝炎感染的诊断和治疗乙型肝炎病毒感染的防治现