1798 ISSN (print) ISSN (online) 世界华人消化杂志 2013 年 7 月 8 日第 21 卷第 19 期研发前沿聚乙二醇干扰素 (peginterferon, pegifn) 联合利巴

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妹山
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1 世界华人消化杂志 2013 年 7 月 8 日 ; 21(19): ISSN (print) ISSN (online) 临床研究 CLINICAL RESEARCH 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗经治慢性丙型肝炎患者的回顾性分析徐庆年, 杨宗国, 陆云飞, 陈晓蓉徐庆年, 杨宗国, 陆云飞, 陈晓蓉, 上海市 ( 复旦大学附属 ) 公共卫生临床中心上海市徐庆年, 副主任医师, 主要从事急慢性肝胆疾病的基础与临床的研究. 国家十二五科技重大专项基金资助项目, No. 2012ZX 作者贡献分布 : 徐庆年与杨宗国对此文所做贡献均等 ; 此课题由徐庆年与陈晓蓉设计 ; 研究过程由徐庆年陈晓蓉与杨宗国操作完成 ; 数据提取与分析由杨宗国与陆云飞完成 ; 本论文写作由徐庆年与杨宗国完成. 通讯作者 : 陈晓蓉, 主任医师, , 上海市金山区漕廊公路 2901 号, 上海市 ( 复旦大学附属 ) 公共卫生临床中心. xiaorong3chen@163.com 电话 : 收稿日期 : 修回日期 : 接受日期 : 在线出版日期 : A retrospective study of peginterferon plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in patients who had undergone previous antiviral therapy Qing-Nian Xu, Zong-Guo Yang, Yun-Fei Lu, Xiao-Rong Chen Qing-Nian Xu, Zong-Guo Yang, Yun-Fei Lu, Xiao-Rong Chen, Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai , China Supported by: the National Science and Technology Major Project during the Twelfth Five-year Plan Period, No. 2012ZX Correspondence to: Xiao-Rong Chen, Chief Physician, Shanghai Public Health Clinical Center Fudan University, 2901 Caolang Road, Jinshan District, Shanghai , China. xiaorong3chen@163.com Received: Revised: Accepted: Published online: Abstract AIM: To evaluate the virologic responses and safety of peginterferon plus ribavirin therapy for treatment of chronic hepatitis C (CHC) in patients who had undergone previous antiviral therapy. METHODS: All patients were divided into two groups based on the type of previously used interferon. Virologic responses, including rapid vi- rologic response (RVR), early virologic response (EVR), end-of-treatment virologic response (ETR) and sustained virologic response (SVR), relapse rate and discontinuation rate were assessed after retreatment with peginterferon plus ribavirin. RESULTS: For CHC patients previously treated with peginterferon plus ribavirin, retreatment by the same regimen might be associated with lower RVR, EVR, ETR and SVR rates (21.1% vs 40.5%, 26.3% vs 43.2%, 47.4% vs 56.8%, 31.6% vs 46.0%) and a higher relapse rate (33.3% vs 19.0%), but no significance was found compared with those treated with standard interferon (all P > 0.05). Achieving EVR might be a positive factor for achieving SVR in patients previously treated with interferons (IFNs) (OR = 20.43, P = 0.004). CONCLUSION: Peginterferon plus ribavirin therapy is effective for CHC patients previously treated with IFNs; however, retreatment with the same regimen for CHC patients previously treated with peginterferon plus ribavirin is not recommended. Achieving EVR might be a positive factor for achieving SVR in patients previously treated with IFNs Baishideng. All rights reserved. Key Words: Peginterferon; Ribavirin; Retreatment; Chronic hepatitis C; Retrospective study Xu QN, Yang ZG, Lu YF, Chen XR. A retrospective study of peginterferon plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in patients who had undergone previous antiviral therapy. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2013; 21(19): URL: com/ /21/1797.asp DOI: org/ /wcjd.v21.i 摘要目的 : 评价聚乙二醇干扰素 (peginterferon, pegifn) 联合利巴韦林治疗经治慢性丙型肝炎 (chronic hepatitis C, CHC) 患者的病毒学应答及安全性. 背景资料 50% 以上的丙型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 感染者对乙二醇干扰素 (interferon, IFN) 联合利巴韦林治疗应答不佳. 经治慢性丙型肝炎 (chronic hepatitis C, CHC) 患者因其 HCV 病毒具有变异率高病毒学应答低复发率高病情反复发作等特点, 成为难治性 CHC 之一, 该部分患者的抗病毒治疗一直困扰着临床工作者. 同行评议者丁义涛, 教授, 南京大学医学院附属鼓楼医院

2 1798 ISSN (print) ISSN (online) 世界华人消化杂志 2013 年 7 月 8 日第 21 卷第 19 期研发前沿聚乙二醇干扰素 (peginterferon, pegifn) 联合利巴韦林常规疗程治疗经治 CHC 仍可使部分患者获得持续病毒学应答, 对于经治 CHC 仍可采用 pegifn 联合利巴韦林的抗病毒治疗方案. 但可以预见的是, 在不久的将来, 以 pegifn 利巴韦林联合直接抗病毒药物 (directly acting antiviral agents) 的三联抗病毒方案将成为治疗失败或治疗后复发 CHC 患者的标准治疗选择. 方法 : 根据 CHC 患者经治方案的不同分组, 分析再次以 pegifn 联合利巴韦林治疗后的病毒学应答 : 快速病毒学应答 (rapid virologic r e s p o n s e, RV R) 早期病毒学应答 (e a r l y virologic response, EVR) 治疗结束时病毒学应答 (end-of-treatment virologic response, ETR) 持续病毒学应答 (sustained virologic response, SVR) 复发率及中止治疗比率, 并分析影响临床结局的影响因素. 结果 : (1) 既往采用 pegifn 联合利巴韦林治疗的经治患者, 再次以该方案治疗后获得 RVR EVR ETR SVR 的比率相对偏低 ( 分别为 21.1% vs 40.5%, 26.3% vs 43.2%, 47.4% vs 56.8%, 31.6% vs 46.0%), 与 IFN 组比较无统计学差异 (P >0.05); (2) 既往以 pegifn 联合利巴韦林治疗的经治患者, 再次以该方案治疗后的复发率相对较高, 但与 IFN 组比较无统计学差异 (33.3% vs 19.0%, P >0.05); (3) 经治 CHC 患者获得 ETR 可能为其获得 SVR 的有利因素 (OR = 20.43, P = 0.004). 结论 : 对经治 CHC 患者再次采用 pegifn 联合利巴韦林抗病毒仍可取得相对有效的病毒学应答, 既往以 pegifn 联合利巴韦林抗病毒的经治 CHC 患者, 不支持继续以相同方案抗病毒, 获得 ETR 可能为该部分患者获得 SVR 的有利因素年版权归 Baishideng 所有. 关键词 : 聚乙二醇干扰素 ; 利巴韦林 ; 经治 ; 慢性丙型肝炎 ; 回顾性分析核心提示 : 经治慢性丙型肝炎 (chronic hepatitis C, CHC) 患者是难治性 CHC 之一. 对于经治 CHC 患者的再治疗是目前值得关注的研究热点. 本论文回顾性分析该人群再次以聚乙二醇干扰素 (peginterferon) 联合利巴韦林治疗后的病毒学应答及复发率, 为临床治疗提供循证医学依据. 徐庆年, 杨宗国, 陆云飞, 陈晓蓉. 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗经治慢性丙型肝炎患者的回顾性分析. 世界华人消化杂志 2013; 21(19): URL: wjgnet.com/ /21/1797.asp DOI: org/ /wcjd.v21.i 引言全球约 1.7 亿人感染丙型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV), 55%-80% 感染者可发展为慢性化, 慢性丙型肝炎 (chronic hepatitis C, CHC) 是肝硬化肝癌的主要原因之一 [1,2]. 干扰素 α(interferon α, IFN-α, 包括普通干扰素等 ) 是抗 HCV 的有效药物. 虽然蛋白酶抑制剂已被推荐应用于基因 1 型或经治 CHC 等难治性患者的抗病毒治疗 [2,3], 过去很长时期内干扰素联合利巴韦林的治疗方案为许多国家抗 HCV 的一线方案. 但受 HCV 基因高 [4] 度变异性以及病毒感染肝脏外其他组织细胞等因素的影响, CHC 病程发展过程中反复发作, 经聚乙二醇干扰素 (peginterferon, pegifn) 联合利巴韦林治疗后复发率为 28.6%-52.9% [5]. 另外, 干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗容易产生一系列不良反应, 如流感样症状骨髓抑制甲状腺疾病等, 亦可导致 CHC 患者中止抗病毒治疗 [1-3]. 对治疗后复发或因故中止治疗的 CHC 患者进行再治疗是 CHC 抗病毒的关键问题之一. 本研究回顾性分析老年 CHC 患者接受 pegifn 联合利巴韦林抗病毒的临床病毒学应答复发率, 并对该部分患者接受抗病毒的安全性进行评价, 进一步分析各影响因素与上述临床结局的相关性. 1 材料和方法 1.1 材料 56 例经治 CHC 患者均为上海市公共卫生临床中心住院的患者, 既往采取含干扰素的抗病毒方案 ( 包括单用普通干扰素 pegifn, 普通干扰素联合利巴韦林及 pegifn 联合利巴韦林 ) 治疗中止或失败者, 既往抗病毒治疗时间 4 wk, 诊断符合中华医学会传染病与寄生虫病学分会肝病学分会联合修订的病毒性肝炎防治方案 [6] 及丙型肝炎防治指南中 CHC 诊断标准 [7]. 排除失代偿期肝硬化及其他慢性肝病 ( 如自身免疫性肝病代谢性肝病等 ), 排除合并其他嗜肝病毒感染及患有重要脏器疾病者 ( 严重心肺肾疾病, 甲状腺疾病, 精神病等 ), 同时排除酗酒吸毒及过敏体质者. 1.2 方法检测 : HCV RNA 采用德国 Qiagen 公司 RNA 抽取试剂盒, 实时荧光定量 RT-PCR 方法检测, 以 HCV RNA< IU/mL 为小于最低检测限 ( 阴性 ); 血常规肝肾功能 HCV 基因分型 (1a 1b 1c 2a 2i 3a 3b 5a 6a 6b, 基因型未检出等 ) 均由上海市公共卫生临床中心检验科统一检测治疗方案 : 所有患者均接受 peg-ifnα-2a 135 µg 或 180 µg( 派罗欣, 瑞士罗氏制药有限公司, 国药准字 J ), 1 次 /wk, 皮下注射 ; 利巴韦林 mg/d, 分 2-3 次口服. 派罗欣减量方案 : 中性粒细胞计数 < /L 或血小板计

3 徐庆年, 等. 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗经治慢性丙型肝炎患者的回顾性分析 1799 表 1 两组患者基线水平比较基线因素 pegifn 组 IFN 组 χ 2 /Z /t 值 P 值 n 性别 ( 男 / 女 ) 10/9 24/ 年龄 ( 岁 ) 52.0± ± HCV RNA(log10 IU/mL) 6.34( ) 6.43( ) 基因型 (1b/ 非 1b) 6/13 19/ 中性粒细胞计数 ( 10 9 /L) 1.97± ± 血小板计数 ( 10 9 /L) 100(66-283) 93(35-396) 血红蛋白 (g/l) 130.4± ± ALT(U/L) 55(29-78) 61(18-160) AST(U/L) 43(17-96) 50(19-128) 输血感染 / 吸毒 / 不明原因 15/0/4 24/2/ pegifn: 聚乙二醇干扰素 ; ALT: 丙氨酸转氨酶 ; AST: 谷草转氨酶 ; IFN: 干扰素. 数 < /L 时, 派罗欣减量 ( µg 依次递减 ); 中性粒细胞计数 < /L 或血小板计数 < /L 时, 暂停派罗欣治疗. 利巴韦林减量方案 : 85 g/l 血红蛋白 <100 g/l 时, 利巴韦林减量至 600 mg/d, 血红蛋白下降至 85 g/l 以下, 暂停利巴韦林治疗. 白细胞 ( 中性粒细胞 ) 和 / 或血小板减少者口服利可君片 ( 江苏吉贝尔药业有限公司, 国药准字 H ), 40 mg/ 次, 3 次 /d. 根据 HCV 基因型, 疗程 24(HCV 基因非 1 型 ) 或 48 wk(hcv 基因 1 型 ), 随访时间 24 wk 以上病毒学应答 : 快速病毒学应答 (rapid virologic response, RVR): 治疗 4 wk 时 HCV RNA 低于检测下限 ; 早期病毒学应答 (early virologic response, EVR): 治疗 12 wk 时 HCV RNA 低于检测下限或定量检测降低 2 log 以上 ; 治疗结束时病毒学应答 (end-of-treatment virologic response, ETR): 治疗结束时 HCV RNA 低于检测下限或定量检测降低 2 log 以上 ; 持续病毒学应答 (sustained virologic response, SVR): 治疗结束至少随访 24 wk, HCV RNA 低于检测下限. 复发是指治疗结束时 HCV 2 结果 2.1 基线情况既往采用 pegifn 抗病毒者 19 例, 采用普通干扰素 IFN 抗病毒者 37 例, 两组基线水平一致性较好 (P >0.05)( 表 1). 2.2 病毒学应答复发率及中止治疗率比较既往采用 I F N 抗病毒的经治 C H C 患者再次采用 pegifn 联合利巴韦林治疗后, 其病毒学应答比率普遍高于 pegifn 组, 复发率相对较低 (19.0% vs 33.3%), 但均无统计学差异 (P >0.05). IFN 组 8 例中止治疗, 其中 2 例因精神抑郁停止治疗, 5 例未获得 EVR 停止治疗, 1 例抗病毒期间死亡. pegifn 组 3 例中止治疗, 其中 1 例未获得 EVR 停止治疗, 1 例发现肝癌停止治疗, 1 例抗病毒期间死亡 ( 表 2). 2.3 经治 CHC 患者获得 SVR 的影响因素分析二分类 Logistic 单因素回归分析显示, EVR ETR 可能为影响经治 CHC 患者获得 SVR 的潜在影响因素 (P <0.10); Logistic 多因素回归采用 enter 法, 分析显示, 获得 ETR 的经治 CHC 患者获得 SVR 的比率明显高于未获得 ETR 者 (P <0.01)( 表 3). RNA 低于检测下限 ( 阴性 ), 停药后 HCV RNA 又变为阳性. 统计学处理采用统计软件 SPSS18.0 进行统计分析. 所有统计检验均采用双侧检验, 数值变量正态分布资料采用 mean±sd 进行统计描述, 统计分析采用 t 检验 ; 非正态分布资料采用中位数 ( 最小值 - 最大值 ) 进行统计描述, 统计分析采用秩和检验 ; 分类变量采用频数 ( 构成比 ) 进行统计描述, 统计分析采用 c 2 检验. 影响因素回归分析采用单因素及多因素 Logistic 回归分析. P <0.05 为差异具有统计学意义. 3 讨论 H C V 感染由于进展隐匿慢性率高及预后不良而倍受关注. 以干扰素为基础的治疗在临床上一度居于主导地位, 但疗程长有效率低不良反应大等问题仍未得到根本解决, 进而加剧了 HCV 治疗中止治疗后复发的可能 [8,9]. 因病毒学应答不佳或既往治疗有效却难以耐受干扰素和 / 或利巴韦林不良反应而中止治疗的患者, 其再次治疗方案及疗程等缺乏有效的循证医学证据. 而该部分患者与基因 1 型患者老年相关报道对于既往以 I F N 联合利巴韦林治疗失败的 CHC 患者, pegifn 联合利巴韦林再治疗可取得一定比例的病毒学应答. Goncales 等研究结果表明 22.2% 的基因 1 型经治 CHC 患者与 40% 的基因 3 型经治 CHC 患者可取得持续病毒学应答. Huang 等认为 pegifn 联合利巴韦林对于基因 2 型的治疗后复发的 CHC 患者疗效较好, 尤其是再次治疗时获得早期病毒学应答 (early virologic response) 的患者.

4 1800 ISSN (print) ISSN (online) 世界华人消化杂志 2013 年 7 月 8 日第 21 卷第 19 期创新盘点本文回顾性分析了经治 CHC 患者再次以 pegifn 联合利巴韦林抗病毒后的病毒学应答复发率, 及该人群持续病毒学应答 (sustained virologic response) 的影响因素, 为临床治疗提供依据. 表 2 两组患者病毒学应答及复发率比较 n (%) 分组 n RVR EVR ETR SVR 复发率中止治疗率 pegifn 组 19 4(21.1) 5(26.3) 9(47.4) 6(31.6) 3(33.3) 3(15.8) IFN 组 37 15(40.5) 16(43.2) 21(56.8) 17(46.0) 4(19.0) 8(21.6) χ P 值 RVR: 快速病毒学应答 ; EVR: 早期病毒学应答 ; ETR: 治疗结束时病毒学应答 ; SVR: 持续病毒学应答 ; pegifn: 聚乙二醇干扰素 ; IFN: 干扰素. 表 3 经治慢性丙型肝炎患者获得 SVR 的影响因素单因素多因素影响因素 SVR OR(95%CI) P 值 OR(95%CI) P 值性别 ( 男 / 女 ) 13/10 0.4( ) 合并症 ( 有 / 无 ) 4/ ( ) RVR( 是 / 否 ) 11/ ( ) EVR( 是 / 否 ) 16/7 6.23( ) ( ) ETR( 是 / 否 ) 22/1 20.0( ) ( ) 基因型 (1b/ 非 1b) 8/ ( ) ( ) 经治方案 (pegifn/ifn) 6/17 0.5( ) 年龄 ( 岁 ) ( ) 中性粒细胞计数 ( 10 9 /L) ( ) 血小板计数 ( 10 9 /L) ( ) ( ) 血红蛋白 (g/l) ( ) ALT(U/L) - 1.0( ) AST(U/L) - 1.0( ) HCV RNA(log10 IU/mL) ( ) ( ) SVR: 持续病毒学应答 ; RVR: 快速病毒学应答 ; EVR: 早期病毒学应答 ; ETR: 治疗结束时病毒学应答 ; ALT: 谷丙转氨酶 ; AST: 谷草转氨酶 ; pegifn: 聚乙二醇干扰素 ; IFN: 干扰素. 患者合并肾功能不全等特殊人群 CHC 患者被列为难治性 CHC. 对于经治 CHC 的再治疗是目前值得关注的研究热点之一 [10-12]. 初次治疗中止的患者多由于不能耐受干扰素或利巴韦林的不良反应, 而导致 CHC 初次治疗失败或治疗后复发的影响因素包括 HCV 基因型病毒载量肝脏纤维化程度年龄 IFN 剂型剂量及对治疗的依从性等 [13,14]. HCV 病毒的高度变异性及耐药性是 CHC 初次治疗失败或治疗后复发的主要原因. HCV 是一种高度变异的病毒, 这种变异使得 HCV 在感染者体内形成复杂多样的 HCV 准种群, 有可能对机体的抗病毒免疫应答产生影响 [15]. HCV 复制子在应用一定水平的 IFN-α 进行加压培养条件下, 在 NS4B NS5A 的基因序列中都发现了一致性的基因替换 [16]. 这表明这些位点的基因替换与 HCV 对干扰素的抵抗性有关. 我们的前期研究显示 [17], 初次治疗的 CHC 患者较经治患者可取得较高的病毒学应答比率, 且经治患者再次以 pegifn 联合利巴韦林抗病毒 [5] 后复发率较高. 李明慧等总结经治患者再治疗产生较低病毒学应答高复发率的原因存在以下几种可能 : (1) 由于普通 IFN 抗原性较强, 治疗后容易产生 IFN 抗体, 经 pegifn 再治疗容易导致 pegifn 有效率降低而治疗失败 [18,19] ; (2) 基于 HCV 基因型的高度变异性, 既往 IFN 治疗可能导致 pegifn 再治疗时的 HCV 准种与初次治疗时存在差异, pegifn 治疗时 HCV 准种中可能存在 IFN 变异株, 导致 pegifn 再治疗的低病毒学应答 ; (3)IFN 的选择 : 经过 IFN 治疗选择后的 CHC 复发患者, 在 IFN 免疫压力作用下准种的数目和模式发生了变化, 对 IFN 敏感的病毒株被清除, 不敏感的病毒株数量上未达到可检出的水平, 在

5 徐庆年, 等. 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗经治慢性丙型肝炎患者的回顾性分析 1801 以后成为优势株, 使 pegifn 再治疗失败 ; (4)peg- IFN 再治疗疗程短 : 对于 CHC 复发患者再治疗的疗程过短, 也可能是导致其不能获得较高 SVR 的原因之一 [20]. 一般而言, 首次治疗部分应答者再次治疗才可以获得 SVR, 无应答者再次治疗获得 SVR 的几率相对较小. 首次治疗后复发患者常可获得再次治疗的病毒学应答 [21]. [22] Herrine 等研究表明, 既往采用普通 IFN 联合利巴韦林抗病毒治疗后复发的 CHC 患者, 再次使用 pegifn 联合利巴韦林治疗可取得较高的 SVR(38%-45%). 对于既往经 pegifn 联合利巴韦林抗病毒未达到 SVR 的 CHC 患者不推荐再次以 pegifn 联合利巴韦林治疗 [1]. 本研究结果进一步表明, 经治患者再次治疗取得病毒学应答的比率较低, 复发率较高. 然而既往采用普通 IFN 或 pegifn 抗病毒方案对再次治疗后病毒学应答复发率及中止治疗比率均未显示出统计学差异. 但既往采用普通 IFN 治疗失败, 再次以 pegifn 联合利巴韦林治疗后的病毒学应答比率普遍较 pegifn 组高, 复发率偏低. 由于本研究纳入病例数较少, 既往采用普通 IFN 治疗与 pegifn 相比, 再次以 pegifn 抗病毒可能取得较高的 SVR. 我们推测, 扩大样本后该部分差异可能存在统计学意义. 因此, 对于既往采用 pegifn 联合利巴韦林抗病毒治疗失败的 CHC 患者, 我们仍不支持再次采用相同方案治疗. 为明确既往治疗方案对再次抗病毒治疗的影响, 需要更多的前瞻性大样本的临床研究证实. 大量研究表明, EVR 是 SVR 的最准确预测因子, 尤其是完全性 EVR 的预测价值更大. 大约 97%-100% 的基因 1 型初治未获得 EVR 的 CHC 患者不能达到 SVR [23-25]. 我们对经治 CHC 患者取得 SVR 的影响因素进一步分析, EVR 对 SVR 的预测并未显示出统计学差异, 而获得 ETR 可能成为该部分患者获得 SVR 的有利因素. 既往研究结果认为 [26], 获得 ETR 并非获得 SVR 的有效预测因素, 但获得 ETR 对 CHC 患者而言十分必要. 在一定程度上我们的研究结果与既往研究结果相左. 基于以上研究结果, 我们认为, 良好的依从性及对 pegifn 与利巴韦林的不良反应的有效预防与控制, 尽可能足疗程抗病毒获得 ETR 是该部分获得更好临床疗效的前提. 随着蛋白酶抑制剂的问世, 大量临床研究结果表明, 蛋白酶抑制剂对基因 1 型或治疗后复发的 CHC 患者有较好的临床疗效 [2,3]. HCV 基因型的高度特异性和高耐药突变率限制了包括蛋白酶抑制剂在内的各类药物的单独使用 [27]. 虽然对于经治 CHC 仍可采用 pegifn 联合利巴韦林的抗病毒治疗方案, 但可以预见的是, 在不久的将来, 以 pegifn 利巴韦林联合直接抗病毒药物 (directly acting antiviral agents, DAAs) 的三联抗病毒方案将成为治疗失败或治疗后复发 CHC 患者的标准治疗选择 [28-30]. 4 参考文献 1 Omata M, Kanda T, Yu ML, Yokosuka O, Lim SG, Jafri W, Tateishi R, Hamid SS, Chuang WL, Chutaputti A, Wei L, Sollano J, Sarin SK, Kao JH, McCaughan GW.APASL consensus statements and management algorithms for hepatitis C virus infection. Hepatol Int 2012; 6: [DOI: / s y] 2 European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: [PMID: DOI: /j.jhep ] 3 Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011; 54: [PMID: DOI: /hep.24641] 4 Meier V, Mihm S, Braun Wietzke P, Ramadori G. HCV-RNA positivity in peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic HCV infection: does it really mean viral replication? World J Gastroenterol 2001; 7: [PMID: ] 5 李明慧, 谢尧, 赵辉, 欧尉妮, 徐道振, 陆志檬, 骆抗先, 贾继东, 王宇明, 赵桂珍, 张树林, 张大志. CHC 干扰素治疗后复发患者的干扰素再治疗. 中华肝脏病杂志 2006; 14: 中华医学会传染病与寄生虫病学分会肝病学分会联合修订. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志 2000; 8: 中华医学会肝病学分会中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 丙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志 2004; 12: Cheng WS, Roberts SK, McCaughan G, Sievert W, Weltman M, Crawford D, Rawlinson W, Marks PS, Thommes J, Rizkalla B, Yoshihara M, Dore GJ. Low virological response and high relapse rates in hepatitis C genotype 1 patients with advanced fibrosis despite adequate therapeutic dosing. J Hepatol 2010; 53: [PMID: DOI: / j.jhep ] 9 George SL, Bacon BR, Brunt EM, Mihindukulasuriya KL, Hoffmann J, Di Bisceglie AM. Clinical, virologic, histologic, and biochemical outcomes after successful HCV therapy: a 5-year follow-up of 150 patients. Hepatology 2009; 49: [PMID: DOI: /hep.22694] 10 Sjogren MH. The importance of successful re-treatment in refractory HCV patients. Clinical Roundtable Monograph 2010; 6(suppl 6): Yee HS, Currie SL, Tortorice K, Cozen M, Shen H, Chapman S, Cunningham F, Monto A. Retreatment of hepatitis C with consensus interferon and ribavirin after nonresponse or relapse to pegylated interferon and ribavirin: a national VA clinical prac- 应用要点对经治 CHC 患者再次采用 pegifn 联合利巴韦林抗病毒仍可取得相对有效的病毒学应答 ; 既往以 pegifn 联合利巴韦林抗病毒的经治 CHC 患者, 不支持继续以相同方案抗病毒治疗.

6 1802 ISSN (print) ISSN (online) 世界华人消化杂志 2013 年 7 月 8 日第 21 卷第 19 期同行评价本文回顾性分析 p e g I F N 联合利巴韦林治疗经治 CHC 患者的疗效, 本文结论对临床治疗有重要的指导价值, 有一定的临床意义. tice study. Dig Dis Sci 2011; 56: [PMID: DOI: /s ] 12 Shin SR, Sinn DH, Gwak GY, Choi MS, Lee JH, Koh KC, Yoo BC, Paik SW. Risk factors for relapse in chronic hepatitis C patients who have achieved end of treatment response. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25: [PMID: DOI: / j x] 13 Kainuma M, Furusyo N, Kajiwara E, Takahashi K, Nomura H, Tanabe Y, Satoh T, Maruyama T, Nakamuta M, Kotoh K, Azuma K, Shimono J, Shimoda S, Hayashi J. Pegylated interferon α-2b plus ribavirin for older patients with chronic hepatitis C. World J Gastroenterol 2010; 16: [PMID: ] 14 Yang Z, Zhuang L, Yang L, Chen X. Efficacy and Tolerability of Peginterferon α -2a and Peginterferon α -2b, Both plus Ribavirin, for Chronic Hepatitis C: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Gastroenterol Res Pract 2013; 2013: [PMID: DOI: /2013/739029] 15 杨东亮. 丙型肝炎 - 进展与挑战. 中华肝脏病杂志 2006; 14: 成军. 丙型肝炎病毒基因变异及其临床意义. 中华肝脏病杂志 2006; 14: 杨宗国, 叶佩燕, 陈晓蓉, 刘成. 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎初治与再治患者的回顾性研究. 中华全科医师杂志 2011; 11: Halfon P, Pérusat S, Bourlière M, Bronowicki JP, Trimoulet P, Benhamou Y, Leroy V, Marcellin P, Foucher J, Penaranda G, Chêne G, Couzigou P. Neutralizing antibodies to interferon-α and circulating interferon in patients with chronic hepatitis C non-responding to pegylated interferon plus ribavirin re-treated by pegylated interferon-α-2a and ribavirin (ANRS HC16 GAMMATRI substudy). J Med Virol 2010; 82: [PMID: DOI: /jmv.21909] 19 Santantonio T, Milella M, Antonelli G, Scagnolari C. Neutralizing antibodies to interferon alpha in a chronic hepatitis C patient non-responder to pegylated interferon. J Hepatol 2006; 45: [PMID: DOI: /j.jhep ] 20 Saracco G, Olivero A, Ciancio A, Carenzi S, Smedile A, Cariti G, Andreoni M, Orsi PG, Biglino A, Tabone M, Roffi L, Croce G, Manca A, Tappero G, Ciccone G, Rizzetto M. A randomized 4-arm multicenter study of interferon alfa-2b plus ribavirin in the treatment of patients with chronic hepatitis C relapsing after interferon monotherapy. Hepatology 2002; 36: [PMID: ] 21 Feld JJ, Hoofnagle JH. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C. Nature 2005; 436: [PMID: DOI: /nature04082] 22 Herrine SK, Brown RS, Bernstein DE, Ondovik MS, Lentz E, Te H. Peginterferon alpha-2a combination therapies in chronic hepatitis C patients who relapsed after or had a viral breakthrough on therapy with standard interferon alpha-2b plus ribavirin: a pilot study of efficacy and safety. Dig Dis Sci 2005; 50: [PMID: DOI: / s ] 23 Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Gonçales FL, Häussinger D, Diago M, Carosi G, Dhumeaux D, Craxi A, Lin A, Hoffman J, Yu J. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: [PMID: DOI: /NEJ- Moa020047] 24 Davis GL, Wong JB, McHutchison JG, Manns MP, Harvey J, Albrecht J. Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003; 38: [PMID: DOI: / jhep ] 25 Carlsson T, Reichard O, Norkrans G, Bläckberg J, Sangfelt P, Wallmark E, Weiland O. Hepatitis C virus RNA kinetics during the initial 12 weeks treatment with pegylated interferon-alpha 2a and ribavirin according to virological response. J Viral Hepat 2005; 12: [PMID: DOI: /j x] 26 Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009; 49: [PMID: DOI: /hep.22759] 27 康富标, 赵敏. 丙型肝炎抗病毒治疗进展. 中华肝脏病杂志 2006; 14: Poordad F, McCone J, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, Jacobson IM, Reddy KR, Goodman ZD, Boparai N, DiNubile MJ, Sniukiene V, Brass CA, Albrecht JK, Bronowicki JP. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: [PMID: DOI: /NEJMoa ] 29 Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH, Marcellin P, Muir AJ, Ferenci P, Flisiak R, George J, Rizzetto M, Shouval D, Sola R, Terg RA, Yoshida EM, Adda N, Bengtsson L, Sankoh AJ, Kieffer TL, George S, Kauffman RS, Zeuzem S. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: [PMID: DOI: /NEJMoa ] 30 Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, Focaccia R, Younossi Z, Foster GR, Horban A, Ferenci P, Nevens F, Müllhaupt B, Pockros P, Terg R, Shouval D, van Hoek B, Weiland O, Van Heeswijk R, De Meyer S, Luo D, Boogaerts G, Polo R, Picchio G, Beumont M. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: [PMID: DOI: /NEJMoa ] 编辑田滢电编鲁亚静

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