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闷宗沈
5 years ago
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1 HCV 耐药性是否是大问题? 第五届亚洲肝炎与艾滋病大会中国南京,2015 年 5 月日从基础医学到临床实践 Jürgen Kurt Rockstroh 德国波恩大学医院内科一科室

2 利益冲突声明 Jürgen Rockstroh 已收到 : Abbott, AbbVie, Bionor, BMS, Cipla, Gilead, Janssen, Merck 和 ViiV 讲座和 / 或咨询的酬金 Dt. Leberstiftung, DZIF, NEAT ID 提供的科研基金 2

3 耐药机制 3

4 耐药机制敏感耐药 JM Pawlotsky IAS

5 耐药机制艆煀敏感耐受 JM Pawlotsky IAS

6 耐药机制艆煀敏感敏感耐药耐药 JM Pawlotsky IAS

7 耐药机制艆煀停止用艆敏感敏感耐药耐药 JM Pawlotsky IAS

8 耐药机制艆煀停止用艆敏感敏感敏感耐药耐药耐药 8

9 耐药机制艆煀停止用艆敏感敏感敏感耐药耐药耐药 + 非常适合 9

10 DAA 耐药的一般问题 10

11 并非所有的直接作用抗病毒药物都相同特点蛋白酶抑 NS5A 抑制制剂 * 蛋白酶抑制 ** 剂核酸聚合酶抑制剂非核酸聚合酶抑制剂耐药特性范基因型疗效抗病毒药效不良事件良好中等至少有利 * 第一代 ** 第二代 11

12 蛋白酶抑制剂耐药 Lontok et al., Hepatology 2015;62:

13 NS5A 抑制剂耐药 Lontok et al., Hepatology 2015;62:

14 非核酸抑制剂耐药达拉他韦施贵宝抗丙肝药物 Lontok et al., Hepatology 2015;62:

15 核苷类似物耐药索非布韦 Lontok et al., Hepatology 2015;62:

16 基线 GT1a NS5A RAVs 的使用率 :RAV 定义的影响与敏感性的检测本研究检测到的 NS5A 抑制剂类 RAVs 位于下列氨基酸位点 : M28( 所有 ), Q30( 所有 ), L31( 所有 ), P32L, H58D/R 和 Y93( 所有 ) 本研究中检测到的 Ombitasvir 特异 RAVs: M28T/V, Q30E/R, H58D, Y93C/F/H/L/N 1% 检测阈值 1% 检测阈值 28% 19% 4% 72% NS5A class RAVs present 77% 1 RAV 2 RAVs No RAV 15% 15% 检测阈值 15% 检测阈值 11% 1% 85% 88% Sulkowski M, et al. 23rd CROI; Boston, MA; February 22-25, Abst. 539LB. 16

17 停药规则事实 : 多重突变更为麻烦在耐药突变患者 (TVR + pegifn/rbv 治疗失败 ) 中检测不到耐药性 ( 分析仅包括具有随访数据的患者 ) 1.0 概率 R155K 单独给药 (n = 41) V36M 单独给药 (n = 22) V36M + R155K (n = 124) 治疗失败后的月数 V36M 单独给药 * R155K 单独给药 V36M + R155K 1a 失败 % ( 野生型 :16%) 至丢失的中位数月数 (95% CI) 6 (4-9) 10 (9-13) 13 (10-13) * 比较 V36M vs V36M + R155K: P < 比较 R155K vs V36M + R155K: P =.48. Sullivan J, et al. EASL 摘要 8. 17

18 LDV 治疗后 HCV NS5A 突变体的长期存在 NS5A RAVs 对无索非布韦单用 LDV 治疗丙肝失败患者中的使用 96 周后检测到的大多数 RAVs (>1 % 人群 ) 位点 24, 28, 30, 31, 32, 58, 93 使 LDV 的体外敏感性下降 >2.5 倍 LDV 治疗前 16% (12/76) LDV 治疗出现病毒学失败 1% 接受 NS5A RAVs 治疗患者 (%) % (64/76) 99% (72/73) 20 未接受 NS5A RAVs 治疗患者接受 NS5A RAVs 治疗患者几乎所有患者在治疗失败时均出现 NS5A RAVs 0 62/63 58/58 42/43 45/45 52/55 50/58 VF Parent Study Baseline FU-12 FU-24 FU-48 FU-96 注册研究 NS5A RAVs在大多数患者中持续存在 96周 Wyles D, et al. 50th EASL; Vienna, Austria; April 22-26, Abst. O

19 3D 后复发患者体内持续存在的 RAVs 67/2510 患者的基因型为 1a,3D 后出现病毒学失败治疗后 24 周 % 96% 治疗后 48 周持续存在的 RAVs (%) % 9% N=67 N=57 NS3 RAVs (paritaprevir) N=70 N=51 N=44 N=35 NS5A RAVs (ombitasvir) 75% 57% NS5B RAVs (dasabuvir) (Krishnan et al., EASL 2015) 19

20 指南怎么说? 20

21 2015 年欧洲肝脏研究学会 (EASL) 丙肝治疗推荐欧洲肝脏研究学会丙肝分型情况和一型丙肝亚型 (1a 或 1b) 必须在治疗开始之前进行评估, 并右侧界定治疗选择 (A1) IL28B 的分型不可作为使用新型 DAA 治疗丙肝的适应症 (A1) 丙肝耐药检测不得在治疗前进行, 因为通常在没有或存有可检测量耐药相关变异的人群进行基线起测序发现, 他们的 SVR 水平都非常高 ( 感染 1a 亚型病人, 接受长效干扰素 (PegIFN-a) 利巴韦林和西米普韦联合治疗的病人除外 )(A1) 对前期进行包含 DAA 治疗方案的患者再治疗前进行丙肝耐药性检测的功用性未知 ( 判断 DAA 靶标区域的序列 ) (B2) EASL

22 标签的内容? 22

23 标签的内容? 在考虑 HCV 基因型 1a 患者接受 OLYSIO( Siemprevir ) 与 PEG 干扰素 α 和利巴韦林联合治疗时, 治疗前应检查病毒是否具有 NS3 Q80K 多态性 Zepatier 标签美国 : 基因型 1a: 建议检使用查病毒是否具有 NS5A 耐药相关的多态性 23

24 问题 : 如果 Q80K 为阳性,Simeprevir 没有疗效 SMV + P/R P/R SVR12 (%) n/n = 0 228/ 267 GT1b 70/ / / 83 GT1a 无 Q80K 49/ 84 23/ 44 GT1a + Q80K 34% 的 GT1a patients 患者具有 Q80K 如果 Q80K 为阳性,Simeprevir 没有疗效 Jacobson I, et al. AASLD 摘要

25 C-EDGE TN + C-EDGE 共感染 : NS3/4A 耐药性相关突变体基因型 1a RAVS 耐药性分析人群包括全分析集中的全部具有不同测序数据患者以及达到 SVR12 或符合病毒学失败标准的患者 N = 实现 SVR12 的患者人数 m = 可评价基线序列的患者人数 n = RAV 有或没有基线 RAV 的患者人数基线序列患者的 RAV 状态 %(n/m) SVR12 所有患者 % (N/n) SVR12 NS3 RAVs 疗效丢失 5 倍 SVR12 NS3 RAVs 疗效丢失 >5 倍基线 NS3 RAVS 53.4 (155/290) 96.1 (149/155) 96.1 (149/155) 0 0/0 无基线 NS3 RAVs 46.6 (135/290) 93.3 (126/135) 基因型 1b RAVS 耐药性分析人群 (290 GT1a; 172 GT1b) 基线 NS3 RAVS 17.4 (30/172) 96.7 (29/30) 96.1 (25/26) 100 (4/4) 无基线 NS3 RAVs 82 (142/172) 99.3 (141/142) NS3 基因座包括替代突变 V36A/G/L/M/I, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56H, Q80K/R, V107I, 122A/G/R, I132V, R155X, A156S/T/V/F/G/L, V158I, D168X, I/V170A/F/T/V 和 M175L 根据 GT1a 复制子, 下列 NS3 RAV(s) 对 GZR 具有 >5 倍耐药性 :Y56H, R155G/T/W, A156G/T/V/L, D168A/G/T/V/L/I/F/Y/E/H/K/R

26 C-EDGE TN + C-EDGE 共感染 : NS5A 耐药性相关的突变基因型 1a RAVS 耐心药学分析人群 (294 GT1a; 173 GT1b) 基线序列患者的 RAV 状态 %(n/m) SVR12 所有患者 % (N/n) SVR12 NS3 RAVs 疗效丢失 5 倍 SVR12 NS3 RAVs 疗效丢失 >5 倍基线 NS5 RAVS 9.9 (29/294) 65.5 (19/29) 87.5 (14/16) 38.5 (5/13) 无基线 NS5 RAVs 90.1 (265/294) 98.1 (260/265) 基因型 1b RAVS 基线 NS5A RAVS 13.3 (23/173) 95.7 (22/23) 100 (1/1) 95.5 (21/22) 无基线 NS5A RAVs 86.7 (150/173) 99.3 (149/150) 耐药性分析人群包括全分析集中的全部具有不同测序数据患者以及达到 SVR12 或符合病毒学失败标准的患者 N = 实现 SVR12 的患者人数 m = 可评价基线序列的患者人数 n = RAV 有或没有基线 RAV 的患者人数 NS5A 基因座包括 GT1a 的替代突变 M28T/V/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D 和 Y93C/H/N/S, 以及 GT1b 的替代突变 L28T/V/A, R30E/H/G/K/L/D, L31M/V/F, P58D 和 Y93C/H/N/S 根据 GT1a 复制子数据, 下列突变体对 EBR 具有 >5 倍耐药性 :M/L28T/A, Q/R30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D, Y93C/H

27 SVR 对 Sofosbuvir/Ledipasvir 根据 NS5A RAVs(513 名肝硬化患者 ) Sarrazin et al., EASL

28 OPTIMIST 2:HCV 单感染伴 GT1 和肝硬化患者接受 SMV + SOF 治疗 SVR12 率 (95% CI) : 患者比例 (%) 既往治疗史 88 (94.0; 100) 79 (87.0; 100) 患者比例 (%) (98.8; 100) IL28B 基因型 (92.1; 100) (80.1; 100) /50 Treatment -naïve 42/53 Treatment-experienced /29 40/54 15/19 CC CT TT 患者比例 (%) HCV 基因型 / 亚型, 基线 Q80k 83 (92.8; 100) GT1a 74 (60.1; 86.9) GT1a with Q80k 92 (74.0; 93.2) GT1a without Q80k 84 (82.7; 100) 60/72 25/34 35/34 26/31 GT1b 患者比例 (%) (90.7; 100) 13/19 血小板 <90,000/mm 1 SMV + SOF 治疗 12 周血小板白蛋白和 FibroScan 评分 ( 意向治疗人群 ) 87 (89.1; 100) 74 (93.1; 100) 94 (93.1; 100) 73/54 32/53 47/50 血小板 >90,000/mm 1 白蛋白 <4 g/dl 白蛋白 >4 g/dl 80 (68.2; 85.1) 100 (93.1; 100) 12/15 11/11 FibroScan 评分 >20 kpa FibroScan 评分 >12.5-<20kPa Lawitz E, et al; 8th IAS, Vancouver, Canada, July 19-22, 2015; Abst. TULBPE11. 28

29 基线 GT1a NS5A 类 RAVs 与 Ombitasvir 特异 RAVs 对 SVR 速率的影响 100% OBV 特异 RAVs OBV 特异 RAVs RAVs 分类 Class RAVs 98% 95% 95% 97% 96% 97% 95% 97% SVR 48 (%) 80% 60% 40% Class RAVs present No class RAVs present OBV-specific RAVs present No OBV-specific RAVs present 20% 0% % 15% Detection-Threshold 可观察到类似 SVR 速率, 无论是否有基线突变体 Sulkowski M, et al. 23rd CROI; Boston, MA; February 22-25, Abst. 539LB. 29

30 耐药性试验是否能指导既往接受 DAA 治疗失败的患者做出治疗决策? 30

31 接受 LDV/SOF 方案治疗 8 或 12 周失败后再次接受 LDV/SOF 治疗 24 周 LDV/SOF 24 周 N=41 SVR 按照基线参数平均年龄, 岁 ( 范围 ) 58 (35-71) 男性,n (%) 34 (83) 黑人 / 非洲裔美国人,n (%) 10 (24) IL28B 非 CC, n (%) 38 (93) GT 1a, n (%) 34 (83) 平均 HCV RNA, log 10 IU/mL ( 范围 ) 6.2 ( ) 68 肝硬化,n (%) 19 (46) 存在 NS5A RAVs 15 (79) 既往 HCV 治疗,n (%) LDV/SOF ± RBV 33 (80) SRV12 (%) LDV/SOF + GS (20) 既往 HCV 治疗时间,n (%) 20 8 周 30 (73) 存在 NS5A RAVs 19 (63) 12 周 11 (27) 存在 NS5A RAVs 11 (100) Lawitz E, et al. 50th EASL; Vienna, Austria; April 22-26, Abst. O 否是肝硬化 8 周 12 周既往治疗时间否是基线 NS5A RAVs 31

32 结果与分析 SVR12 按照基线 NS5A RAVs GT 1 再次治疗再次治疗前未检测到 NS5B 耐药性相关 (S282T) 或治疗中出现的 ( L159F V321A ) 突变体 SVR12 (%) 第二次病毒学失败时 4/12(33%) 患者检测到了 NS5B 突变体 S282T (n=2) L159F (n=1) 双突变体 S282T + L159F (n=1) 0 Q30R or M28T L31M Y93H/N Lawitz E, et al. 50th EASL; Vienna, Austria; April 22-26, Abst. O

33 LDV/SOF 治疗失败后再次治疗经 LDV/SOF 治疗 12 周后,9 名无 SVR 的 ION-4 组患者第 0 周第 12 周第 24 周第 36 周 LDV/SOF 失败 N=9 LDV/SOF + RBV SVR12 GT 主要研究前具有 NS5A RAVs(%) 主要研究后病毒学复发时的 NS5A RAVs (5) SRV12 1a 无无是 1a 无无是 1a L31M (>99), H58D (92) L31M (>99), H58D (92) 是 1a Y93F (1), Y93N (10) Y93N (<99) 是 1a L31M (>99), Y93N (<25) L31M (>99), Y93N (>99) 是 1a* 无 Y93N (>99) 是 1b Y93H (>99) L31I (11), Y93H (>99) 是 1b 无 L31V (>99) 是 1a 无 L31M (>99) 否 8/9 名患者的 SVR;1 名患者在 EOT 4 周后复发 :GT1a, 无肝硬化 Cooper C, et al. 23rd CROI; Boston, MA; February 22-25, Abst

34 DAA 联合治疗失败的患者再次接受治疗 - 来自大规模丙肝耐药性数据库的真实经验欧洲耐药性数据库亚集 ( n=3549 ) 以及 DAAs 治疗失败且未参加临床试验的个人 (N=310)- 药物类别特异的 RASs( NS3 NS5A NS5B ),EC50 升高 >2 倍评估再次治疗的 HCV 指南方法 : 1. 使用活性 DAAs 2. 添加 RBV 3. 更长治疗时间 N = 310 平均年龄, 岁 ( 范围 ) SMV/SOF ± RBV N=55 LDV/SOF ± RBV n=114 DCV/SOF ± RBV n=51 RTV/OBV ± RBV n=30 SOF + RBV n=60 58 (43-75) 57 (34-77) 55 (31-71) 55 (34-58) 52 (27-65) 男,n (%) 43 (78) 94 (82) 42 (82 26 (87) 47 (78) 肝硬化, n (%) 37 (71) 62 (57) 33 (70) 11 (37) 21 (44) +RBV, n (%) 10 (55) 39 (34) 8 (16) 19 (63) 60 (100) 既往干扰素治疗 39 (76) 67 (67) 20 (76) 21 (70) 27 (63) G, n (%) 1 49 (89) 90 (79) 29 (57) 27 (90) (45) 3 1 (2) 15 (13) 20 (39) - 33 (55) 4 5 (9) 9 (8) 2 (4) 3 (10) - 治疗时间 8/12/24 周, n -/53/1 12/80/20 -/25/26 -/29/1 -/26/29 Vermehren J, et al. 51st EASL; Barcelona, Spain; April 13-17, Abst. PS

35 DAA 治疗失败后再次治疗 22/119 名具有 G1 且 NS5A 治疗失败的患者 (DCV 或 LDV + SOF) 27/49 名患者具有 G1 且 SMV/SOF 治疗失败的患者接受含 PI 方案再次治疗 RAVs 的发生率 SMV/SOF +/- RBV or 3D +/- RBV,12 周或 24 周 6/7 名患者的 SVR12( 有限数据 ) 100% 80% 60% 40% 20% 0% 5% 77% 5% 9% 5% RAVs 的发生率接受含 NS5A 方案再次治疗 100% 80% 60% 40% 20% LDV/SOF (n=23) 或 3D (n=4) +/- RBV 20/22 名患者的 SVR12 0% 18% 52% No NS5B RAVs 15% 4% 4% 7% Vermehren J, et al. 51st EASL; Barcelona, Spain; April 13-17, Abst. PS

36 DAA 治疗失败后再次治疗 ( 续 ) 5/27 名患者具有 G1 且 3D 治疗失败接受 SOF 方案再次治疗没有结局数据 100% 14/23 名患者具有基因型 3 且 SOF/RBV 治疗失败接受 DCV (n=13) 或 LDV (n=1) + SOF +/- RBV 再次治疗 7/7 名患者的 SVR12 100% RAVs 的发生率 80% 60% 40% 20% 20% 40% 20% 20% RAVs 的发生率 80% 60% 40% 20% 79% 21% 0% 0% 0% NS5A(A30K/S) NS5A DAA 治疗失败 - 雄性, 肝硬化, 既往 PR 73 名患者 (28 %) 开始接受 RAS 再次治疗初步数据很有希望 Vermehren J, et al. 51st EASL; Barcelona, Spain; April 13-17, Abst. PS

37 总结 JR37 人群测序显示, 非干扰素治疗失败后, 对蛋白酶抑制剂耐药的 HCV 突变体会逐渐被野生型病毒取代相反, 对 NS5A 抑制剂耐受的病毒和对 NNIs 耐受的病毒可持续存在数年, 还可能永久存在, 因为优势病毒会阻止进一步传播和再感染对于大多数 ( 如果不是所有 ) 接受非干扰素方案治疗后未实现 SVR 的患者, 对一种或多种 DAAs 耐药的病毒在复发时为优势病毒基线人群测序检测到 HCV RAVs 会影响接受非干扰素方案治疗患者的 SVR 速率添加利巴韦林似乎能够减小已有 RAVs 对 SVR 的影响 37

Microsoft PowerPoint - HCV SZ Nov 2015

Microsoft PowerPoint - HCV SZ Nov 2015 司徒伟基临床助理教授香港大学内科学系内科顾问医生香港大学深圳医院 Dr. Wai-Kay Seto MBBS MD FRCP FHKCP FHKAM Clinical Assistant Professor The University of Hong Kong, Hong Kong Consultant HKU-Shenzhen Hospital, Shenzhen HBV 与 HCV 的分别