124 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 6 期目前还没有预防 HCV 感染的疫苗, 只能通过阻断传播途径的方式来预防 HCV 的传播 HCV 感染的主要途径包括输血不安全的注射和静脉吸毒, 少数可通过纹身传播, 母婴传播和性传播的发生率较低 [5] HCV 感染者不应

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孔魏
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1 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 6 期年欧洲肝病学会丙型肝炎病毒感染管理临床指南解读邢卉春, 全敏, 张娜, 罗爽, 赵莹莹, 成军 ( 首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心, 北京 ) 丙型肝炎病毒 (hepatitis C virus,hcv) 感染是世界范围内流行的疾病, 全球慢性感染者已超过 2 亿 HCV 感染的临床表现多种多样, 可以为轻微的炎症广泛肝纤维化肝硬化, 伴或不伴肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma,hcc) 近 20 年来, 随着对丙型肝炎发病机制及临床诊治认识的不断深入,HCV 相关肝病的临床处理取得了显著进展, 针对 HCV 基因 1 型患者的几种新治疗方案也已经完成了 Ⅲ 期临床研究 [1,2] 为此, 欧洲肝病学会 (European Association for the Study of the Liver,EASL) 于 2011 年 2 月在 Journal of Hepatology 上发表了新的丙型肝炎临床诊疗指南, 就丙型肝炎的诊断治疗目标及终点对治疗应答的影响因素治疗前对患者的评估治疗的禁忌证及适应证治疗的实施方案 ( 包括应答指导的治疗方案 ) 对患者的随访对重症肝病患者及其他特殊患者的治疗及新的治疗方案等问题进行了系统的阐述 [3], 此指南是 HCV 感染相关疾病临床诊治的重要参考文献, 本文拟就相关内容做一解读文中标注了指南中提供的循证医学证据及推荐意见的级别 ( 见表 1) 指南中关于应答的名词术语列于附录中 1 HCV 感染的诊断及预防 H C V 感染的诊断依靠酶免疫分析法检测抗 -HCV 及用灵敏的分子生物学技术 ( 理想的是实时定量 PCR 法 ) 检测 HCV RNA( 检测下限 <50 IU/ml) (A1) [4] 抗-HCV 与 HCV RNA 阳性可确诊 HCV 感染, 但不能区分急性丙型肝炎慢性丙型肝炎急性发作以及慢性丙型肝炎合并其他原因引起的肝炎 (B2) 对于有慢性肝炎体征的 HCV 感染者或有抗 -HCV 与 HCV RNA 持续阳性证据的患者可诊断为慢性丙型肝炎 ;HCV RNA 阳性抗 -HCV 阴性可见于急性 HCV 感染的早期 (A2) 或免疫受到强烈抑制的丙型肝炎患者 (B2), 因此只要有 HCV 暴表 1 欧洲肝病学会丙型肝炎病毒感染管理临床指南的证据分级 ( 应用 GRADE 体系 ) 证据分级注释标记高质量证据进一步研究不可能改变我们对预期评估的信心 A 中等质量证据进一步研究可能影响我们对评估的信心, 并可能改变评估的结果 B 低质量证据进一步研究极可能影响我们对评估信心, 极可能改变评估结果, 但评估结果如何改变并不确定 C 建议分级注释标记强建议影响推荐强度的因子包括证据质量推定患者的重要转归及花费 1 弱建议参考或价值上的可变性大或更不确定 : 该推荐不确定花费或资源消耗高 2 注 : 根据推荐意见评估体系 (GRADE), 将指南中证据的质量分为三个等级 : 高质量 (A), 中等质量 (B) 和低质量 (C) 推荐意见分为两级 : 强建议 (1) 和弱建议 (2) 通讯作者 : 邢卉春 huichunxing@126.com 露史, 即使抗 -HCV 阴性也要检测 HCV RNA 对于抗 -HCV 阳性而 HCV RNA 阴性的急性肝炎患者应间隔 3~5 周复查 HCV RNA(B2)

2 124 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 6 期目前还没有预防 HCV 感染的疫苗, 只能通过阻断传播途径的方式来预防 HCV 的传播 HCV 感染的主要途径包括输血不安全的注射和静脉吸毒, 少数可通过纹身传播, 母婴传播和性传播的发生率较低 [5] HCV 感染者不应与他人共用有潜在血液污染的器具, 如刮胡刀剪刀牙刷以及针头等 (A1); 若被 HCV 污染针头刺伤, 应在 4 周内检测 HCV RNA, 并在 12 周及 24 周后检测抗 -HCV 及 ALT(B2);HCV RNA 阳性者应避免从事有意外刺伤及皮肤黏膜损伤风险的活动 (C2); HCV 感染者的家庭成员应至少检测 1 次抗 -HCV (C1); 在性乱者及男同性恋者性交时推荐使用避孕套 (A1); 吸毒者应使用消毒针具 (B2); 母亲为 HCV 感染者的婴儿应在出生 1 月后检测 HCV RNA, 母源性抗 -HCV 可在婴儿体内持续存在数月慢性丙型肝炎患者应接种甲型肝炎及乙型肝炎疫苗来预防重叠感染 (B2) 2 HCV 感染的治疗目标与终点指南明确指出 HCV 感染的治疗目标是清除 HCV 感染 (A1), 进而预防 HCV 相关肝病的并发症如肝脏炎性坏死纤维化肝硬化 HCC 和死亡的发生治疗终点是获得持续的病毒学应答 (sustained virological response,svr)(a1) 99% 以上的患者获得 SVR 就等同于治愈 (A1) 在治疗的第周时监测 HCV RNA 水平有助于评价 SVR 的可能性, 也是实现个体化治疗的依据在非肝硬化患者中, 获得 SVR 后, 肝脏坏死炎症及纤维化的进展会终止 (B2) 3 抗病毒治疗的疗效和应答的预测因素对于初治患者, 使用聚乙二醇化干扰素 α (Peg-IFNα)-2a 或 Peg-IFNα-2b 联合利巴韦林 (RBV) 治疗, 对于基因 1 型 HCV 感染者治疗 48 周的 SVR 为 40%~54%(A1); 对于基因 2 型和基因 3 型者治疗 24 周的 SVR 率可达 65%~82%(A1) [6] 用 Peg-IFNα 加 RBV 联合治疗后复发率大约在 15%~25%; 用普通干扰素治疗后复发者接受 Peg-IFNα 联合 RBV 再治疗的应答率为 32%~53% [7] 对于基因 1 型 HCV 感染者, 使用 Peg-IFNα 加 RBV 治疗无应答者的再治疗应答率仅为 4%~14% [8] 总体来说欧洲人的 SVR 率略高于美国人 ; 基因 2 型者的 SVR 率高于基因 3 型者 (B2); 基线时的 HCV 基因型 (A1) 定位于 19 号染色体的基因多态性 (IL28B)( 特别是对于基因 1 型患者, A1) 及肝纤维化的分期 (A1) 是获得 SVR 的重要预测因素 4 抗病毒治疗前的评估在抗病毒治疗前必须确定肝脏疾病是由 HCV 感染引起的, 并评估是否合并其他原因造成的肝损伤及肝脏疾病的严重程度 (B1), 确定患者是否存在肝硬化及 HCC(A1), 这将影响抗病毒治疗方案的制订及抗病毒的疗效患者的预后 (A1) 即使 ALT 水平持续正常也不能排除肝纤维化乃至肝硬化的可能 (B1) 肝活检仍然是了解肝病进展情况的重要参考指标 (A2), 建议用结构式的半定量方法报告肝脏组织学特征如坏死性炎症的分级及纤维化的分期对已经有明确的肝硬化临床证据的患者, 不需要再做肝组织活检肝活检为有创性的检测方法, 目前已有大量非侵入性的检测方法代替肝组织活检评估慢性丙型肝炎患者肝纤维化程度的文献报道瞬时弹性成像 (transient elastography,te) 对于慢性丙型肝炎患者肝硬化和相对较轻肝纤维化的评估具有较高的准确性, 但肥胖年龄及炎性坏死等因素会影响检测结果 (A2) 其他非侵入性肝脏纤维化诊断模型如 APRI AST/ALT 比值 Forns 指数 MP3 及 Hepascore Fibrometer 等也已用于对慢性 HCV 感染肝纤维化的评价, 这些数学模型可准确地评价 Metavir 评分为 F2~F4 的肝纤维化, 减少对肝活检的需求 (C2) [9], 但如纤维化程度较低时评价的准确性不高 [10] 对已明确有肝硬化的患者应进行内镜检查, 以排除食管静脉曲张和门脉高压的可能基线时定量检测 HCV RNA 是了解抗病毒治疗中 HCV RNA 动力学变化的基础, 这对确定抗病毒治疗的疗程非常必要指南建议采用灵敏度高特异性高准确性好和宽动态范围的实时荧光定量 PCR 方法来检测 HCV RNA 的浓度, 并用国际标准的 IU/ml 表示 (C1), 不同患者间应使用相同的

3 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 6 期检测方法, 以确保结果的一致性在抗病毒治疗前还需对患者 HCV 基因型进行检测 (A1), 对于基因 1 型者还需检测 IL28B 基因多态性以便确定 RBV 的剂量及治疗方案 [11] 但对那些确实需要治疗的患者, 即使应答可能欠佳, 也不能因此而延迟治疗 5 抗病毒治疗的禁忌证及适应证对于不准备进行肝移植的慢性丙型肝炎患者, 下列情况为用干扰素制剂治疗的绝对禁忌 : 未控制的抑郁症精神病或癫痫, 未控制的自身免疫性疾病, 孕妇或不愿进行避孕者, 合并严重的内科疾病如控制不良的高血压心功能衰竭控制不佳的糖尿病及慢性阻塞性肺疾病治疗的相对禁忌证包括 : 血液学指标异常 ( 血红蛋白男性 <13 g/dl 女性 <12 g/dl; 中性粒细胞计数 <1500/mm 3, 血小板计数 <90 000/mm 3 ) 血肌酐水平 >1.5 mg/dl 严重的冠心病未控制的甲状腺疾病抗病毒治疗的适应证包括 : 所有 HCV 相关代偿期慢性肝病 ( 无论血清 ALT 水平如何 ) 有治疗意愿且无干扰素联合 RBV 治疗禁忌证的患者 (A2) 严重肝纤维化者(METAVIR 评分 F3~F4) 应立即考虑抗病毒治疗 ; 中度肝纤维化者 (METAVIR 评分 F2) 应强烈建议抗病毒治疗 (B2) 肝脏病变轻者应充分权衡利弊, 再根据个体化的情况考虑是否接受治疗 (C2) 6 抗病毒治疗的方案标准的抗病毒治疗方案仍然是 Peg-IFNα 联合 RBV(A1) Peg-IFNα-2a 的用量为每周 180 μg, 皮下注射 ; 而 Peg-IFNα-2b 的最佳剂量为按体重给药, 每周 1.5 μg/kg 根据 HCV 基因型确定 RBV 剂量 : 基因 1 型及 4~6 型患者按体重每日给予 15 mg/kg (A2); 基因 2 型 3 型患者每日给予 800 mg( 固 125 定剂量 )(A2), 但如果体重指数 (BMI)>25 kg/m 2 或是基线时存在低应答预测因素 ( 胰岛素抵抗代谢综合征严重的纤维化或肝硬化年龄较大 ) 的患者则按体重给药 (C2) 治疗中及治疗结束后 6 个月内应严格采取避孕措施 [12] 7 治疗中的监测治疗监测包括疗效及药物不良反应的监测在基线及治疗的第 4 12 周及其后至少每 12 周与治疗结束后的 24 周应监测 HCV RNA ALT 水平, 以便调整治疗方案 (A2) 及评价 SVR(A2) [13] Peg-IFNα 皮下注射后最常见的不良反应是流感样症状,4~6 周后逐渐减轻中性粒细胞减少症贫血血小板减少及 ALT 波动也常见, 应在治疗的第周及其后的每 4~8 周检测 1 次这些指标 ; 每 12 周检测 1 次甲状腺功能少见且严重的不良反应包括抽搐 ( 癫痫发作 ) 细菌感染自身免疫反应肺间质疾病视神经视网膜炎骨髓抑制或特发性血小板减少等 RBV 有致胎儿畸形的风险, 故在使用期间和治疗结束后 6 个月内需避孕 8 药物减量以及停药原则治疗中出现严重的不良反应如严重的抑郁及中性粒细胞或血小板计数降低时需调整干扰素剂量 (C2); 如出现贫血需调整 RBV 的剂量 ( 具体指征归纳见表 2); 一旦出现肝炎突发或严重的脓毒症或无法控制的抑郁应停止治疗 (C2) 减量原则是 :Peg-IFNα-2a 的剂量可从每周 180 μg 减至每周 135 μg 甚至每周 90 μg/;peg-ifnα-2b 的剂量可从每周 1.5 μg/kg 减至每周 1.0 μg/kg, 甚至减为每周 0.5 μg/kg RBV 应按每次减少 200 mg 的剂量减量如停药后中性粒细胞计数或血小板计数或血红蛋白含量回升, 可考虑开始再治疗, 但应采用减量的干扰素或 RBV 治疗 (C2) [14] 表 2 治疗药物减量及停药指征剂量调整指征剂量调整方式中性粒细胞计数 (/mm 3 ) 血小板计数 (/mm 3 ) 血红蛋白 (g/dl) 减量低于 750 低于低于 10 停药低于 500 低于低于 8.5

4 126 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 6 期 9 病毒学应答指导的治疗 (virological responseguided therapy,rgt) 应答指导的治疗是本指南的一个亮点为了能在尽可能短的疗程后获得尽可能高的 SVR 率及尽可能低的复发率, 无论基因型如何, 均应根据治疗的第周时的病毒学应答情况来调整疗程 (B1), 即所谓 RGT 无论何种基因型患者, 如果患者治疗 12 周时 HCV RNA 下降小于 2 log 10 IU/ml, 或治疗 24 周时 HCV RNA 仍可检查到 ( 50 IU/ml), 均应停止治疗 (B1) 获得快速病毒学应答 (rapid virological response, RVR) 且基线病毒载量较低 (< ~ IU/ml) 的患者, 可考虑将疗程缩短至 24 周 ( 基因 1 型 4 型的患者 ) 或 12~16 周 ( 基因 2 型 3 型的患者 ) [15,16], 在这种情况下复发率略高但如果存在应答的负性预测因子 ( 如基线时病毒载量高或患者存在严重肝纤维化肝硬化代谢综合征胰岛素抵抗与肝脂肪变等 ) 则不应该缩短疗程 (B2); 无论基因型及基线病毒载量如何, 获得早期病毒学应答 (early virological response,evr) 的患者均应治疗 48 周 (C2), 获得延迟病毒学应答 (delayed virological response,dvr) 的患者应治疗至 72 周 (B2), 以期减少复发的风险 10 提高治疗成功率的措施任何形式的剂量减少均将影响 SVR, 如果采取一些简单的措施能减少不必要的减量或停药, 就可以提高治疗的成功率如设法提高患者的依从性, 纠正影响应答的负性因素 : 如超重者尽量在治疗前先减肥 (C2) 酗酒者最好完全戒酒, 或者至少减少饮酒量 (C1) 使用生长因子有助于防止抗病毒药物的减量, 当血红蛋白低于 10 g/dl 时, 可用重组促红细胞生成素 (recombinant erythropoietin,epo) 来维持或提高血红蛋白水平 (C2), 避免 RBV 的减量或停药虽尚缺乏证据表明中性粒细胞减少与感染增加相关 (C1) 或使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 能降低感染的发生率和 ( 或 ) 增加 SVR 率 (B1), 但在欧洲国家, 只要中性粒细胞计数低于 750~500/mm 3, 就会使用 G-CSF 对既往有抑郁症或抑郁症倾向的患者, 在治疗前应请精神科医师会诊 (C2), 预防性使用抗抑郁治疗并适时随访, 可以减少治疗中抑郁症的发生率而不影响 SVR 率在抗病毒治疗过程中出现抑郁症的患者应给予抗抑郁药治疗 (B2) 11 患者获得 SVR 后的随访非肝硬化患者在获得 SVR 后, 应分别在治疗后的 48 周和 96 周再进行复查, 如果 ALT 仍正常 HCV RNA 仍未检测到, 可以认为该患者已被治愈, 不再需要随访 (C2) 而肝硬化患者获得 SVR 后肝硬化并发症的风险只是减少而并非消失, 因此虽然 HCV RNA 不需要复查, 但需监测门脉高压及食管静脉曲张情况 ( 每 1~2 年 1 次 ) 并需通过腹部超声和甲胎蛋白 (AFP) 水平 ( 每 6 个月 ) 监测是否发生 HCC(B1) 停止治疗后仍有可能发生甲状腺功能减退, 因此应在停药后 1 年复查促甲状腺激素 (TSH) 和甲状腺素水平 12 对于 Peg-IFNα 联合 RBV 治疗未获 SVR 患者的再治疗对曾用 Peg-IFNα 联合 RBV 治疗未获得 SVR 的患者, 若为基因 1 型, 用原方案再治疗获得 SVR 的可能性很小 (A2), 只要有可能就应该用 Peg- IFNα 加 RBV 联合直接作用的抗病毒药如蛋白酶抑制剂 ( 目前 Telaprevir 和 Bocepreivr 两种蛋白酶抑制剂已在欧美获准上市 ) 的三联方案 ; 非基因 1 型者, 若有紧急治疗指征或有证据表明初次治疗的剂量不足, 且当地无直接作用的抗病毒药, 可考虑 Peg-IFNα 联合 RBV 方案的再治疗, 但建议用较长的疗程 ( 基因 2 3 型者治疗 48 周, 基因 4 型患者治疗 72 周 ) 非基因 1 型, 曾使用普通干扰素 α 联合或不联合 RBV 治疗失败的患者, 可用 Peg-IFNα 联合 RBV 再次治疗 (B2) 不推荐使用小剂量的 Peg-IFNα 维持治疗 (A1) [17] 13 严重肝病患者的治疗 13.1 代偿期肝硬化患者严重肝纤维化患者获得 SVR 后, 肝功能失代偿和 HCC 的发生率均明显下降 (A1), 因此代偿期肝硬化患者, 若无禁忌证就应进行抗病毒治疗 (A1); 但这类患者获得 SVR 率较低, 因此只要当地蛋白酶抑制剂有可能

5 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 6 期被批准, 就应该等待包括被批准的蛋白酶抑制剂 ( 基因 1 型 ) 在内的三联方案该类患者耐受性较差, 基线时白细胞和血小板数量可能较低, 应密切监测和处理不良反应, 必要时可用生长因子治疗 (C2) 13.2 有肝移植适应证的患者肝移植适应证包括终末期肝病或合并 HCC, 移植后丙型肝炎复发的情况普遍存在因此对等待肝移植的患者如有机会进行抗病毒治疗并且获得 SVR, 可预防移植肝再次感染 HCV(B1) [18] 但许多患者存在治疗的禁忌证, 且严重肝病患者的治疗效果通常较差 (B1) 对于因 HCC 需做肝移植的患者, 若肝功能稳定 (Child-Pugh A), 应在纳入肝移植名单时就开始抗病毒治疗 (B2), 并且最好在肝移植前获得 SVR 或清除 HCV RNA(C2);Child-Pugh B 级的肝硬化患者, 要根据患者个体情况, 在有经验的中心慎重考虑抗病毒治疗并适时处理相应并发症 ;Child-Pugh C 级的肝硬化患者, 用现有的抗病毒方案发生危及生命并发症的风险高, 不建议使用 (C1) [18] 13.3 肝移植后复发的患者肝移植受者的 HCV 相关性肝病的进展会加速, 因此对于肝移植后 HCV 感染复发的患者, 一旦慢性肝炎的诊断确立或有组织学的证据就应开始抗病毒治疗肝移植术后一年若出现严重肝纤维化或门脉高压, 预示着疾病的快速进展和移植物失功能, 是紧急进行抗病毒治疗的指征 (B2) [19] 肝移植患者易合并肾功能不全或治疗中出现贫血, 需调整 RBV 剂量或加用促红细胞生成素在 IFNα 治疗过程中可以发生移植排斥反应 (C2), 因此抗病毒治疗过程中如果出现肝功能恶化, 就应行肝活检以指导治疗 (C2) 没有证据表明对于不能获得 SVR 的患者应用小剂量的 Peg-IFNα 维持治疗是有益的 (C2) 14 特殊患者的治疗 14.1 合并 HIV 感染合并 HIV 感染会加速肝病的进展, 因此应尽早考虑抗病毒治疗, 该人群的 SVR 率略低于单纯 HCV 感染者治疗指征及治疗方案与单纯 HCV 感染的相似, 但 RBV 剂量应按患者体重给药 [15 mg/(kg d)](b2) 如患者 CD 细胞计数 <200/μl, 须先进行高效抗逆转录病毒治疗 (B2), 治疗期间禁用地丹诺辛, 并避免使用司他夫定和齐多夫定该类患者也应根据应答情况调整疗程, 基因型 2 3 型低病毒载量 (< IU/ml) 轻微肝纤维化并且已经获得 RVR 的患者, 只需要 24 周的治疗 ; 未获得 RVR 者则需 48 周治疗 ; 不论基因型如何, 只获得 DVR 者则需延长疗程至 72 周 (B2) 14.2 合并 HBV 感染合并 HBV 感染的丙型肝炎患者, 通常 HBV DNA 水平较低或检测不到, 而 HCV 是引起慢性肝炎活动的主要因素, 应该用 Peg-IFNα 加 RBV 抗病毒治疗 (B2) 这组人群的 SVR 率与单纯 HCV 感染者的相当或稍高治疗中应该监测 HBV 的复制情况, 并排除丁型肝炎病毒的感染若出现 HBV DNA 明显复制, 就需要联合抗 HBV 的核苷 ( 酸 ) 类药物进行治疗 (C2), 但禁止与替比夫定联合应用 14.3 合并其他疾病对于血液透析患者, 只要有可能就应进行抗病毒治疗该类患者多合并贫血, 且 RBV 经肾脏清除, 因此应选用 Peg-IFNα 单药常规剂量治疗 (A2), 联合个体化剂量的 RBV 需慎重且由经验丰富的医师实施 (C2) 有肾移植指征的患者应在肾移植前接受抗病毒治疗 (B2) [20] ;HCV 阳性的肾移植受者接受 Peg-IFNα 和 RBV 联合治疗会增加排异的风险, 必须根据患者的具体情况确定治疗指征酗酒可加速慢性丙型肝炎患者肝脏纤维化肝硬化进程及提高 HCC 的发生率降低抗病毒治疗的 SVR 率, 应建议患者停止酗酒 (A1) 有吸毒史患者的抗病毒治疗需由经验丰富的肝病学家和戒毒学家共同组成的团队密切监测后制定个体化治疗方案 (C2) 合并有血红蛋白病者 ( 如镰状红细胞贫血 ) 选用 PEG- IFNα 联合 RBV 的治疗方案时需谨慎监测血液学方面的不良反应并认真处理, 必要时可用生长因子输血以及铁的螯合治疗 (C2) 15 未治疗及治疗后未获得 SVR 患者的随访对该类患者应该规律地进行随访建议每 1~2 年用无创肝纤维化检测方法每 3~5 年用肝活检评估 1 次, 肝硬化患者应每 6 月进行 1 次针对

6 128 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 6 期 HCC 的筛查 16 急性丙型肝炎的治疗急性丙型肝炎转为慢性丙型肝炎的概率很高 (50%~90%) 通常建议这些患者尽早进行抗病毒治疗, 推荐用 IFN-α 单药治疗 (Peg-IFNα-2a 每周 180 μg 或 Peg-IFNα-2b 每周 1.5 μg/kg), 可以使 90% 以上的患者获得病毒清除 (B2); 若无应答, 再按照慢性丙型肝炎的标准治疗方案重新抗病毒治疗 (C2) 17 PEG-IFN RBV 及蛋白酶抑制剂三药联合方案的应用前景针对丙型肝炎的新型特异性抑制剂或直接作用的抗病毒药物包括 NS3 蛋白酶抑制剂 NS5A 和 NS5B 聚合酶抑制剂亲环素抑制剂新型干扰素利巴韦林衍生物以及治疗性疫苗等其中蛋白酶抑制剂家族 Boceprevir 和 Telaprevir 已先后于 2011 年分别在美国及欧盟获准上市用于基因 1 型丙型肝炎的治疗因该指南发布时此两药尚未被批准上市, 故只介绍了此两药的 Ⅲ 期临床研究的数据 :Telaprevir 及 Boceprevir 均为 3 次 / 日给药, 与 PEG-IFNα RBV 三药联合疗法用于 HCV 基因 1 型的初治或对先前用 PEG-IFNα 联合 RBV 治疗无应答的患者按照应答指导治疗的原则, 可以获得较高 SVR 率 ; 早期获得较满意应答的患者可大大缩短疗程新的三联方案面临的挑战包括 : 可能出现的耐药问题应答不佳问题停药原则更精确更频繁的 HCV RNA 检测患者依从性及可能出现的不良反应等该指南是目前最新版的丙型肝炎临床诊疗实践的指导性文件, 就最新研究成果, 给丙型肝炎的检测诊断及治疗展示了更充分的临床资料和其他指南相比, 该指南更强调用最灵敏的方法检测 HCV RNA, 并用 RGT 原则指导治疗直接作用的抗病毒药物的临床研究给难治性丙型肝炎的治疗带来了希望, 但也还有许多问题有待解决附录 : 关于应答的名词术语及含义 : 持续病毒学应答 (SVR): 治疗结束 24 周, 血清 HCV RNA 仍检测不到 (<50 IU/ml) 快速病毒学应答 (RVR): 治疗 4 周时,HCV RNA 用敏感的方法检测不到 ( 检测下限为 50 IU/ ml), 并持续至治疗结束早期病毒学应答 (EVR): 治疗 4 周时 HCV RNA 可检测到, 但在治疗 12 周时检测不到, 并持续至治疗结束延迟病毒学应答 (DVR): 治疗 12 周时 HCV RNA 下降超过 2 log10 但可检测到, 在治疗 24 周时 HCV RNA 检测不到, 并持续至治疗结束完全无应答 (null response,nr): 治疗 12 周时 HCV RNA 较基线值下降未超过 2 log10 部分无应答 (partial nonresponse,pr): 治疗 12 周时 HCV RNA 下降超过 2 log10, 但在治疗 12 周及 24 周时 HCV RNA 均可检测到病毒学突破 (breakthrough,bt): 治疗期间获得病毒学应答后的任何时间 HCV RNA 再度出现复发 (relapses): 指在获得治疗结束时的应答 ( 在治疗结束时 HCV RNA 检测不到 ), 但随后复发, 未获得 SVR 的患者参考文献 [1] Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. HCV RESPOND-2 final results: high sustained virologic response among genotype1 previous nonresponders and relapsers to peginterferon/ribavirin when retreated with boceprevir plus PegIntron/ribavirin[J]. Hepatology, 2010, 52:430A. [2] Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko GM, et al. Telaprevir in combination with peginterferon and ribavirin in genotype 1 HCV treatment-naive patients: final results of Phase 3 ADVANCE study[j]. Hepatology, 2010, 52:427A. [3] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection[j]. J Hepatol, 2011, 55(2): [4] Chevaliez S, Pawlotsky JM. Diagnosis and management of chronic viral hepatitis: antigens, antibodies and viral genomes[j]. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008, 22(6): [5] van de Laar TJW, Matthews GV, Prins M, et al. Acute hepatitis C in HIV-infected men who have sex with men: an emerging sexually transmittedinfection[j]. AIDS, 2010, 24(12): [6] Manns M, Zeuzem S, Sood A, et al. Reduced dose and duration of peginterferon alfa-2b and weight-based ribavirin in patients with genotype 2 and 3 chronic hepatitis C[J]. J Hepatol, 2011,

7 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 6 期 (3): [7] Sarrazin C, Susser S, Doehring A, et al. Importance of IL28B gene polymorphisms in hepatitis C virus genotype 2 and 3 infected patients[j]. J Hepatol, 2011, 54(3): [8] Poynard T, Colombo M, Bruix J, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin: effective in patients with hepatitis C who failed interferon alfa/ribavirin therapy[j]. Gastroenterology, 2009, 136(5): [9] Parkes J, Guha IN, Roderick P, et al. Enhanced Liver Fibrosis (ELF) test accurately identifies liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C[J]. J Viral Hepat, 2011, 18(1): [10] Degos F, Perez P, Roche B, et al. Diagnostic accuracy of FibroScan and comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic viral hepatitis: a multicenter prospective study (the FIBROSTIC study)[j]. J Hepatol, 2010, 53(6): [11] Ge DL, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance[j]. Nature, 2009, 461(7262): [12] Sarrazin C, Shiffman ML, Hadziyannis SJ, et al. Definition of rapid virologic response with a highly sensitive real-time PCRbased HCV RNA assay in peginterferon alfa-2a plus ribavirin response-guided therapy[j]. J Hepatol, 2010, 52(6): [13] Sroczynski G, Esteban E, Conrads-Frank A, et al. Long-term effectiveness and cost-effectiveness of antiviral treatment in hepatitis C[J]. J Viral Hepat, 2010, 17(1): [14] Ferenci P, Laferl H, Scherzer TM, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 24 weeks in hepatitis C type 1 and 4 patients with rapid virological response[j]. Gastroenterology, 2008, 135(2): [15] George SL, Bacon BR, Brunt EM, et al. Clinical, virologic, histologic, and biochemical outcomes after successful HCV therapy: a 5-year follow-up of 150 patients[j]. Hepatology, 2009, 49(3): [16] Dalgard O, Bjoro K, Ring-Larsen H, et al. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response[j]. Hepatology, 2008, 47(1): [17] Schaefer M, Mauss S. Hepatitis C treatment in patients with drug addiction: clinical management of interferon-alphaassociated psychiatric side effects[j]. Curr Drug Abuse Rev, 2008, 1(2): [18] Lok AS, Everhart JE, Wright EC, et al. Maintenance peginterferon therapy and other factors associated with hepatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C[J]. Gastroen- terology, 2011, 140(3): [19] Berenguer M, Palau A, Aguilera V, et al. Clinical benefits of antiviral therapy in patients with recurrent hepatitis C following liver transplantation[j]. Am J Transplant, 2008, 8(3): [20] Fabrizi F, Dixit V, Martin P, et al. Combined antiviral therapy of hepatitis C virus in dialysis patients: meta-analysis of clinical trials[j]. J Viral Hepat, 2011, 18(7):e 收稿日期 : 信息窗胆汁淤积性肝病诊疗新进展 2011 出版由首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心主任贾继东教授和郑州大学消化疾病研究所段芳龄教授主编的胆汁淤积性肝病诊疗新进展 2011 日前由中华医学电子音像出版社正式出版近年来, 国内外学术界对胆汁淤积的研究不断深入, 在其发病机制诊断治疗等方面均取得了一定的进展有鉴于此, 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 编辑部与胃肠病学和肝病学杂志编辑部共同组织国内部分知名专家, 按照循证医学原则并结合我国临床实践编写了胆汁淤积性肝病诊疗新进展 2011, 就胆汁淤积的病因和发病机制胆汁淤积性肝病的诊断和治疗原则以及相关指南解读等方面作了较为全面深入的介绍, 以便广大消化科肝病科传染科产科等相关学科临床工作者参与邮购电话 : 联系人 : 李大鑫李伟

plx-005/04

plx-005/04 (HCV) (HCC) 3 2 HCV HCV Flaviviridae) RNA 6 HCV ( 1a 2b 3c ) 1 HCV 70% HCV quasispecies HCV HCV ORF 10 NS NS3 / NS5B RNA RNA HCV HCV 100 5min 60 10h WHO HCV 3% 1.7 HCV 3.5 -HCV 3.2% -HCV 3.6% 2.9% 2.5%