World Gastroenterology Organisation Global Guidelines

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1 世 界 胃 肠 病 组 织 全 球 指 南 丙 型 肝 炎 的 诊 断, 治 疗 和 预 防 2013 年 4 月 赵 冬 冬 阳 乔 译 吕 芳 芳 审 校 浙 江 大 学 医 学 院 附 属 邵 逸 夫 医 院 感 染 科 (310016) 评 阅 组 Muhammad Umar ( 主 席 巴 基 斯 坦 ) Aamir Ghafoor Khan ( 共 同 主 席 巴 基 斯 坦 ) Zaigham Abbas ( 巴 基 斯 坦 ) Sanjeev Arora ( 美 国 ) Asif Abbas Naqvi ( 英 国 ) Andre Elewaut ( 比 利 时 ) Gamal Esmat ( 埃 及 ) Graham Foster ( 英 国 ) Michael Fried ( 瑞 士 ) Khean-L Goh ( 马 来 西 亚 ) Hamama Tul Bushra ( 巴 基 斯 坦 ) Michio Imawari ( 日 本 ) Vasily Isakov ( 俄 罗 斯 ) Justus Krabshuis ( 法 国 ) Douglas LaBrecque ( 美 国 ) Anton LeMair ( 荷 兰 ) Peter Malfertheiner ( 德 国 ) Steve Ryder ( 英 国 ) Peter Schiedermaier ( 德 国 ) Davor Stimac ( 克 罗 地 亚 ) Rakesh Tandon ( 印 度 ) Federico Villamil ( 阿 根 廷 ) Rodrigo Zapata ( 智 利 ) 特 邀 顾 问 Peter Ferenci ( 奥 地 利 )

2 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 2 目 录 1 WGO 全 球 视 角 资 源 依 赖 性 指 南 和 分 层 化 推 荐 4 2 流 行 病 学 全 球 比 较 和 资 源 因 素 5 3 自 然 史 和 预 防 自 然 史 预 防 8 4 诊 断 和 筛 查 9 5 HCV 感 染 的 管 理 治 疗 目 标 治 疗 原 则 治 疗 监 测 疗 效 预 测 治 疗 前 评 估 治 疗 中 的 监 测 治 疗 后 监 测 PEG-IFN/RBV 的 治 疗 标 准 治 疗 方 案 治 疗 对 象 影 响 疗 效 的 因 素 IFN 和 RBV 治 疗 的 禁 忌 证 IFN 治 疗 的 注 意 事 项 不 良 反 应 直 接 抗 病 毒 药 物 (DDA) 的 治 疗 CHC 基 因 1 型 的 治 疗 : 蛋 白 酶 抑 制 剂 CHC 基 因 1 型 初 始 患 者 的 治 疗 既 往 治 疗 失 败 患 者 的 DAA 使 用 停 药 指 征 不 良 反 应 和 药 物 相 互 作 用 年 CHC 无 干 扰 素 口 服 药 物 的 治 疗 方 案 18 6 治 疗 的 分 类 和 分 层 基 因 1 型 CHC-- 资 源 丰 富 和 资 源 匮 乏 地 区 基 因 4-6 型 或 未 分 型 CHC 基 因 2/3 型 CHC 的 初 始 治 疗 基 因 2/3 型 CHC 的 初 始 治 疗 - 资 源 匮 乏 地 区 CHC 标 准 治 疗 (IFN/RBV) 无 应 答 或 复 发 者 CHC PEG-IFN/RBV 联 合 治 疗 无 应 答 或 复 发 者 CHC 轻 微 病 变 (F0/F1)( 任 何 基 因 型 )-- 资 源 匮 乏 地 区 年 CHC 的 治 疗 及 展 望 总 结 推 荐 和 证 据 等 级 27 7 附 录 地 区 性 治 疗 注 释 马 来 西 亚 巴 基 斯 坦 阿 根 廷 智 利 采 用 的 证 据 等 级 30 参 考 文 献 30

3 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 3 表 目 录 表 1 资 源 匮 乏 和 资 源 丰 富 国 家 的 比 较 5 表 2 21 个 地 区 HCV 感 染 率 及 相 应 证 据 支 持 6 表 3 发 达 国 家 和 发 展 中 国 家 的 丙 型 肝 炎 感 染 率 7 表 4 HCV 检 测 结 果 的 解 释 10 表 5 HCV 感 染 高 危 人 群 10 表 6 治 疗 反 应 的 定 义 11 表 7 Pre-IFN/RBV 治 疗 前 评 估 14 表 8 个 体 化 治 疗 患 者 的 临 床 特 征 15 表 9 初 治 和 经 治 患 者 治 疗 无 效 的 标 准 17 表 10 采 用 的 证 据 分 级 系 统 29 图 目 录 图 1 HCV 基 因 型 全 球 分 布 7 图 2 美 国 HCV 的 感 染 途 径 8 图 3 聚 乙 二 醇 干 扰 素 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 的 应 答 模 式 12 图 4 CHC 治 疗 史 和 持 续 病 毒 学 应 答 率 (SVR) 13

4 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 4 1 WGO 全 球 视 角 资 源 依 赖 性 指 南 和 分 层 化 推 荐 该 指 南 针 对 全 球 所 有 参 与 丙 型 肝 炎 管 理 的 医 务 人 员, 包 括 初 级 医 疗 保 健 和 二 级 医 疗 保 健 人 员 指 南 包 含 了 儿 童 和 成 人 HCV 感 染 或 暴 露 后 的 丙 型 肝 炎 管 理 过 程 中 的 所 有 阶 段 : 筛 查, 检 验, 诊 断, 转 诊, 治 疗, 护 理 以 及 随 访 每 年 都 有 著 名 的 医 疗 机 构 发 布 很 多 指 南, 其 中 一 些 金 标 准 的 治 疗 方 案 均 是 针 对 资 源 丰 富 地 区 制 定 的 有 关 丙 型 肝 炎 管 理 的 主 要 国 际 指 南 包 括 : 欧 洲 肝 脏 研 究 学 会 (European Association for the Study of the Liver, EASL) 丙 型 肝 炎 的 管 理 美 国 肝 病 研 究 学 会 (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) 基 因 1 型 慢 性 丙 型 肝 炎 治 疗 更 新 byaasld24641.pdf 丙 型 肝 炎 的 诊 断 管 理 和 治 疗 更 新 agnosis_of_hep_c_update.aug%20_09pdf.pdf 亚 太 肝 脏 研 究 学 会 (Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL) HCV 感 染 的 共 识 和 管 理 策 略 英 国 国 立 优 质 卫 生 和 保 健 研 究 所 (National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE) 轻 度 慢 性 丙 型 肝 炎 的 PEG-IFN α 和 利 巴 韦 林 治 疗 慢 性 丙 型 肝 炎 的 PEG-IFN α 和 利 巴 韦 林 治 疗 2010 增 补 拉 丁 美 洲 肝 病 研 究 学 会 实 践 指 南 丙 型 肝 炎 的 诊 断 管 理 和 治 疗 对 于 发 展 中 国 家 的 很 多 临 床 医 生 来 说, 这 样 的 指 南 是 不 符 合 实 际 难 以 应 用 的 若 西 方 的 指 南 未 能 认 识 到 这 一 点, 将 会 不 利 于 相 关 临 床 知 识 和 医 学 证 据 的 传 播 为 了 使 指 南 更 加 适 用 于 不 同 资 源 环 境, 世 界 胃 肠 病 学 组 织 (WGO) 提 出 了 分 层 化 推 荐 的 概 念, 提 供 一 系 列 按 照 条 件 和 可 利 用 资 源 等 级 化 排 列 的 相 关 诊 断 和 治 疗 选 择 [1] WGO 指 南 中 包 含 了 为 资 金 有 限 的 临 床 医 生 制 定 的 替 代 方 案 这 些 方 案 的 制 定 主 要 基 于 治 疗 成 本, 也 会 考 虑 到 当 地 资 源 的 可 获 得 性, 技 术 和 基 础 设 施 分 层 化 推 荐 从 简 单 的 选 项 列 表, 到 较 为 复 杂 的 并 行 的 诊 断 和 治 疗 的 临 床 路 径, 并 且 从 资 源 盲 目 性 向 资 源 依 赖 性 转 变 不 可 避 免 的, 分 层 化 推 荐 更 多 的 以 经 验 型 证 据 为 基 石, 而 非 金 标 准 方 案 研 究 经 费 总 是 更 多 的 投 入 到 最 佳 方 案 的 优 化 上, 而 鲜 有 为 发 展 中 国 家 的 临 床 实 践 做 出 努 力 然 而, 通 过 发 展 中 国 家 临 床 专 家 的 共 同 努 力, 依 然 可 以 达 成 临 床 共 识 指 南 中 更 加 广 泛 的 使 用 分 层 化 推 荐, 将 会 促 进 资 源 匮 乏 地 区 更 多 最 佳 方 案 的 研 究

5 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 5 2 流 行 病 学 全 球 比 较 和 资 源 因 素 关 于 HCV 感 染 的 全 球 流 行 病 学, 需 了 解 西 北 和 东 南 的 差 异 在 北 半 球 和 西 方 国 家, HCV 感 染 的 患 病 率 较 低 [2,3], 而 在 南 半 球 和 东 方 国 家 其 患 病 率 处 在 中 等 和 较 高 水 平 [4 6], 这 导 致 了 原 本 资 源 匮 乏 国 家 面 临 更 高 的 医 疗 成 本 和 经 济 负 担 东 方 国 家 HCV 感 染 的 主 要 危 险 因 素 是 因 为 未 能 很 好 地 执 行 全 球 感 染 控 制 指 南 包 括 器 械 灭 菌, 从 而 导 致 的 不 安 全 的 注 射 这 影 响 了 发 展 中 国 家 的 治 疗 策 略, 也 凸 显 了 预 防 策 略, 公 众 认 知, 健 康 教 育, 卫 生 保 健 人 员 和 政 府 相 关 部 门 的 重 要 性 另 一 个 问 题 是, 由 于 HCV 感 染 诊 断 检 验 方 法 及 其 质 量 均 难 以 保 证, 使 得 即 使 在 高 危 人 群 中 的 筛 查 也 异 常 困 难, 从 而 导 致 了 不 正 确 的 数 据 收 集 和 报 道 同 样, 多 聚 酶 链 反 应 (polymerase chain reaction,pcr) 的 标 准 化 及 方 法 学 问 题 使 得 筛 选 需 要 治 疗 的 患 者 变 得 尤 为 困 难 由 于 特 殊 危 险 因 素 如 饮 酒, 成 瘾, 静 脉 吸 毒, 合 并 感 染 和 重 叠 感 染 等 的 不 同,HCV 的 自 然 史 在 东 方 和 西 方 也 有 差 异 其 他 的 共 患 病 和 营 养 不 良 等 因 素 也 影 响 到 肝 脏 组 织 学 和 疾 病 的 进 展 无 应 答 者 和 复 发 者 的 管 理 也 较 为 困 难, 在 发 展 中 国 家 普 通 干 扰 素 (IFN) 单 药 或 者 联 合 利 巴 韦 林 (RBV) 仍 被 广 泛 应 用, 而 在 发 达 国 家, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 (PEG-IFN) 联 合 RBV 的 治 疗 已 是 标 准 方 案 表 1 资 源 匮 乏 和 资 源 丰 富 国 家 的 比 较 资 源 匮 乏 国 家 资 源 丰 富 国 家 危 险 因 素 不 安 全 的 注 射 静 脉 吸 毒 未 经 筛 查 的 输 血 HIV/HCV 的 高 共 患 率 未 灭 菌 的 牙 科 操 作 性 传 播 未 灭 菌 的 手 术 器 械 纹 身 未 灭 菌 的 产 科 工 具 社 交 活 动 未 灭 菌 的 理 发 / 剃 须 操 作 医 疗 机 构 中 感 染 控 制 指 南 的 执 行 率 较 低 流 行 病 学 大 多 数 研 究 是 基 于 医 院 人 群, 社 区 人 群 确 切 的 患 病 率 和 发 病 率 有 很 好 的 记 录 的 准 确 患 病 率 和 发 病 率 不 得 而 知 诊 断 HCV 检 验 方 法 未 能 做 到 很 好 的 质 量 控 制 诊 断 标 准 化 统 一 或 标 准 化 自 然 病 史 / 传 染 源 未 知, 大 部 分 患 者 是 偶 然 诊 断 的 传 染 回 顾 性 及 前 瞻 性 的 研 究 作 为 参 考 追 溯 源 和 感 染 的 确 切 时 间 常 常 无 法 追 溯 同 时 存 在 的 营 养 不 良 问 题 常 常 影 响 HCV 感 染 的 自 然 病 程 治 疗 治 疗 方 案 是 非 统 一 非 标 准 化 的 缺 乏 随 机 双 盲 的 临 床 试 验 普 通 IFN 联 合 RBV 还 在 被 应 用 所 有 患 者 均 按 照 最 新 的 国 际 共 识 指 南 进 行 评 估, 治 疗 和 随 访 以 PEG-IFN 联 合 利 巴 韦 林 为 标 准 治 疗 方 案 对 于 基 因 1 型 患 者 可 进 行 DAA 治 疗 治 疗 费 用 在 资 源 缺 乏 的 国 家, 如 巴 基 斯 坦, 治 疗 HCV 的 总 费 用, 包 括 检 验, 医 生 诊 疗 费 等, 高 达 1500 美 元, 超 过 人 均 年 收 入 (2800 美 元 ) 的 一 半 而 人 均 年 收 入 在 资 源 丰 富 的 国 家, 如 美 国 约 为 美 元, 英 国 为 美 元, 澳 大 利 亚 为 美 元 DAA, 直 接 抗 病 毒 药 物 ; HCV, 丙 型 肝 炎 病 毒 ; HIV, 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 ; IFN, 干 扰 素 ; IV, i 静 脉 注 射 ; PEG-IFN, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 ; RBV, 利 巴 韦 林.

6 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 6 丙 型 肝 炎 是 HCV 引 起 的 传 染 性 的 肝 脏 疾 病 该 病 毒 是 全 球 广 泛 流 行 的, 目 前 大 约 有 1.75 亿 人 口 受 到 感 染 [7] 全 球 抗 HCV 阳 性 的 人 数 从 1990 年 约 1.22 亿 上 升 到 2005 年 的 大 约 1.84 亿 [8] 世 界 卫 生 组 织 (world health organization,who) 给 出 的 估 计 数 字, 全 球 3% 的 人 口 罹 患 HCV, 仅 在 欧 洲 就 有 4 百 万 携 带 者 抗 HCV 是 既 往 或 现 症 感 染 的 一 个 指 标, 但 无 法 区 分 是 急 性 还 是 慢 性 感 染 在 HCV 筛 查 以 前, 静 脉 吸 毒, 纹 身 和 医 疗 操 作 如 透 析, 输 血 等 导 致 了 HCV 的 广 泛 传 播 目 前 丙 型 肝 炎 已 位 列 全 球 重 要 的 健 康 问 题 [9] HCV 的 分 布 有 相 当 的 地 域 差 异, 在 东 亚, 拉 丁 美 洲, 地 中 海 国 家 及 非 洲 和 东 欧 的 某 些 区 域 患 病 率 较 高 丙 型 肝 炎 是 一 个 全 球 性 的 挑 战 根 据 WHO 的 报 道, 每 年 的 新 发 病 例 在 3-4 百 万 之 间, 而 亿 人 处 在 慢 性 感 染 状 态 估 计, 每 年 约 有 35 万 人 死 于 丙 型 肝 炎 相 关 的 肝 脏 疾 病 [10] 关 于 丙 型 肝 炎 全 球 流 行 率 的 数 据 主 要 来 自 于 HCV 血 清 研 究 [11] 然 而,WHO 的 数 据 主 要 来 源 于 发 表 的 研 究 及 各 个 国 家 和 地 区 提 交 的 数 据 虽 然 HCV 是 一 个 全 球 流 行 问 题, 但 其 分 布 差 异 十 分 显 著 [10,11] 有 报 道, 处 在 发 展 中 的 贫 穷 的 非 洲 和 亚 洲 国 家, 丙 型 肝 炎 的 患 病 率 最 高, 而 在 欧 洲 北 美 等 发 达 的 工 业 化 国 家 患 病 率 较 低 慢 性 感 染 率 较 高 的 国 家 包 括 埃 及, 巴 基 斯 坦 以 及 中 国 遗 憾 的 是, 除 了 埃 及, 摩 洛 哥 和 南 非, 其 他 的 非 洲 国 家 没 有 很 好 的 数 据 这 些 国 家 中 HCV 的 主 要 传 播 途 径 是 使 用 污 染 器 械 导 致 的 不 安 全 注 射, 如 在 埃 及, 超 过 30 年 的 时 间 里, 血 吸 虫 的 肠 外 治 疗 ( 酒 石 酸 锑 钾, 吐 酒 石 ) 中 使 用 非 一 次 性 使 用 的 玻 璃 注 射 器 在 欧 洲, 北 美 和 南 美, 澳 大 利 亚, 日 本 和 埃 及, 慢 性 丙 型 肝 炎 是 肝 硬 化 最 常 见 的 原 因 也 是 肝 移 植 最 常 见 的 适 应 症 经 过 年,5%-25% 发 展 为 肝 硬 化 [12] 表 2 21 个 地 区 HCV 感 染 率 及 相 应 证 据 支 持 2005 年 总 人 口 ( 百 感 染 率 (%) 感 染 人 群 ( 百 全 球 疾 病 负 担 分 区 万 ) 万 ) 证 据 支 持 高 收 入 亚 太 地 区 > > 2.4 大 量 中 亚 > > 2.9 非 常 有 限 西 亚 > > 50 大 量 南 亚 > > 50 中 等 东 南 亚 > > 11 中 等 大 洋 洲 地 区 > > 0.6 中 等 加 勒 比 海 > > 0.7 非 常 有 限 中 欧 > > 2.9 中 等 东 欧 > > 6.2 有 限 西 欧 > > 10 大 量 拉 丁 美 洲 安 第 斯 山 地 区 > > 1.0 非 常 有 限 拉 丁 美 洲 中 部 > > 3.4 中 等 拉 丁 美 洲 南 部 > > 0.9 中 等 拉 丁 美 洲 热 带 地 区 > > 2.3 大 量 东 非 / 中 东 > > 15 中 等 高 收 入 北 美 地 区 > > 4.4 大 量 大 洋 洲 > > 0.2 中 等 沙 哈 拉 沙 漠 以 南 中 非 > > 1.9 非 常 有 限 沙 哈 拉 沙 漠 以 南 东 非 > > 6.1 中 等 沙 哈 拉 沙 漠 以 南 南 非 > > 1.4 中 等

7 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 7 沙 哈 拉 沙 漠 以 南 西 非 > > 8.4 中 等 全 球 > > 184 Source:Mohd Hanafiah et al. (2012) [8]. 表 3 发 达 国 家 和 发 展 中 国 家 的 HCV 感 染 率 国 家 感 染 率 (%) 埃 及 18 22% 意 大 利 % 巴 基 斯 坦 4.9% 中 国 3.2% 印 度 尼 西 亚 2.1% 美 国 1.8% 日 本 % 印 度 % 法 国 1.1% 澳 大 利 亚 1.1% 加 拿 大 0.8% 德 国 0.4% HCV 主 要 经 皮 肤 暴 露 传 播, 包 括 静 脉 吸 毒, 针 刺 伤 和 医 疗 机 构 中 感 染 控 制 不 佳 全 球 仍 有 医 源 性 感 染 的 发 生 相 对 少 见 的,HCV 的 传 染 发 生 在 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (human immunodeficiency virus,hiv) 阳 性 的 男 男 性 行 为 中 [13], 以 及 HCV 母 亲 生 产 过 程 中 过 度 使 用 注 射 和 不 安 全 的 注 射 导 致 了 全 球 大 约 2-5 百 万 人 口 的 HCV 感 染 [12,14 21] 一 夫 一 妻 异 性 性 接 触 引 起 的 HCV 传 播 风 险 非 常 低 (0.01% 或 者 更 低 ) 图 1 HCV 基 因 型 全 球 分 布 来 源 :WHO Hepatitis C Fact Sheet no. 164 (July 2012): 图 片 来 源 :

8 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 8 图 2 美 国 HCV 的 感 染 途 径 发 达 国 家 静 脉 吸 毒 占 60%, 发 展 中 国 家 不 安 全 的 注 射 占 60% 来 源 : Viral Hepatitis Surveillance, USA 2009/2011. Division of Viral Hepatitis and National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention. 3 自 然 史 和 预 防 3.1 自 然 史 HCV 的 感 染, 可 以 是 轻 型 的 只 持 续 数 周, 也 可 以 是 重 型 的 ( 急 性 感 染 ) 或 者 终 身 的 ( 慢 性 感 染 ) 大 约 80% 感 染 HCV 的 患 者 会 发 展 为 慢 性 感 染, 而 其 中 的 大 部 分 会 表 现 为 慢 性 肝 炎 HCV 感 染 的 潜 伏 期 为 天 ( 平 均 45 天 ), 目 前 没 有 针 对 HCV 的 疫 苗 HCV 感 染 慢 性 化 的 预 测 指 标 [22] 男 性 感 染 时 年 龄 >25 岁 无 症 状 急 性 感 染 非 裔 美 国 人 HIV 感 染 者 免 疫 抑 制 患 者 HCV 的 感 染 进 展 缓 慢,5%-15% 的 患 者 经 20 年 缓 慢 进 展 为 肝 硬 化 [23] 然 而 有 一 些 研 究 倾 向 于 HCV 感 染 的 病 程 进 展 是 比 较 缓 和 的 [24], 这 也 说 明 了 纤 维 化 是 一 个 难 以 预 测 的 过 程 [25] 最 近 的 研 究 报 道 大 约 50% 的 新 近 HCV 感 染 患 者 会 发 生 自 发 性 的 病 毒 清 除 [26,27] 大 约 4%-9% 的 肝 硬 化 患 者 会 发 展 为 进 行 性 肝 功 能 衰 竭, 而 原 发 性 肝 细 胞 肝 癌 (hepatocellular carcinoma,hcc) 年 发 生 率 为 1%-4% 患 者 若 进 展 为 肝 衰 竭 或 者 HCC, 未 来 几 十 年 的 死 亡 率 会 因 为 进 行 性 的 肝 衰 竭 或 者 原 发 性 肝 细 胞 肝 癌 持 续 性 上 升 [28] 在 某 些 国 家,HCV 感 染 是 因 肝 脏 疾 病 死 亡 的 主 要 原 因 及 肝 脏 移 植 的 主 要 适 应 症 [29] 约 70%-80% 丙 型 肝 炎 患 者 无 症 状 在 急 性 期 或 慢 性 肝 炎 急 性 发 作 期, 类 似 其 他 类 型 的 病 毒 性 肝 炎 可 出 现 以 下 一 种 或 多 种 症 状 : 乏 力, 腹 痛, 纳 差 及 黄 疸 3.2 预 防 给 予 HCV 感 染 者 的 建 议 : 如 何 避 免 传 染 给 他 人

9 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 9 及 时 覆 盖 任 何 流 血 的 创 口 或 切 口, 并 应 用 消 毒 剂 以 防 血 液 接 触 他 人 不 应 献 血 或 捐 献 器 官 告 知 静 脉 吸 毒 者 HCV 传 播 的 风 险, 如 其 继 续 吸 毒 则 告 知 安 全 注 射 的 方 法 HCV 感 染 者 的 呕 吐 物 和 其 他 分 泌 物 应 使 用 漂 白 粉 或 戊 二 醛 等 消 毒 剂 处 理 HCV 经 性 传 播 的 概 率 低, 夫 妻 间 不 建 议 使 用 屏 障 性 预 防 措 施 来 降 低 风 险 通 过 母 乳 喂 养 传 播 HCV 的 概 率 很 低, 不 建 议 停 止 母 乳 喂 养 家 庭 生 活 和 身 体 接 触 并 非 HCV 的 传 播 途 径, 因 此 HCV 患 者 可 以 参 加 任 何 日 常 活 动 社 区 和 医 疗 机 构 中 的 预 防 所 有 献 血 者 都 必 须 检 测 抗 HCV 和 / 或 HCV RNA 在 医 疗 机 构 中, 需 严 格 遵 循 感 染 控 制 的 全 面 的 防 护 措 施 包 括 在 侵 入 性 操 作 中 使 用 一 次 性 或 严 格 消 毒 的 材 料, 器 械 需 充 分 的 清 洗 和 消 毒 对 纹 身 师, 理 发 ( 剃 须 ) 师, 足 / 手 护 理 者 及 传 统 或 替 代 治 疗 师 进 行 宣 教, 如 何 减 少 血 液 污 染 包 括 皮 肤 穿 刺 或 者 粘 膜 暴 露 的 消 毒 措 施 静 脉 吸 毒 感 染 HCV 有 增 多 的 趋 势, 因 此, 进 行 毒 品 危 害 的 相 关 教 育 非 常 重 要, 尤 其 在 学 生 中 同 时 也 应 开 展 一 些 减 少 伤 害 的 教 育 项 目, 如 注 射 针 / 注 射 器 方 面 的 知 识 任 何 接 受 过 手 术 或 牙 科 治 疗 的 存 在 HCV 感 染 的 高 风 险 的 人 群, 应 推 荐 筛 查 有 输 血 史 的 患 者 存 在 HCV 感 染 的 高 风 险, 应 推 荐 筛 查 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 进 行 乙 型 肝 炎 筛 查 后 需 接 种 HBV(hepatitis B virus) 疫 苗 无 论 是 医 疗 保 健 机 构 中 的 专 业 医 生 还 是 游 医, 尽 量 不 使 用 注 射 治 疗 若 有 必 要, 则 使 用 一 次 性 注 射 器 依 据 疾 病 控 制 预 防 中 心 (Centers for Disease Control and Prevention,CDC) 的 推 荐, 在 所 有 医 院 ( 公 立 和 私 立 ) 应 制 定 和 执 行 针 刺 伤 的 处 置 条 例 医 疗 保 健 机 构 中 的 工 作 人 员 如 有 皮 肤 伤 口 都 应 该 使 用 防 水 材 料 覆 盖, 如 有 条 件 则 使 用 内 层 有 血 液 指 示 剂 的 双 层 手 套 医 疗 保 健 机 构 的 工 作 人 员 需 接 种 HBV 疫 苗 4 诊 断 和 筛 查 HCV 感 染 的 诊 断 依 据 酶 联 免 疫 法 (enzyme-linked immunoassay, ELISA) 检 测 特 异 性 抗 体 抗 体 阳 性 说 明 患 者 曾 受 到 HCV 感 染, 但 不 能 区 分 急 性 感 染, 慢 性 感 染 或 已 痊 愈 因 为 窗 口 期 的 存 在, 在 初 次 感 染 的 前 几 周 抗 体 无 法 检 出, 这 种 情 况 也 发 生 在 免 疫 抑 制 患 者 中 与 甲 型 肝 炎 和 乙 型 肝 炎 依 据 IgM(immunoglobulin M) 抗 体 诊 断 急 性 感 染 不 同, 急 性 HCV 感 染 没 有 相 应 的 血 清 学 指 标 慢 性 HCV 感 染 的 筛 查 依 据 酶 免 疫 法 (enzyme immunoassay, EIA) 或 者 化 学 发 光 免 疫 分 析 法 (chemiluminescence immunoassay, CIA) 检 测 抗 HCV, 确 诊 依 据 特 异 性 更 高 的 检 验, 例 如 HCV RNA 的 核 酸 检 测 诊 断 急 性 丙 型 肝 炎 的 依 据 : 谷 丙 转 氨 酶 显 著 升 高 (ALT> 10) 有 或 没 有 黄 疸 血 清 HCV RNA 阳 性 数 周 后 出 现 抗 HCV 血 清 转 换 如 果 一 开 始 抗 HCV 和 HCV RNA 均 阳 性 伴 一 过 性 ALT 升 高, 则 难 以 鉴 别 急 性 感 染 和 慢 性 感 染

10 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 10 表 4 检 测 结 果 的 解 释 抗 HCV HCV RNA 状 态 + + 根 据 临 床 情 况 判 断 急 性 或 慢 性 HCV 感 染 + 恢 复 期 或 急 性 HCV 感 染 低 病 毒 血 症 期 + 急 性 HCV 感 染 的 早 期 免 疫 抑 制 状 态 的 慢 性 HCV 感 染 HCV RNA 假 阳 性 无 HCV 感 染 建 议 存 在 危 险 因 素 或 特 定 年 龄 的 人 群 进 行 筛 查, 不 同 国 家 的 危 险 因 素 不 尽 相 同,HCV 感 染 的 人 群 也 存 在 差 异 如 果 按 照 表 5 筛 查 难 以 实 行 ( 例 如, 患 者 无 法 明 确 是 否 使 用 过 重 复 使 用 的 注 射 器 ), 可 以 依 据 初 诊 时 是 否 有 转 氨 酶 的 升 高 进 行 筛 查 美 国 的 疾 病 控 制 中 心 建 议 所 有 婴 儿 潮 时 期 出 生 的 人 进 行 筛 查 在 欧 洲, 无 此 建 议 表 5 HCV 感 染 高 危 人 群 曾 接 受 过 输 血 或 血 液 制 品 曾 接 受 过 手 术 治 疗 产 前 检 查 的 女 性 非 自 然 分 娩 的 女 性 有 共 用 注 射 器 或 玻 璃 注 射 器 注 射 史 有 在 商 业 场 所 剃 须 / 剃 发 者 有 过 牙 科 治 疗 者 有 过 穿 耳 / 鼻 或 纹 身 者 医 疗 保 健 工 作 人 员 HCV 患 者 日 常 接 触 者 HCV 患 者 的 家 庭 成 员 性 工 作 者 多 次 输 血 ( 血 制 品 ) 的 地 中 海 贫 血 或 血 友 病 患 者 透 析 患 者 HCV 母 亲 的 孩 子 静 脉 吸 毒 者 不 明 原 因 的 转 氨 酶 升 高 患 者 囚 犯 器 官 移 植 患 者 HIV 感 染 患 者 健 康 捐 肝 者 5 HCV 感 染 的 管 理 5.1 治 疗 目 标 治 疗 HCV 感 染 的 目 的 是 减 少 病 毒 相 关 的 并 发 症 这 个 目 标 的 实 现 依 赖 于 病 毒 清 除 并 保 持 持 续 病 毒 学 应 答 (sustained viral response, SVR) 获 得 SVR 的 患 者 已 清 除 了 病 毒, 病 毒 再 激 活 的 机 会 很 小 可 以 忽 略 已 有 证 据 表 明 患 者 达 到 持 续 病 毒 学 应 答 后 可 改 善 肝 脏 坏 死 性 炎 症, 纤 维 化, 减 少 肝 细 胞 肝 癌 的 风 险 急 性 HCV 感 染 者 未 经 治 疗 而 自 行 痊 愈 的 无 需 抗 病 毒 治 疗 来 自 不 同 的 报 道,15% 至 50% 的 患 者 可 自 愈

11 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 11 表 6 治 疗 反 应 的 定 义 缩 写 描 述 HCV RNA 水 平 时 限 LVL Low viral load 低 病 < 400,000 IU/mL 毒 载 量 HVL High viral load 高 病 > 400,000 IU/mL 毒 载 量 RVR Rapid viral response 低 于 检 测 下 限 治 疗 4 周 后 快 速 病 毒 学 应 答 ervr Extended rapid viral response 低 于 检 测 下 限 ; 应 用 于 包 含 telaprevir 的 三 联 治 疗 治 疗 第 4 周 及 第 12 周 时 延 长 快 速 病 毒 学 应 答 方 案 EVR Early viral response Undetectable 低 于 检 测 治 疗 12 周 后 早 期 病 毒 性 应 答 下 限 (< 50 IU/mL) NR Null response 与 基 线 相 比 下 降 不 足 2 治 疗 12 周 后 无 应 答 log10 LVR Late viral response 晚 期 病 毒 学 应 答 下 降 超 过 2 log10 治 疗 12 周 后 仍 能 检 测 到 DVR Delayed viral response 下 降 超 过 2 log10 治 疗 24 周 后 低 于 检 测 下 限 延 迟 病 毒 学 应 答 EOTR, ETR, or End-of-treatment 低 于 检 测 下 限 治 疗 结 束 时 ETVR (viral) response 治 疗 结 束 时 病 毒 性 应 答 SVR Sustained viral 低 于 检 测 下 限 治 疗 结 束 后 第 24 周 response 持 续 病 毒 学 应 答 低 于 检 测 下 限 治 疗 结 束 时 Relapse Relapse 复 发 复 阳 治 疗 结 束 后 PR Partial response or partial nonresponse 与 基 线 相 比 至 少 下 降 2 log10 治 疗 第 12 周 时 ; 治 疗 第 24 周 仍 能 检 测 到 部 分 应 答 BT Breakthrough 突 破 重 新 转 阳 病 毒 学 应 答 后 未 停 药 Source: Adapted from the APASL Guidelines APASL 指 南 (

12 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 12 图 3 聚 乙 二 醇 干 扰 素 / 利 巴 韦 林 (PEG-IFN/RBV) 治 疗 的 应 答 模 式 5.2 治 疗 原 则 为 了 阻 止 进 展 为 慢 性 丙 型 肝 炎, 急 性 患 者 可 考 虑 抗 病 毒 治 疗 (PEG-IFN α-2a 180 µg/ 周 或 者 PEG-IFN α-2b 1.5 µg/kg/ 周, 治 疗 24 周 ) 文 献 报 道, 单 药 PEG-IFNα 治 疗 所 有 HCV 的 基 因 型 的 患 者 均 可 取 得 高 SVR( 接 近 90%) 也 有 专 家 建 议 随 访, 每 4 周 检 测 定 量 HCV RNA, 若 初 诊 后 12 周 HCV RNA 仍 阳 性 者 进 行 抗 病 毒 治 疗 HCV 的 治 疗 和 治 愈 被 证 实 是 减 少 长 期 并 发 症 的 有 效 举 措, 也 是 慢 性 HCV 感 染 管 理 的 主 要 方 法 并 非 所 有 HCV 感 染 患 者 都 会 发 展 为 肝 硬 化 和 其 相 关 并 发 症, 因 此 在 多 数 情 况 下 需 要 监 测 疾 病 的 进 展 非 基 因 1 型 HCV 在 人 口 密 集 的 国 家 如 南 亚, 远 东, 非 洲 和 中 东 等 国 家 最 为 常 见 在 PEG-IFN 出 现 之 前, 在 世 界 的 大 部 分 地 区 普 通 干 扰 素 单 药 或 者 联 合 利 巴 韦 林 是 治 疗 HCV 的 主 要 手 段 2002 年 以 后 有 了 PEG-IFN 联 合 利 巴 韦 林 ( 标 准 治 疗 方 案 ), 但 因 其 价 格 较 高, 在 广 大 的 资 源 有 限 的 国 家 中 只 有 少 数 富 裕 人 群 可 以 承 受 这 些 国 家 因 缺 乏 医 疗 保 险 制 度 使 问 题 更 加 复 杂 化 发 达 国 家 的 指 南 也 曾 推 荐 普 通 干 扰 素 联 合 利 巴 韦 林 治 疗, 而 PEG-IFN 出 现 后, 则 推 荐 双 联 疗 法, 也 就 是 PEG-IFN 联 合 利 巴 韦 林 对 于 基 因 1 型, 双 联 疗 法 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 为 40% [30 32] 目 前, 最 新 的 推 荐 是 三 联 疗 法, 即 PEG-IFN, 利 巴 韦 林 联 合 一 种 DAA (2012) 欧 洲 的 指 南 还 未 推 荐 三 联 疗 法 的 普 遍 使 用 一 些 早 期 的 研 究 报 道 [33 36], 基 因 1 型 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 经 标 准 干 扰 素 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 后 有 40%-50% 的 应 答 率, 基 因 2/3 型 患 者 中 高 达 70%-80% 在 急 性 HCV 患 者 中, 应 答 率 则 接 近 100% 普 通 干 扰 素 联 合 利 巴 韦 林 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 的 数 据 存 在 争 议, 甚 至 在 基 因 2a/3a 型 中 也 一 样 [30] 使 用 PEG-IFN 联 合 利 巴 韦 林 更 为 方 便, 但 并 不 改 善 疗 效 在 一 些 重 要 的 临 床 试 验 中, PEG-IFN 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 基 因 2/3 型 患 者 获 得 了 80% 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 然 而 其 他 区 域 的 研 究 也 报 道 过 30%-50% 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 [37]

13 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 13 图 4 CHC 治 疗 史 和 SVR 率 来 源 :adapted from the U.S. Food and Drug Administration Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27 28, 2011, Silver Spring, MD. PEG-IFN α2a 的 治 疗 剂 量 为 每 周 180μg, 而 PEG-IFN α2b 的 剂 量 是 按 体 重 给 药, 为 每 周 1.5 μg/kg 利 巴 韦 林 的 剂 量 取 决 于 病 毒 的 基 因 型 对 于 基 因 1 型 和 4-6 型 HCV 患 者, 利 巴 韦 林 按 照 体 重 给 药,15mg/kg 每 天 而 基 因 2/3 型 患 者 只 需 固 定 剂 量 的 利 巴 韦 林, 每 天 800mg, 除 非 基 线 存 在 以 下 预 测 疗 效 不 佳 的 因 素 : 体 重 指 数 (body mass index, BMI)>25, 胰 岛 素 抵 抗, 代 谢 综 合 征, 严 重 的 纤 维 化 或 者 肝 硬 化, 年 龄 较 大 此 类 病 例 利 巴 韦 林 剂 量 和 基 因 1 4 型 一 样 按 照 体 重 给 药 在 不 偏 离 循 证 医 学 的 前 提 下, 指 南 中 讨 论 的 治 疗 方 案 主 要 依 据 医 疗 保 健 和 资 源 的 可 获 得 性, 并 基 于 某 些 区 域 性 专 家 和 学 会 的 治 疗 经 验 这 是 为 了 使 丙 型 肝 炎 的 治 疗 成 为 全 球 适 用 的, 实 际 可 行 的, 各 个 阶 层 的 临 床 医 生 能 够 不 断 更 新 的 知 识, 从 而 使 全 球 的 丙 型 肝 炎 患 者 的 获 得 最 大 的 利 益 同 HIV 的 治 疗 一 样, 政 府 的 作 用 是 使 病 人 负 担 得 起 治 疗 一 个 很 好 地 例 子 是, 在 埃 及, 治 疗 的 费 用 约 为 2000 美 元 使 得 在 最 近 的 几 年 中 有 25 万 多 患 者 得 到 了 更 好 的 治 疗, 其 中 大 部 分 患 者 依 靠 政 府 的 经 费 接 受 治 疗 最 后, 指 南 并 非 是 固 定 的 规 则, 而 是 动 态 的, 不 断 变 化 的 过 程, 指 导 临 床 医 生 对 病 人 进 行 相 应 的 治 疗, 并 且 遵 循 个 体 化 的 治 疗 模 式 当 有 新 的 研 究 或 证 据 出 现 时, 指 南 也 应 作 改 善 和 更 新 5.3 治 疗 监 测 疗 效 预 测 与 rs 的 杂 合 子 ( 基 因 CT) 及 TT 纯 合 子 相 比, 基 因 CC 型 患 者 HCV 自 发 清 除 的 发 生 率 高 2 倍 以 上 IL28B 的 基 因 型 发 生 率 在 不 同 种 族 中 有 显 著 差 异 基 因 1 型 和 IL28B CC 的 高 加 索 人 种 患 者 获 得 持 续 性 病 毒 学 应 答 的 概 率 大 约 为 80%, 而 在 非 基 因 CC 型 中 只 有 40% [38] 基 因 CC 型 在 亚 洲 人 群 中 流 行 率 最 高, 而 在 高 加 索 人 和 西 班 牙 裔 中 有 中 等 程 度 的 流 行 率, 非 洲 人 中 最 低 同 样 的 效 应 发 生 在 rs 的 单 核 苷 酸 多 态 性 (single nucleotide polymorphism, SNP) 中, 编 码 为 T 的 等 位 基 因 预 后 好 于 编 码 为 G 的 等 位 基 因 [39] 应 答 不 佳 的 预 测 因 素 肥 胖 代 谢 综 合 征 / 胰 岛 素 抵 抗

14 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 14 黑 种 人 进 展 期 肝 纤 维 化 合 并 感 染 HBV 或 者 HIV 有 利 应 答 的 因 素 IL28B 基 因 型 HCV RNA: 低 病 毒 载 量 (< 400,000 IU/mL) HCV 基 因 型 : 非 1 型 依 从 性 佳, 包 括 治 疗 剂 量 和 疗 程 快 速 病 毒 学 应 答 治 疗 前 评 估 在 进 行 IFN/RBV 治 疗 之 前, 需 完 成 以 下 检 测 和 评 估 个 体 化 治 疗 能 在 保 证 疗 效 的 同 时 节 省 花 费, 因 此 治 疗 前 必 须 完 成 HCV RNA 的 定 量 评 估 和 HCV 基 因 型 的 检 测 表 7 干 扰 素 / 利 巴 韦 林 治 疗 前 评 估 评 估 备 注 完 整 的 病 史 和 临 床 检 查 基 本 实 验 室 检 验 包 括 肝 脏 生 化, 凝 血 功 能 (PT), 肾 功 能, 血 常 规, 促 甲 状 腺 激 素 和 血 糖 HCV RNA 定 量 实 现 应 答 指 导 治 疗 (response-guided therapy) 的 强 制 性 要 求 HCV 基 因 型 在 当 前 全 球 持 续 不 断 移 民 的 形 势 下 是 必 须 的 治 疗 方 案 的 推 荐 也 基 于 基 因 型 的 测 定 某 些 单 基 因 型 的 国 家, 如 巴 基 斯 坦 ( 基 因 3 型 ) 和 埃 及 ( 基 因 4 型 ) 可 以 选 择 肝 脏 活 检 在 适 当 的 情 况 下, 如 患 者 同 时 存 在 如 糖 尿 病, 肥 胖, 混 合 感 染, 准 确 的 纤 维 化 分 期 是 合 理 应 用 资 源 的 前 提, 尤 其 在 某 些 国 家 对 治 疗 的 限 制 规 定 ( 纤 维 化 2 级 及 以 上 进 行 治 疗 ), 并 且 有 时 有 利 于 决 定 疗 程 的 长 短 ( 使 用 DAA 时 ) 虽 然 肝 脏 活 检 在 不 发 达 区 域 对 于 慢 性 肝 脏 疾 病 的 分 期 是 切 实 可 行 的, 但 进 行 简 单 的 评 分 如 APRI 评 分 花 费 少 且 非 侵 入 性, 并 且 很 多 时 候 也 是 相 当 准 确 的 肝 脏 纤 维 化 的 非 侵 入 性 评 估 患 者 拒 绝 肝 脏 活 检 时 可 考 虑, 以 决 定 治 疗 的 疗 程 :APRI,AST/ALT 比 [40] 值,Forns 指 数,FibroTest,Fib-4 和 瞬 时 弹 性 成 像 心 脏 和 肺 脏 的 评 估 如 患 者 存 在 冠 心 病 风 险 进 行 心 电 图 负 荷 试 验 ; 胸 片 精 神 病 学 评 估 如 果 需 要 妊 娠 试 验 使 用 利 巴 韦 林 时 关 于 治 疗 期 间 及 结 束 后 6 月 怀 孕 的 风 险, 给 予 患 者 及 配 偶 明 确 的 信 息 高 风 险 人 群 HIV 检 测 如 药 瘾 者, 性 工 作 者, 有 多 次 输 血 ( 血 制 品 ) 史 者 乙 肝 表 面 抗 原, 血 清 铁 蛋 白 排 除 其 他 可 能 共 存 的 肝 脏 疾 病 和 抗 核 抗 体 腹 部 B 超 有 助 于 对 肝 脏 疾 病 的 评 估 和 分 期 IL28B 可 选 择 肝 硬 化 患 者 行 胃 镜 检 查 排 除 静 脉 曲 张 ALT, 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 alanine aminotransferase; ANA, 抗 核 抗 体 antinuclear antibody; APRI,AST/ 血 小 板 比 值 aspartate aminotransferase/ platelet ratio index; AST, 天 冬 氨 酸 氨 基 转 氨 酶 aspartate aminotransferase; CLD, 慢 性 肝 病 chronic liver disease; DAA, 直 接 抗 病 毒 药 物

15 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 15 direct-acting antiviral; HBsAg, 乙 肝 表 面 抗 原 hepatitis B surface antigen; HIV, 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 human immunodeficiency virus; TSH, 促 甲 状 腺 激 素 thyroid-stimulating hormone. 咨 询 所 有 患 者 在 抗 病 毒 治 疗 开 始 之 前, 都 应 获 得 相 关 解 释 疾 病 的 自 然 病 程 及 肝 脏 相 关 的 并 发 症 现 有 的 治 疗 方 案 和 疗 效 现 有 治 疗 的 副 作 用 治 疗 的 费 用 ( 尤 其 是 PEG-IFN) 以 及 相 关 的 治 疗 费 用 治 疗 中 的 监 测 治 疗 期 间 需 进 行 以 下 检 测 : 每 次 就 诊 评 估 副 作 用, 进 行 临 床 检 查 在 治 疗 的 第 2 周, 第 4 周, 第 6 周 进 行 血 常 规 检 查, 此 后 每 4 周 进 行 直 到 治 疗 结 束 基 于 应 答 指 导 治 疗 的 量 化, 在 第 4 和 12 周 进 行 血 清 HCV RNA 定 量 检 测 在 治 疗 第 3 月, 第 6 月 进 行 TSH 检 测 ( 如 有 临 床 指 征 ) 精 神 病 学 评 估 ( 若 有 临 床 指 征, 如 抑 郁 ) 胸 部 X 片, 眼 科 或 听 力 图 检 查 ( 如 有 临 床 指 征 ) 心 脏 评 估 ( 如 有 临 床 指 征 ) 治 疗 过 程 中 及 治 疗 结 束 后 6 月 内 重 复 建 议 关 于 避 孕 的 要 求 治 疗 后 监 测 如 果 获 得 了 治 疗 结 束 时 病 毒 学 应 答, 患 者 需 随 访, 在 治 疗 结 束 24 周 时 测 定 HCV RNA( 定 性 ), 以 确 认 持 续 性 病 毒 学 应 答 ( 具 体 详 见 下 文 的 临 床 策 略 ) 使 用 利 巴 韦 林 的 患 者 需 在 治 疗 结 束 后 至 少 6 个 月 继 续 进 行 有 效 避 孕 5.4 PEG-IFN/RBV 的 治 疗 标 准 治 疗 方 案 治 疗 对 象 所 有 慢 性 丙 型 肝 炎 代 偿 期 患 者, 且 无 PEG-IFN/RBV 治 疗 禁 忌 证, 均 应 接 受 治 疗 中 重 度 肝 纤 维 化 (METAVIR 评 分 F2-F4) 患 者 强 烈 推 荐 其 行 PEG-IFN/RBV 抗 病 毒 治 疗 轻 度 肝 脏 疾 病 (F0-F1) 患 者 治 疗 需 权 衡 利 弊, 应 综 合 考 虑 患 者 的 年 龄 性 别 代 谢 综 合 征 临 床 症 状 和 治 疗 意 愿 无 论 肝 脏 疾 病 的 分 期 如 何, 有 症 状 的 高 冷 球 蛋 白 血 症 是 抗 病 毒 治 疗 的 指 征 表 8 个 体 化 治 疗 患 者 的 临 床 特 征 先 前 普 通 IFN 单 药 或 联 合 RBV 治 疗, 或 PEG-IFN 单 药 治 疗 失 败 的 患 者 ( 无 应 答 或 复 发 ) 正 在 使 用 毒 品 或 酒 精 的 患 者 愿 意 参 与 戒 酒 戒 毒 项 目 ( 如 美 沙 酮 项 目 ), 治 疗 对 象 戒 断 至 少 达 6 个 月 肝 脏 活 检 示 轻 度 或 无 纤 维 化 证 据 者 急 性 丙 肝 患 者 合 并 HIV 感 染 年 龄 小 于 18 周 岁 慢 性 肾 脏 病 患 者 ( 有 或 无 行 血 透 治 疗 )

16 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 16 失 代 偿 性 肝 硬 化 肝 移 植 受 体 影 响 疗 效 的 因 素 严 重 肥 胖 的 男 性 患 者,BMI> 35 基 因 型 1/4/6 和 未 分 型 合 并 HBV 感 染 普 通 IFN 和 利 巴 韦 林 治 疗 无 应 答 或 复 发 者 IFN 和 RBV 治 疗 的 禁 忌 证 未 控 制 的 癫 痫 发 作 肝 功 能 失 代 偿 怀 孕 (RBV) 或 双 方 未 同 意 使 用 有 效 的 避 孕 措 施 严 重 的 冠 心 病 和 失 代 偿 充 血 性 心 力 衰 竭 IFN 治 疗 的 注 意 事 项 特 别 关 注 以 下 情 况 下 使 用 IFN( 摘 自 APASL/AASLD/EASL 指 南 ): 既 往 或 现 症 精 神 病 或 严 重 抑 郁 未 控 制 的 糖 尿 病 未 控 制 的 高 血 压 视 网 膜 病 变 银 屑 病 自 身 免 疫 性 甲 状 腺 炎 或 其 它 活 动 期 自 身 免 疫 性 疾 病, 包 括 自 身 免 疫 性 肝 炎 有 症 状 的 心 脏 疾 病 或 严 重 的 血 管 疾 病 贫 血 / 缺 血 性 血 管 疾 病 肾 衰 竭 (RBV) 中 性 粒 细 胞 减 少 ( 中 性 粒 细 胞 计 数 <1500/µL) 血 小 板 减 少 ( 血 小 板 计 数 < 85,000/ µl) 器 官 移 植 ( 如 肾 脏 或 心 脏 移 植 ) 有 自 身 免 疫 性 疾 病 史 甲 状 腺 自 身 抗 体 阳 性 有 合 并 症 和 疾 病 进 展 风 险 的 老 年 患 者 有 抑 郁 症 病 史 年 龄 < 5 岁 不 良 反 应 几 乎 所 有 使 用 PEG-IFN 和 RBV 的 患 者 在 治 疗 过 程 中 都 会 出 现 一 种 或 数 种 不 良 反 应, 包 括 : 流 感 样 综 合 征, 精 神 神 经 副 作 用, 血 液 系 统 改 变 ( 贫 血, 粒 细 胞 和 血 小 板 减 少 ) 和 诱 发 自 身 免 疫 性 疾 病 应 用 利 巴 韦 林 会 诱 发 溶 血 性 贫 血 由 于 利 巴 韦 林 经 肾 脏 排 泄, 因 此, 肾 衰 竭 患 者 使 用 此 药 时 应 十 分 谨 慎 同 时, 利 巴 韦 林 有 致 畸 作 用, 治 疗 期 间 及 停 药 6 个 月 内 女 性 患 者

17 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 17 及 男 性 患 者 的 女 性 伴 侣 均 需 避 孕 5.5 蛋 白 酶 抑 制 剂 (Protease Inhibitor, PI)TVR/BoC 的 治 疗 CHC 基 因 1 型 的 治 疗 自 2002 年 6 月 标 准 治 疗 方 案 为 PEG-IFN 联 合 RBV 已 有 报 道, 基 因 2 型 和 3 型 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 治 疗 48 周 时 SVR 达 80%, 基 因 1 型 患 者 48 周 时 SVR 约 40%-50% 随 着 DAAs 的 研 发,telaprevir 和 boceprevir 的 使 用 改 变 了 基 因 1 型 HCV 感 染 者 的 最 佳 治 疗 方 案 AASLD [41] 和 APASL [42] 已 更 新 了 治 疗 指 南, 推 荐 DAA 用 于 治 疗 基 因 1 型 HCV 感 染 Boceprevir (BOC) 和 telaprevir (TVR) 是 基 因 1 型 HCV 强 有 效 的 抑 制 剂, 临 床 上 已 应 用 于 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 的 治 疗 迄 今 为 止, 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 使 用 仅 限 于 基 因 1 型 患 者, 而 基 因 2-6 型 的 大 多 数 患 者 不 推 荐 使 用 蛋 白 酶 抑 制 剂 第 二 代 DAAs 的 研 发 旨 在 增 强 联 合 用 药 的 抗 病 毒 效 应 和 减 少 交 叉 耐 药 性, 同 时 具 备 良 好 的 安 全 性 [43] 各 类 药 物 通 过 不 同 途 径 发 挥 抗 HCV 作 用, 作 用 于 HCV 生 命 周 期 的 不 同 阶 段, 包 括 HCV NS3 4A 蛋 白 酶,NS5B 多 聚 酶 和 NS5A 抑 制 剂 至 今,FDA 仅 批 准 使 用 非 结 构 蛋 白 (NS3/4A) 丝 氨 酸 蛋 白 酶 抑 制 剂 HCV 基 因 1 型 初 治 患 者 的 治 疗 推 荐 基 因 1 型 慢 性 HCV 初 治 患 者 (IL-28B 非 -CC 亚 型, 纤 维 化 程 度 F3-F4) 应 接 受 三 联 治 疗 (TVR/BoC 联 合 PEG-IFN 和 RBV), 疗 程 应 达 48 周 初 治 患 者 若 为 IL-28B CC 亚 型 和 纤 维 化 分 期 F1-F2, 接 受 标 准 化 PEG-IFN 和 RBV 治 疗 方 案 48 周, 可 获 同 样 的 SVR 特 别 关 注 临 床 有 显 著 肝 硬 化 且 接 受 治 疗 的 患 者 ( 尽 管 其 有 抗 病 毒 治 疗 的 强 烈 指 征 ) 这 类 患 者 治 疗 耐 受 性 差, 死 亡 率 可 达 2% [44] 既 往 治 疗 失 败 患 者 的 DAA 使 用 推 荐 所 有 使 用 PEG-IFN 和 RBV 治 疗 失 败, 复 发, 部 发 应 答 和 无 应 答 的 患 者 接 受 三 联 治 疗 方 案 特 别 关 注 临 床 有 显 著 肝 硬 化 且 接 受 治 疗 的 患 者 初 治 及 治 疗 失 败 患 者 治 疗 失 败 的 停 药 指 征 表 9 观 察 停 药 指 征, 保 证 依 从 性 是 预 防 病 毒 耐 药 的 必 要 手 段 表 9 列 出 以 BOC 或 TVR 为 基 础 的 三 联 治 疗 方 案 用 于 初 治 和 经 治 患 者 时 治 疗 无 效 的 标 准 [45] 初 治 和 经 治 患 者 治 疗 无 效 的 标 准 出 现 以 下 情 况 停 用 所 有 药 物 HCV RNA 载 量 * 治 疗 时 间 ( 周 ) Boceprevir 100 IU/mL 12 可 检 测 出 24

18 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 18 Telaprevir >1000 IU/mL 4 >1000 IU/mL 12 可 检 测 出 24 *HCV RNA 定 量 检 测 下 限 为 25 IU/mL 若 患 者 接 受 以 BOC 或 TVR 为 基 础 的 三 联 治 疗 方 案 时, 检 测 下 限 应 设 为 IU/mL 不 良 反 应 和 药 物 相 互 作 用 多 种 药 物 与 BOC 或 TVR 之 间 有 潜 在 的 药 物 相 互 作 用, 包 括 抗 心 律 失 常 药 物 抗 凝 药 抗 惊 厥 药 物 抗 组 胺 类 药 物 抗 菌 药 物 抗 逆 转 录 病 毒 药 物 他 汀 类 中 草 药 免 疫 抑 制 剂 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 以 及 一 些 镇 静 安 眠 药 同 时 服 用 避 孕 药 会 影 响 避 孕 效 果, 使 用 这 类 药 物 治 疗 HCV 时 应 推 荐 其 它 方 法 避 孕 文 献 报 道 接 受 TVR 联 合 治 疗 的 患 者 可 出 现 一 些 致 命 和 非 致 命 的 皮 肤 不 良 反 应, 如 重 症 多 形 性 红 斑 (Stevens Johnson syndrome), 药 物 相 关 的 嗜 酸 粒 细 胞 增 多 症 和 全 身 症 状 (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 解 症 (toxic epidermal necrolysis,ten) PEG-IFN 和 RBV 治 疗 时 可 出 现 贫 血, 联 合 TVR 治 疗 会 加 剧 血 红 蛋 白 下 降 患 者 使 用 TVR 前 应 向 其 说 明 可 能 出 现 严 重 的 皮 疹, 伴 发 热 皮 肤 破 溃 甚 至 死 亡, 须 及 时 就 诊 患 者 必 须 及 时 告 知 医 生 出 现 任 何 的 皮 肤 改 变 或 瘙 痒 患 者 不 能 因 皮 疹 而 随 意 停 用 TVR, 除 非 医 师 建 议 停 药 注 :FDA 有 关 telaprevir(incivek) 使 用 的 注 意 事 项 ( 年 慢 性 丙 型 肝 炎 无 干 扰 素 口 服 药 物 的 治 疗 方 案 以 干 扰 素 为 基 础 的 治 疗 是 过 去 20 年 慢 性 丙 型 肝 炎 的 标 准 治 疗 方 案 PEG-IFN 联 合 RBV 治 疗 基 因 1 型 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 SVR 可 达 50%, 治 疗 基 因 3 型 患 者 SVR 可 高 达 70%-80% [1] 然 而, 以 IFN 为 基 础 的 治 疗 疗 程 长 达 一 年, 需 要 经 皮 下 注 射, 同 时 会 出 现 多 种 不 良 反 应, 耐 受 性 差 2011 年, 第 一 代 蛋 白 酶 抑 制 剂 TVR 和 BOC 推 荐 用 于 丙 型 肝 炎 的 三 联 治 疗 ( 蛋 白 酶 抑 制 剂 联 合 peg-inf 和 RBV) 由 于 耐 药 的 出 现, 不 良 反 应 的 高 发 生 率 ( 皮 疹 血 细 胞 数 减 少 ) 以 及 肝 硬 化 和 初 始 标 准 治 疗 无 应 答 患 者 的 低 有 效 性, 限 制 了 这 一 类 药 物 的 使 用 [2,3] 首 次 报 道 无 干 扰 素 的 DAA 治 疗 方 案 是 asunaprevir 和 daclatasvir 治 疗,SVR 达 90% 另 一 个 ELECTRON 研 究 使 用 Sofosbuvir 联 合 RBV 治 疗 基 因 2 型 和 3 型 患 者 ( 无 论 是 初 治 或 经 治 患 者 ),SVR 高 达 100% 多 个 研 究 者 报 道 DAA 治 疗 基 因 2 型 和 3 型 患 者 SVR 在 88%-100% 之 间, 基 因 1 型 患 者 SVR 在 83%-100% 之 间 [4,5] 自 从 2013 年 12 月 FDA 通 过 Sofosbuvir 的 临 床 使 用, 最 新 研 究 数 据 表 明, 在 资 源 丰 富 的 国 家 的 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 接 受 无 IFN 口 服 DAA 方 案 可 获 益, 耐 受 性 良 好, 耐 药 风 险 低 在 资 源 匮 乏 的 国 家, 基 因 2 型 和 3 型,IL-28B-CC 亚 型 患 者 依 然 使 用 标 准 治 疗 方 案 PEG-INF 和 RBV 昂 贵 的 价 格 和 药 物 供 给 限 制 了 这 些 国 家 的 DAA 的 使 用 无 论 如 何, 应 根 据 实 际 情 况 个 体 化 使 用 无 干 扰 素 口 服 治 疗 方 案 总 结

19 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 19 DAA 的 优 点 1. 口 服 用 药, 无 需 注 射 2. 无 基 因 型 限 制 最 近 2 期 临 床 试 验 表 明 DAA 可 用 于 HCV 所 有 基 因 型 的 患 者 3. Sofosbuvir 单 药 治 疗,Sofosbuvir 联 合 Peg + RBV 或 联 合 其 它 DAA 治 疗 均 有 效 4. 治 疗 过 程 未 发 现 病 毒 学 突 破, 高 耐 药 基 因 屏 障 5. 对 IL-28B CT 和 TT 亚 型 有 效 6. 单 次 给 药, 与 进 餐 无 关, 不 良 反 应 少, 治 疗 疗 程 短 7. 对 初 治 和 经 治 患 者 均 有 效 DAA 的 缺 点 1. 价 格 昂 贵 特 别 是 对 于 资 源 匮 乏 的 地 区, 在 不 同 人 群 中 治 疗 的 经 验 尚 缺 乏 参 考 文 献 1. Fried MW, Shiff man ML, Reddy KR et al. Peginter-feron alfa-2a plusribavirinfor chronic hepatitis C virusinfection. N Engl J Med. 2002; 347: Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G et al.telaprevir for previouslyuntreated chronic hepatitis Cvirus infection. N Engl J Med. 2011; 346: Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR et al. Bocepravir foruntreated chronic HCVgenotype 1 infection. N Engl JMed. 2011; 364: Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M et al.high rate of sustainedvirological response with the all-oral combination of daclatasvir (NS5A inhibitor) plussofosbuvir (nucleotide NS5B inhibitor), with or withoutribavirin, in treatment-naıve patients chronically infectedwith HCV genotype 1,2, or 3. Program and abstracts ofthe63rd Annual Meeting of the American Association ofthe study of Liver diseases;boston, 9-13 November2012; Abstract LB Lawitz E, Gane E, Stedman C et al. PSI-7977 PROTONand ELECTRON: 100% concordance of SVR4 withsvr24 in HCV GT1, GT2 & GT3. J Hepatol. 2012;56(suppl.2): S4; A7. 6. Edward J. Gane, Catherine A, Stedman, et al. Nucleotide Polymerase InhibitorSofosbuvir plus Ribavirin for Hepatitis C, N Eng J Med 2013; 368:34-44 Jan 治 疗 的 分 类 和 分 层 该 部 分 根 据 基 因 型 是 否 初 治 治 疗 失 败 治 疗 有 应 答 和 停 药 等 情 况 将 有 治 疗 指 征 的 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 分 成 六 类 以 上 分 类 指 标 均 有 循 证 医 学 证 据, 是 AASLD EASL APASL 以 及 其 它 组 织 治 疗 指 南 的 一 部 分 推 荐 依 据 资 源 是 否 丰 富 进 行 分 类, 在 资 源 匮 乏 国 家, 有 限 的 资 源 包 括 费 用, 药 物 来 源, 诊

20 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 20 断 设 备, 专 家 和 医 疗 基 础 设 施 根 据 标 准 治 疗 方 案, 所 有 患 者 均 应 接 受 PEG-IFN/RBV 联 合 治 疗 至 于 使 用 DAA 时 应 考 虑 到 以 上 所 提 及 的 资 源 匮 乏 国 家 的 影 响 因 素 替 代 方 案 为 普 通 IFN/RBV 联 合 治 疗, 有 时 候 在 轻 度 病 变 的 情 况 下 可 采 取 等 待 和 观 察 的 策 略 轻 度 病 变 是 基 于 肝 穿 刺 组 织 活 检 或 非 侵 入 性 检 查 结 果 ( 如 FibroScan,FibroTest 和 FibroSURE 等 等 ) 对 资 源 匮 乏 国 家 的 两 个 特 殊 类 型 ( 见 6.4 和 6.7) 应 用 金 标 准 治 疗 方 案 因 经 济 原 因 不 可 行, 而 采 用 不 治 疗 策 略, 患 者 可 能 出 现 疾 病 进 展, 导 致 并 发 症 发 生, 增 加 死 亡 率 和 病 死 率, 同 时 进 一 步 加 重 这 些 国 家 的 经 济 负 担 6.1 基 因 1 型 CHC-- 资 源 丰 富 和 资 源 匮 乏 地 区 三 联 药 物 治 疗 基 因 1 型 CHC 患 者 的 治 疗 策 略 CHC 基 因 1 型 资 源 匮 乏 地 区 金 标 准 资 源 丰 富 地 区 是 疗 效 预 测 因 素 : IL28B-cc,F2, 低 病 毒 载 量,BMI < 25, 女 性, 年 纪 轻, 基 因 1B 型 否 PEG-IFN+RBV (SoC 治 疗 ) (lead-in phase) 三 联 治 疗 (TVR/BoC+PEG-IFN+RBV) 治 疗 第 4 周 时 检 测 HCV RNA HCV RNA 低 于 检 测 限 获 得 RVR HCV RNA 可 检 测 出 未 获 得 RVR PEG-IFN 联 合 RBV 治 疗 48 周 (SoC 治 疗 ) 注 :BMI,body mass index, 体 重 指 数 ; CHC, chronic hepatitis C, 慢 性 丙 型 肝 炎 ;DAA, direct-acting antiviral (agent), 直 接 抗 病 毒 药 物 ;HCV,hepatitis C virus, 丙 型 肝 炎 病 毒 ;LVL, low viral load, 低 病 毒 载 量 ;PEG-IFN,polyethylene glycol interferon, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 ;RBV, ribavirin, 利 巴 韦 林 ; RVR,rapid viral response, 快 速 病 毒 学 应 答 ;SoC, 标 准 治 疗

21 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 基 因 4-6 型 或 未 分 型 CHC 针 对 基 因 4-6 型 或 未 分 型 慢 性 丙 型 肝 炎 的 治 疗 策 略 CHC 基 因 型 4, 5, 6 或 未 分 型 SoC 治 疗 PEG-IFN 联 合 RBV 1.0 g < 75 kg; 1.2 g> 75 kg 治 疗 第 4 周 检 测 HCV RNA RVR HCV RNA 下 降 小 于 2 log 值 或 仍 可 检 测 出 HCV RNA 低 于 检 出 限 ( 达 到 RVR) 继 续 治 疗 若 基 线 病 毒 载 量 < 400,000 IU/mL(LVL) 可 考 虑 采 用 24 周 疗 程 24 weeks ( 短 程 治 疗 ) 在 治 疗 第 12 周 检 测 HCV RNA EVR HCV RNA 下 降 小 于 2 log 值 或 仍 可 检 测 出 HCV RNA 低 于 检 出 限 达 到 EVR 考 虑 停 止 治 疗 继 续 治 疗 至 48 周 注 : 患 者 获 得 部 分 EVR( 治 疗 12 周 时 HCV RNA 下 降 2 log 值 ) 和 延 迟 病 毒 学 应 答 ( 治 疗 24 周 时 HCV RNA 阴 性 ) 应 给 予 72 周 治 疗 疗 程 CHC, 慢 性 丙 型 肝 炎 ;EVR, 早 期 病 毒 学 应 答 ;HCV, 丙 型 肝 炎 病 毒 ;LVL, 低 病 毒 载 量 ;PEG-IFN, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 ;RVR, 快 速 病 毒 学 应 答 ;SoC, 标 准 治 疗

22 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 基 因 2/3 型 CHC 的 初 始 治 疗 基 因 2/3 型 慢 性 丙 型 肝 炎 使 用 PEG-IFN/RBV 联 合 治 疗 策 略 符 合 条 件 的 患 者 Anti-HCV 阳 性 ( ELISA 法 ) SoC 治 疗 ALT 升 高 大 于 6 个 月 HCV RNA 载 量 测 定 ( 强 制 性 ) 基 因 型 ( 强 制 性 ) 肝 脏 超 声 ( 强 制 性 ) 肝 脏 活 检 ( 可 选 择 性 ) 轻 度 病 变, F0 F1 PEG-IFN 联 合 RBV (15 mg/kg) 治 疗 4 周 治 疗 第 4 周 检 测 HCV RNA RVR HCV RNA 下 降 小 于 2 log 值 或 仍 可 检 出 HCV RNA 低 于 检 出 限 达 到 RVR 继 续 治 疗 治 疗 16 周 时 考 虑 停 药 ( 对 基 因 2a 型 和 LVL 采 用 短 程 疗 法 ) 治 疗 第 12 周 检 测 HCV RNA EVR HCV RNA 下 降 小 于 2 log 值 或 仍 可 检 测 出 未 达 到 EVR HCV RNA 低 于 检 出 限 达 到 EVR 考 虑 停 止 治 疗 继 续 治 疗 至 48 周 注 : 患 者 获 得 部 分 EVR( 治 疗 12 周 时 HCV RNA 下 降 2 log 值 ) 和 延 迟 病 毒 学 应 答 ( 治 疗 24 周 时 HCV RNA 阴 性 ) 应 给 予 72 周 治 疗 疗 程 ALT, 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 ;ELISA, 酶 联 免 疫 试 验 ;EVR, 早 期 病 毒 学 应 答 ;HCV, 丙 型 肝 炎 病 毒 ;PEG-IFN, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 ;RBV, 利 巴 韦 林 ;RVR, 快 速 病 毒 学 应 答 ;SoC, 标 准 治 疗

23 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 基 因 2/3 型 CHC 的 初 始 治 疗 - 资 源 匮 乏 地 区 普 通 IFN/RBV 联 合 治 疗 基 因 2/3 型 慢 性 丙 型 肝 炎 不 同 应 答 情 况 的 治 疗 策 略 [4,33-37,42,46,47] 基 因 2 3 型 CHC 初 始 治 疗 适 用 于 资 源 匮 乏 的 地 区 和 国 家 使 用 普 通 IFN 3 MIU TIW 联 合 RBV ( 每 日 总 量 15 mg/kg) 治 疗 第 12 周 检 测 HCV RNA 载 量 EVR PEG-IFN 联 合 RBV 停 止 治 疗 HCV RNA 可 检 测 出 未 达 到 EVR HCV RNA 低 于 检 测 限 达 到 EVR 治 疗 后 6 个 月 HCV RNA 低 于 检 测 限 达 到 SVR 治 愈 HCV RNA 低 于 检 出 限 达 到 EVR 继 续 治 疗 至 24 周 CHC, 慢 性 丙 型 肝 炎 ;EVR, 早 期 病 毒 学 应 答 ;HCV, 丙 型 肝 炎 病 毒 ;IFN, 干 扰 素 ;MIU, 百 万 国 际 单 位 ;PCR, 聚 合 酶 链 式 反 应 ;PEG-IFN, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 ;RBV, 利 巴 韦 林 ;SVR, 持 续 病 毒 学 应 答 ;TIW, 每 周 三 次

24 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) CHC 普 通 IFN/RBV 治 疗 无 应 答 或 复 发 者 基 因 2 3 型 HCV 感 染 经 普 通 IFN/RBV 联 合 治 疗 无 应 答 者 或 复 发 者 的 治 疗 策 略 基 因 2 3 型 CHC 经 普 通 IFN/RBV 治 疗 无 应 答 者 或 复 发 者 PEG-IFN+RBV 治 疗 第 4 周 检 测 HCV RNA RVR HCV RNA 下 降 小 于 2 log 值 或 仍 可 检 测 出 HCV RNA 低 于 检 出 限 达 到 RVR 继 续 治 疗 12 周 考 虑 治 疗 24 周 ( 短 程 疗 法 ) 治 疗 第 12 周 检 测 HCV RNA EVR HCV RNA 仍 可 检 测 出 未 达 到 EVR ( 无 应 答 ) HCV RNA 低 于 检 出 限 达 到 EVR 考 虑 停 止 治 疗 继 续 治 疗 至 48 周 CHC, 慢 性 丙 型 肝 炎 ;EVR, 早 期 病 毒 学 应 答 ;IFN, 干 扰 素 ;PEG-IFN, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 ; RBV, 利 巴 韦 林 ;RVR, 快 速 病 毒 学 应 答

25 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) CHC PEG-IFN/RBV 联 合 治 疗 无 应 答 或 复 发 者 PEG-IFN/RBV 治 疗 失 败 基 因 1 型 基 因 2-6 型, 未 分 型 新 DAA± 三 联 治 疗 TVR/BoC+ PEG-IFNRBV 观 察 并 监 测 HCC 和 失 代 偿 性 肝 硬 化, 直 至 新 指 南 推 荐 使 用 DAA DAA, 直 接 抗 病 毒 药 物 ;HCC, 肝 细 胞 肝 癌 ;PEG-IFN, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 ;RBV, 利 巴 韦 林

26 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) CHC 轻 微 病 变 (F0/F1)( 任 何 基 因 型 )-- 资 源 匮 乏 地 区 轻 微 病 变 ( 有 组 织 病 理 学 证 据 ) 的 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 的 病 情 判 断 和 治 疗 策 略 任 何 基 因 型 的 CHC 适 用 于 资 源 匮 乏 的 地 区 和 国 家 符 合 条 件 的 患 者 Anti-HCV- 阳 性 (ELISA) HCV RNA- 阴 性 ( 定 量 ) ALT raised 肝 组 织 活 检 表 现 为 轻 微 组 织 学 改 变 F0, F1 肝 组 织 活 检 表 现 为 中 度 至 重 度 组 织 学 改 变 F2, F3, F4 无 需 治 疗 5-10 年 后 重 复 肝 活 检 进 一 步 检 查 ( 分 组 进 行 治 疗 ) 轻 微 组 织 学 改 变 F0, F1 中 度 至 重 度 组 织 学 改 变 F2, F3, F4 无 需 治 疗 ( 观 察 ) 支 持 治 疗 : 水 飞 蓟 素 维 生 素 E 安 慰 监 测 HCC 和 失 代 偿 肝 病 and decompensation

27 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 年 CHC 的 治 疗 及 展 望 资 源 匮 乏 CHC 资 源 丰 富 CHC( 所 有 基 因 型 ) Peg IFN+RBV (SoC) 周 基 因 型 1,2 和 3 Sofosbuvir+RBV 治 疗 12 周, 获 得 SVR, 治 愈 基 因 型 4,5 和 6? DAA? 疗 程? 获 得 SVR 治 愈 未 获 得 SVR 无 应 答 & 复 发 在 2014 年, 对 于 所 有 丙 型 肝 炎 基 因 治 疗, 推 荐 在 资 源 丰 富 的 国 家 和 地 区 使 用 全 口 服 治 疗 方 案 而 在 资 源 匮 乏 国 家 使 用 标 准 Peg-IFN 加 利 巴 韦 林 方 案 6.9 总 结 推 荐 和 证 据 等 级 HCV 感 染 治 疗 的 推 荐 意 见 证 据 等 级 系 统 1. 基 因 1 型 CHC 患 者 a. 给 予 标 准 治 疗 方 案 PEG-IFN/RBV 联 合 治 疗 48 周 资 源 匮 乏 地 区 ( 等 级 B) b. 给 予 DAA( 治 疗 12 周 )PEG-IFN/RBV ± TVR/BoC(48 周 ) 资 源 丰 富 地 区 ( 等 级 A) c. 经 PEG-IFN 治 疗 无 应 答 或 复 发 患 者 : 给 予 DAA ± DDA ± RBV( 等 级 A) 2. 基 因 2 型 或 3 型 CHC 患 者 初 始 治 疗 a. 根 据 RVR 情 况 给 予 PEG-IFN/RBV 治 疗 24 周 或 48 周 ( 等 级 A) b. 根 据 EVR 情 况 给 予 普 通 IFN/RBV 治 疗 24 周 资 源 匮 乏 地 区 ( 等 级 C) 3. 基 因 4,5,6 型 和 未 分 型 CHC a. 给 予 PEG-IFN/RBV 联 合 治 疗 48 周 ( 等 级 A) b. 基 因 4 型 根 据 RVR 可 给 予 治 疗 24 周 ( 等 级 B) 4. 经 PEG-IFN/RBV 治 疗 无 应 答 或 复 发 的 基 因 2 型 和 3 型 CHC 患 者 a. 给 予 PEG-IFN 长 疗 程 治 疗 72 周 资 源 匮 乏 地 区 ( 等 级 C) b. 新 型 IFN 如, 复 合 IFN 或 albinterferon(albuferon, 目 前 仍 未 商 品 化 ), 一 个 3 期 临 床 随 机 对 照 试 验 发 现,CHC 基 因 2 型 和 3 型 患 者 予 复 合 IFN 或 albinterferon 治 疗 疗 效 不 亚 于 PEG-IFN [1], 治 疗 费 用 仍 未 确 定, 但 可 能 高 于 目 前 PEG-IFN/RBV 治 疗 费 用 资 源 丰 富 地 区 ( 等 级 C) c. 无 干 扰 素,DAA 全 口 服 方 案 (DAA ± DAA ± RBV) 将 是 未 来 所 有 基 因 型 慢 性 丙 型 肝 炎 感 染 的 推 荐 方 案 ( 等 级 B)

28 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 28 d. 观 望 策 略 : 通 过 肝 脏 彩 超,CT, 甲 胎 蛋 白, 血 小 板 计 数 等 监 测 肝 硬 化 和 肝 细 胞 癌 发 生 的 情 况 资 源 依 赖 地 区 ( 等 级 C) 参 考 文 献 1. Nelson DR, Benhamou Y, Chuang WL, Lawitz EJ, et al (ACHIEVE-2/3 Study Team). Albinterferon Alfa-2b was not inferior to pegylated interferon-a in a randomized trial of patients with chronic hepatitis C virus genotype 2 or 3. Gastroenterology. 2010; 139; 特 殊 人 群 HCV 感 染 的 治 疗 1. 急 性 HCV 感 染 a. 确 诊 时 使 用 PEG-IFN 单 药 治 疗 或 联 合 治 疗, 基 因 2/3 型 治 疗 12 周, 基 因 1 型 治 疗 24 周 资 源 丰 富 地 区 ( 等 级 A) b. 确 诊 时 使 用 高 剂 量 普 通 IFN 治 疗 24 周 资 源 匮 乏 地 区 ( 等 级 C) c. 部 分 急 性 丙 型 肝 炎 会 自 发 性 清 除 自 愈, 尤 其 一 些 无 症 状 患 者, 可 延 迟 8-16 周 再 治 疗 资 源 匮 乏 地 区 ( 等 级 B) 2. HCV 感 染 儿 童 患 者 围 产 期 HCV 感 染 率 约 3%-7% 对 于 围 产 期 感 染 者 通 常 在 18 月 龄 时 发 现 anti-hcv 抗 体 阳 性 HCV RNA 在 1-2 月 龄 时 阳 性 可 作 为 早 期 诊 断 标 准 治 疗 年 龄 一 般 在 2-17 岁 a. 依 据 基 因 分 型, 给 予 PEG-IFN/RBV 联 合 治 疗 周 b. 根 据 体 表 面 积 调 整 PEG-IFN 的 用 量,RBV 剂 量 为 15mg/kg/ 天 注 : 其 他 CHC 特 殊 患 者 如 合 并 肾 功 能 不 全, 合 并 HIV 感 染, 合 并 HBV 感 染, 器 官 移 植 受 体 等 患 者 需 在 肝 病 专 科 病 房 治 疗 ; 推 荐 治 疗 方 案 可 在 其 它 国 际 指 南 中 查 找 ( 见 1 部 分 ) 证 据 等 级 系 统 参 考 以 下 附 录 ( 见 7.2) 推 荐 等 级 的 评 估 制 定 与 评 价 (GRADE) 系 统 7 附 录 7.1 地 区 性 治 疗 注 释 马 来 西 亚 (K.L. Goh) 尽 管 基 因 1 型 最 为 常 见, 在 马 来 西 亚 地 区 主 要 流 行 基 因 3 型 [48] 这 样, 治 疗 疗 程 可 大 大 缩 短, 对 于 治 疗 计 划 和 预 算 有 重 要 意 义 目 前, 丙 型 肝 炎 大 多 需 要 专 科 医 生 治 疗 然 而, 在 马 来 西 亚 有 指 导 医 师 项 目, 由 具 备 治 疗 经 验 的 肝 病 医 生 / 胃 肠 病 医 生 培 养 初 级 保 健 医 生 对 HCV 患 者 进 行 门 诊 治 疗 总 体 上, 亚 洲 人 群 对 IFN/ RBV 联 合 治 疗 疗 效 较 好 [49]

29 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 29 在 一 些 亚 洲 国 家, 如 马 来 西 亚, 主 要 流 行 株 为 基 因 3 型 HCV 然 而, 除 去 基 因 分 型 的 因 素, 对 于 亚 洲 患 者 治 疗 应 答 率 更 高 可 能 归 因 于 ILB28 多 态 性 的 优 势 基 因 [50] 巴 基 斯 坦 (M. Umar) 巴 基 斯 坦 胃 肠 病 协 会 和 肝 病 协 会 颁 布 的 治 疗 指 南 推 荐 用 ELISA 对 高 风 险 人 群 进 行 筛 查 基 于 资 源 数 据 表 明 对 于 基 因 型 3a 和 2a 型 患 者 行 定 量 PCR 进 行 检 测 评 估 后 予 普 通 IFN/RBV 联 合 治 疗 6 个 月 经 普 通 IFN/RBV 联 合 治 疗 后 无 应 答 或 复 发 的 患 者 给 予 PEG-IFN/RBV 联 合 治 疗 1 年 经 PEG-IFN/RBV 联 合 治 疗 无 应 答 或 复 发 的 患 者 需 要 监 测 HCC 和 晚 期 肝 脏 疾 病 在 2005 年, 巴 基 斯 坦 政 府 启 动 一 项 全 民 预 防 和 控 制 肝 炎 的 计 划, 要 点 如 下 : 对 全 民 和 医 疗 服 务 人 员 进 行 HCV 预 防 减 少 传 播 风 险 的 宣 教, 以 减 轻 疾 病 的 负 担 对 无 力 承 担 治 疗 费 用 的 患 者 给 予 标 准 诊 断 和 治 疗 措 施, 或 给 予 资 金 资 助 ( 同 时 强 调 了 质 量 控 制 和 数 据 收 集, 以 利 于 将 来 治 疗 措 施 的 实 施 ) 另 一 项 计 划 为 政 府 和 私 有 企 业 共 同 合 作, 引 导 制 药 企 业 建 立 当 地 IFN/RBV 的 生 产 基 地, 以 使 治 疗 HCV 成 本 降 低, 并 非 依 赖 昂 贵 的 进 口 药 物 最 后, 政 府 正 受 到 公 众 代 表 和 专 业 组 织 的 呼 吁, 通 过 相 关 法 律 规 定 对 高 风 险 人 群 和 血 制 品 进 行 有 效 的 筛 检, 同 时 对 其 他 可 控 的 危 险 因 素 进 行 预 防, 实 施 严 格 的 质 量 控 制 措 施, 以 及 加 强 个 人, 公 共 或 私 立 医 疗 机 构 对 感 染 控 制 指 南 的 执 行 阿 根 廷 (F. Villamil) 阿 根 廷 的 情 况 与 北 美 和 西 欧 十 分 相 似 这 意 味 着 未 参 与 保 险 的 人 员 很 快 可 接 受 三 联 药 物 治 疗 (2014) 智 利 (R. Zapata) 虽 然 智 利 仍 然 是 一 个 非 发 达 国 家, 但 正 如 阿 根 廷 一 样, 在 未 来 数 年 内 很 快 会 在 公 共 医 疗 机 构 里 通 过 DAAs 的 使 用 国 家 公 共 系 统 目 前 保 证 了 需 要 治 疗 的 患 者 进 行 二 联 治 疗 在 非 发 达 国 家 中, 我 们 需 要 设 立 优 先 治 疗 和 确 定 哪 些 患 者 可 以 实 行 观 望 的 策 略 7.2 采 用 的 证 据 等 级 表 10 证 据 分 级 系 统 证 据 水 平 分 级 注 释 高 质 量 A 进 一 步 研 究 不 太 可 能 改 变 效 应 评 估 的 确 信 度 中 等 质 量 B 进 一 步 研 究 可 能 对 效 应 评 估 产 生 重 要 的 影 响, 可 改 变 效 应 评 估 低 质 量 C 进 一 步 研 究 很 可 能 对 效 应 评 估 产 生 重 要 的 影 响, 从 而 改 变 其 评 价 效 能 任 何 效 应 评 估 的 改 变 均 不 确 定 推 荐 强 度 注 释 强 1 影 响 推 荐 强 度 的 因 素 包 括 : 证 据 的 质 量, 假 定 患 者 的 重 要 结 果 和 成

30 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) 30 本 弱 2 偏 好 存 在 可 变 性, 价 值 或 更 具 不 确 定 性 基 于 不 确 定, 高 成 本 及 高 资 源 消 耗 进 行 的 推 荐 来 自 GRADE 系 统 [51]. 参 考 文 献 1. Mandeville KL, Krabshuis J, Ladep NB, et al. Gastroenterology in developing countries: issues and advances. World J Gastroenterol 2009;15: Zou S, Tepper M, EI Saadany S. Prediction of hepatitis C burden in Canada. Can J Gastroenterol 2000;14: Palitzsch KD, Hottentrager B, Schlottmann K, et al. Prevalence of antibodies against hepatitis C virus in the adult German population. Eur J GastroenterolHepatol 1999;11: Umar M, Khaar HB, Khan AA, et al. Diagnosis, management and prevention of hepatitis C in Pakistan Pak J Gastroenterol 2009;23: Qureshi H. Prevalence of hepatitis B&C in Pakistan. Islamabad, Pakistan: Pakistan Medical Research Council, Frank C, Mohamed MK, Strickland GT, et al. The role of parenteral antischistosomal therapy in the spread of HCV in Egypt. Lancet 2000;355: Sarbah SA, Younossi ZM. Hepatitis C: an update on the silent epidemic. J Clin Gastroenterol 2000;30: Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology 2013;57: Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345: World Health Organization. Secretariat. Viral hepatitis. Sixty-Third World Health Assembly A63/15. Provisional agenda item March Geneva: World Health Organization, Shepard CU, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis 2005;5: Seeff LB. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36(5 Suppl 1):S Tohme RA, Holmberg SD. Is sexual contact a major mode of hepatitis C transmission? Hepatol 2010;52: Vandelli C, Renzo F, Romanò L, et al. Lack of evidence of sexual transmission of hepatitis C among monogamous couples: results of a 10-year prospective follow-upstudy. Am J Gastroenterol 2004;99:855 9.

31 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) Puoti C, Guarisco R, Spilabotti L, et al. Should we treat HCV carriers with normal ALT levels? The 5Ws dilemma. J Viral Hepat 2012;19: Kane A, Lloyd J, Zaffran M, Simonsen L, Kane M. Transmission of hepatitis B, hepatitis C and human immunodeficiency viruses through unsafe injections in the developing world: model-based regional estimates. Bull World Health Organ 1999;77: Khan AJ, Luby SP, Fikree F, et al. Unsafe injections and the transmission of hepatitis B and C in a periurban community in Pakistan. Bull World Health Organ 2000;78: Kaldor JM, Dore GJ, Correll PK. Public health challenges in hepatitis C virus infection. JGastroenterolHepatol 2000;15 Suppl:E World Health Organization. Global surveillance and control of hepatitis C. Report of a WHO Consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium. JViral Hepat 1999;6: Janjua NZ, NizamyMA.Knowledge and practices of barbers about hepatitis B and C transmission in Rawalpindi and Islamabad. J Pak Med Assoc 2004;54: World Health Organization. Global alert and response (GAR). Hepatitis C. Geneva: World Health Organization, 2002.Available at: ChenSL, Morgan TR. The natural history of hepatitis C virus (HCV) infection.int J Med Sci2006;3(2): Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 2001;34: Levine RA, Sanderson SO, Ploutz-Snyder R, et al. Assessment of fibrosis progression in untreated Irish women with chronic hepatitis C contracted from immunoglobulin anti-d. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4: Jacobson IM, Davis GL, El-Serag H, Negro F, Trépo C. Prevalence and challengesof liver diseases in patients with chronic hepatitis C virus infection. ClinGastroenterol Hepatol2010;8: Beinhardt S, Aberle JH, Strasser M, et al. Serum level of IP-10 improves predictive value of IL28Bpolymorphisms for spontaneous clearance of acute HCV infection. Gastroenterology 2012;142: Vogt M, Lang T, Frösner G, et al. Prevalence and clinical outcome of hepatitis C infection inchildren who underwent cardiac surgery before the implementation of blood-donorscreening. N Engl J Med1999;341: Di Bisceglie AM. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma. Hepatology1997;26(3 Suppl 1):S Kim WR. The burden of hepatitis C in the United States. Hepatology 2002;36(5 Suppl 1):S Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. NEngl J Med 2002;347:

32 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140: Manns MP, Wedemeyer H, Cornberg M. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications. Gut 2006;55: Poynard T, Marcellin P, Lee SS, et al. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT). Lancet1998;352: Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet2001;358: McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. NEngl J Med2009;361: McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. NEnglJMed1998;339: Hamid S, Umar M, Alam A, et al. PSG consensus statement on management of hepatitis C virus infection J Pak Med Assoc 2004;54: Available at: Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009;461: Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet 2009;41: Martínez SM, Crespo G, Navasa M, Forns X. Noninvasive assessment of liver fibrosis. Hepatology2011;53: GhanyMG. NelsonDR, StraderDB, ThomasDL, SeeffLB. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011;54: Available at: 1.pdf. 42. Omata M, Kanda T, Yu ML. APASL consensus statements and management algorithms for hepatitis C virus infection. Hepatol Int 2012;6: Available at: Asselah T, Marcellin P. Direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: one pill a day for tomorrow. Liver Int2012;32 Suppl 1:

33 WGO 全 球 指 南 系 列 丙 型 肝 炎 ( 详 版 ) Beinhardt S, Staettermayer AF, Rutter K, et al. Treatment of chronic hepatitis C genotype 1 patients at an academic center in Europe involved in prospective, controlled trials: is there a selection bias? Hepatology2012;55: MyersRP, RamjiA, BilodeauM, WongS, FeldJJ. An update on the management of hepatitis C: consensus guidelines from the Canadian Association for the Study of the Liver. Can J Gastroenterol 2012;26: Hussain AB, Hussain T, Anwar M, et al. Treatment response in HCV related chronic hepatitis. J Coll Physicians Surg Pak2004;14: Qureshi S, Batool U, Iqbal M, et al. Response rates to standard interferon treatment in HCV genotype 3a. J Ayub Med CollAbbottabad2009;21: Ho SH, Ng KP, Ngeow YF, KamarudinR. Genotypic manifestation of hepatitis C virus in a multi-ethnic society of Malaysia [abstract].j Gastroenterol Hepatol 2012;27(Suppl 5):P Yu ML, Huang CF, Huang JF, et al. Role of interleukin-28b polymorphisms in the treatment of hepatitis C virus genotype 2 infection in Asian patients. Hepatology2011;53: Yu ML, Chuang WL. Treatment of chronic hepatitis C in Asia: when East meets West. J Gastroenterol Hepatol2009;24: European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical PracticeGuidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol2011;55: