中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2015 年 10 月 第 9 卷 第 5 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), October 2015, Vol. 9, No 低 流 行 地 区, 由

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1 590 中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2015 年 10 月 第 9 卷 第 5 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), October 2015, Vol. 9, No.5 丙 型 肝 炎 防 治 指 南 (2015 年 更 新 版 ) 中 华 医 学 会 肝 病 学 分 会 中 华 医 学 会 感 染 病 学 分 会 关 键 词 : 肝 炎, 丙 型, 慢 性 ; 治 疗 ; 预 防 ; 指 南 The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis C: a 2015 update Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association Key words: Hepatitis C, chronic; Treatment; Prevention; Guideline 为 规 范 丙 型 肝 炎 的 预 防 诊 断 和 抗 病 毒 治 疗, 中 华 医 学 会 肝 病 学 分 会 和 感 染 病 学 分 会 根 据 丙 型 肝 炎 病 毒 (HCV) 感 染 的 特 点 国 内 外 最 新 的 循 证 医 学 证 据 和 药 物 的 可 及 性, 于 2015 年 组 织 国 内 有 关 专 家 修 订 了 丙 型 肝 炎 防 治 指 南 完 善 的 病 毒 学 检 测 是 慢 性 HCV 感 染 筛 查 监 测 诊 断 和 治 疗 的 基 础 根 据 我 国 社 会 和 经 济 发 展 情 况, 还 需 要 积 极 发 展 适 宜 于 资 源 有 限 地 区 HCV RNA 定 量 和 HCV 基 因 分 型 的 检 测 试 剂 政 府 社 会 组 织 学 术 团 体 制 药 企 业 共 同 努 力, 以 达 到 新 型 抗 病 毒 治 疗 的 可 及 和 可 负 担 本 指 南 旨 在 帮 助 医 师 在 丙 型 肝 炎 诊 断 治 疗 和 预 防 中 做 出 合 理 决 策, 但 不 是 强 制 性 标 准, 也 不 可 能 包 括 或 解 决 丙 型 肝 炎 诊 治 中 的 所 有 问 题 因 此, 临 床 医 师 在 面 对 具 体 患 者 时, 应 根 据 自 己 的 专 业 知 识 临 床 经 验 和 可 利 用 的 医 疗 资 源, 制 定 全 面 合 理 的 诊 疗 方 案 我 们 将 根 据 国 内 外 的 有 关 进 展 情 况, 继 续 对 本 指 南 进 行 不 断 修 订 和 完 善 本 指 南 中 的 证 据 等 级 分 为 A B C 三 个 级 别, 级 别 证 据 级 别 A 高 质 量 B 中 等 质 量 C 低 质 量 推 荐 等 级 1 强 推 荐 2 弱 推 荐 表 1 推 荐 意 见 的 证 据 等 级 和 推 荐 等 级 详 细 说 明 进 一 步 研 究 不 大 可 能 改 变 对 该 疗 效 评 估 结 果 的 信 心 进 一 步 研 究 有 可 能 使 我 们 对 该 疗 效 评 估 结 果 的 信 心 产 生 重 要 影 响 进 一 步 研 究 很 有 可 能 影 响 该 疗 效 评 估 结 果, 且 该 评 估 结 果 很 可 能 改 变 充 分 考 虑 到 了 证 据 的 质 量 患 者 可 能 的 预 后 情 况 及 治 疗 成 本 而 最 终 得 出 的 推 荐 意 见 证 据 价 值 参 差 不 齐, 推 荐 意 见 存 在 不 确 定 性, 或 推 荐 的 治 疗 意 见 可 能 会 有 较 高 的 成 本 疗 效 比 等, 更 倾 向 于 较 低 等 级 的 推 荐 DOI: /cma.j.issn 通 讯 作 者 : 魏 来, weilai@pkuph.edu.cn; 侯 金 林, jlhou@smu.edu.cn. 推 荐 等 级 分 为 1 和 2 级 别 ( 表 1, 根 据 GRADE 分 级 修 订 ) 一 术 语 本 指 南 用 到 的 术 语 及 其 定 义 见 表 2 二 流 行 病 学 和 预 防 ( 一 ) 流 行 病 学 丙 型 肝 炎 呈 全 球 性 流 行, 不 同 性 别 年 龄 种 族 人 群 均 对 HCV 易 感 据 世 界 卫 生 组 织 统 计, 全 球 HCV 的 感 染 率 约 为 2.8%, 约 1.85 亿 人 感 染 HCV, 每 年 因 HCV 感 染 导 致 的 死 亡 病 例 约 35 万 例 [1-3] 但 是, 由 于 HCV 感 染 具 有 隐 匿 性, 多 数 感 染 者 并 不 知 道 感 染 HCV, 因 此, 全 球 确 切 的 慢 性 丙 型 肝 炎 发 病 率 尚 不 清 楚 [4] 2006 年 全 国 血 清 流 行 病 学 调 查 显 示, 我 国 1~59 岁 人 群 抗 -HCV 流 行 率 为 0.43%, 在 全 球 范 围 内 属 HCV 术 语 快 速 病 毒 学 应 答 (rapid virological response, RVR) 早 期 病 毒 学 应 答 (early virological response, EVR) 完 全 早 期 病 毒 学 应 答 (complete EVR, cevr) 部 分 早 期 病 毒 学 应 答 (partial EVR, pevr) 延 迟 病 毒 学 应 答 (delayed virological response,dvr) 部 分 应 答 (partial response) 无 应 答 (null response) 突 破 (breakthrough) 复 发 (pelapse) 表 2 术 语 及 其 定 义 定 义 治 疗 第 4 周 HCV RNA 不 可 测 治 疗 第 12 周 HCV RNA 较 治 疗 前 下 降 > 2 Log 治 疗 第 12 周 HCV RNA 不 可 测 治 疗 第 12 周 HCV RNA 较 治 疗 前 下 降 > 2 Log, 但 仍 可 测 治 疗 第 12 周 HCV RNA 较 治 疗 前 下 降 > 2 Log, 但 仍 可 测 ; 第 24 周 HCV RNA 不 可 测 治 疗 第 12 周 HCV RNA 较 治 疗 前 下 降 > 2 Log, 且 第 12 周 和 第 24 周 HCV RNA 可 测 治 疗 第 12 周 HCV RNA 较 治 疗 前 下 降 < 2 Log 在 实 现 病 毒 学 应 答 后, 治 疗 过 程 中 出 现 HCV RNA 水 平 反 弹 在 实 现 病 毒 学 应 答 后, 治 疗 结 束 24 周 内 HCV RNA 可 测 持 续 病 毒 学 应 答 治 疗 结 束 后 第 12 周 和 24 周 HCV RNA 不 可 (sustained virological 测 ; 可 表 示 为 SVR12 和 SVR24 response,svr) 注 : 不 可 测 是 指 使 用 高 灵 敏 度 HCV RNA 检 测 试 剂,HCV RNA 低 于 检 测 下 限

2 中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2015 年 10 月 第 9 卷 第 5 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), October 2015, Vol. 9, No 低 流 行 地 区, 由 此 推 算, 我 国 一 般 人 群 HCV 感 染 者 约 560 万, 如 加 上 高 危 人 群 和 高 发 地 区 的 HCV 感 染 者, 约 1000 万 例 全 国 各 地 抗 -HCV 阳 性 率 有 一 定 差 异, 以 长 江 为 界, 北 方 (0.53%) 高 于 南 方 (0.29%) 抗 -HCV 阳 性 率 随 年 龄 增 长 而 逐 渐 上 升,1~4 岁 组 为 0.09%,50~59 岁 组 升 至 0.77% 男 女 间 差 异 无 统 计 学 意 义 [5] HCV 1b 和 2a 基 因 型 在 我 国 较 为 常 见, 其 中 以 1b 型 为 主 (56.8%), 其 次 为 2 型 (24.1%) 和 3 型 (9.1%), 未 见 基 因 4 型 和 5 型 报 告,6 型 相 对 较 少 (6.3%); 在 西 部 和 南 部 地 区, 基 因 1 型 比 例 低 于 全 国 平 均 比 例, 西 部 基 因 2 型 和 3 型 比 例 高 于 全 国 平 均 比 例, 南 部 ( 包 括 中 国 香 港 和 澳 门 地 区 ) 和 西 部 地 区, 基 因 3 型 和 6 型 比 例 高 于 全 国 平 均 比 例 混 合 基 因 型 少 见 ( 约 2.1%), 多 为 基 因 1 型 混 合 2 型 我 国 HCV 感 染 者 白 细 胞 介 素 (IL)-28B 基 因 型 以 rsl CC 型 为 主 (84.1%), 而 该 基 因 型 对 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 (PegIFN-α) 抗 病 毒 治 疗 应 答 较 好 [6] HCV 主 要 经 血 液 传 播, 主 要 有 :1 经 输 血 和 血 制 品 单 采 血 浆 还 输 血 细 胞 传 播 我 国 自 1993 年 对 献 血 员 筛 查 抗 -HCV,2015 年 开 始 对 抗 -HCV 阴 性 献 血 员 筛 查 HCV RNA, 经 输 血 和 血 制 品 传 播 已 很 少 发 生 但 是, 在 目 前 就 诊 的 患 者 中, 大 多 有 1993 年 以 前 接 受 输 血 或 单 采 血 浆 还 输 血 细 胞 的 历 史 2 经 破 损 的 皮 肤 和 黏 膜 传 播 这 是 目 前 最 主 要 的 传 播 方 式 包 括 使 用 非 一 次 性 注 射 器 和 针 头 未 经 严 格 消 毒 的 牙 科 器 械 内 镜 侵 袭 性 操 作 和 针 刺 等 在 某 些 地 区, 因 静 脉 注 射 毒 品 导 致 HCV 传 播 占 60%~90% 一 些 可 能 导 致 皮 肤 破 损 和 血 液 暴 露 的 传 统 医 疗 方 法 也 与 HCV 传 播 有 关 ; 共 用 剃 须 刀 共 用 牙 刷 纹 身 和 穿 耳 环 孔 等 也 是 HCV 潜 在 的 经 血 传 播 方 式 与 HCV 感 染 者 性 接 触 和 有 多 个 性 伴 侣 者, 感 染 HCV 的 危 险 性 较 高 同 时 伴 有 其 他 性 传 播 疾 病 者, 特 别 是 感 染 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV) 者, 感 染 HCV 的 危 险 性 更 高 抗 -HCV 阳 性 母 亲 将 HCV 传 播 给 新 生 儿 的 危 险 性 约 2%, 若 母 亲 在 分 娩 时 HCV RNA 阳 性, 则 传 播 的 危 险 性 可 高 达 4%~7%; 合 并 HIV 感 染 时, 传 播 的 危 险 性 增 至 20% HCV 高 载 量 可 能 增 加 传 播 的 危 险 性 接 吻 拥 抱 喷 嚏 咳 嗽 食 物 饮 水 共 用 餐 具 和 水 杯 无 皮 肤 破 损 及 其 他 无 血 液 暴 露 的 接 触 一 般 不 传 播 HCV ( 二 ) 预 防 目 前 尚 无 有 效 的 预 防 性 丙 型 肝 炎 疫 苗 可 供 使 用 丙 型 肝 炎 的 预 防 主 要 采 取 以 下 措 施 : 1. 严 格 筛 选 献 血 员 : 严 格 执 行 中 华 人 民 共 和 国 献 血 法, 推 行 无 偿 献 血 通 过 检 测 血 清 抗 -HCV ALT 和 HCV RNA, 严 格 筛 选 献 血 员 2. 预 防 经 皮 肤 和 黏 膜 传 播 : 推 行 安 全 注 射 和 标 准 预 防, 严 格 执 行 医 院 感 染 控 制 规 范 和 消 毒 技 术 规 范, 使 用 一 次 性 注 射 器 对 牙 科 器 械 内 镜 等 医 疗 器 具 应 严 格 消 毒 医 务 人 员 接 触 患 者 血 液 及 体 液 时 应 戴 手 套 对 静 脉 吸 毒 者 进 行 心 理 咨 询 和 安 全 教 育, 劝 其 戒 毒 不 共 用 剃 须 刀 及 牙 具 等, 理 发 用 具 穿 刺 和 纹 身 等 用 具 应 严 格 消 毒 3. 预 防 性 接 触 传 播 : 对 男 男 同 性 和 有 多 个 性 伴 侣 者 应 定 期 检 查, 加 强 管 理 建 议 HCV 感 染 者 使 用 安 全 套 对 青 少 年 应 进 行 正 确 的 性 教 育 4. 预 防 母 婴 传 播 : 对 HCV RNA 阳 性 的 孕 妇, 应 避 免 羊 膜 腔 穿 刺, 尽 量 缩 短 分 娩 时 间, 保 证 胎 盘 的 完 整 性, 减 少 新 生 儿 暴 露 于 母 血 的 机 会 5. 对 高 危 人 群 筛 查 : 根 据 中 华 人 民 共 和 国 卫 生 行 业 标 准 丙 型 病 毒 性 肝 炎 筛 查 及 管 理 对 丙 型 肝 炎 高 危 人 群 进 行 筛 查 及 管 理 三 病 原 学 HCV 属 于 黄 病 毒 科 (flaviviridae) 肝 炎 病 毒 属 (hepacivirus genus), 其 基 因 组 为 单 股 正 链 RNA, 由 约 核 苷 酸 组 成 HCV 基 因 组 含 有 一 个 开 放 读 框 (ORF), 编 码 10 余 种 结 构 和 非 结 构 (NS) 蛋 白 (NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A 和 NS5B), NS3/4A NS5A 和 NS5B 是 目 前 直 接 抗 病 毒 药 物 (direct-acting antiviral agent,daa) 的 主 要 靶 位 HCV 基 因 易 变 异, 目 前 可 至 少 分 为 6 个 基 因 型 及 多 个 亚 型 [7] ; 按 照 国 际 通 行 的 方 法, 以 阿 拉 伯 数 字 表 示 HCV 基 因 型, 以 小 写 的 英 文 字 母 表 示 基 因 亚 型 ( 如 1a 2b 3c 等 ) HCV 基 因 型 与 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 (PegIFN)α 联 合 利 巴 韦 林 (RBV) 方 案 (PR), 以 及 DAA 的 治 疗 应 答 存 在 相 关 性 针 对 NS3/4A NS5A 和 NS5B 的 DAA 可 能 具 有 基 因 型 特 异 性 因 HCV 易 变 异, 感 染 宿 主 后, 经 一 定 时 期,HCV 感 染 者 体 内 同 时 存 在 的 由 多 种 不 同 序 列 组 成 的 具 有 很 高 同 源 性 的 HCV 变 异 株 群 体 称 为 准 种 (quasispecies), 具 有 某 些 特 定 位 点 变 异 的 准 种 可 能 影 响 DAA 治 疗 的 敏 感 性, 并 可 能 和 治 疗 失 败 有 关 [8] HCV 对 一 般 化 学 消 毒 剂 敏 感, 甲 醛 熏 蒸 等 均 可 灭 活 HCV;100 5 分 钟 或 小 时 高 压 蒸 气 等 物 理 方 法 也 可 灭 活 HCV 四 自 然 史 及 发 病 机 制 1. 自 然 史 : 暴 露 于 HCV 后 1~3 周, 在 外 周 血 可 检 测 到 HCV RNA [9] 急 性 HCV 感 染 者 出 现 临 床 症 状 时, 仅 50%~70% 抗 -HCV 阳 性,3 个 月 后 约 90% 患 者 抗 -HCV 阳 转 大 约 最 高 50% 的 急 性 HCV 感 染 者 可 自 发 清 除 病 毒, 多 数 发 生 于 出 现 症 状 后 的 12 周 内 [10] 病 毒 血 症 持 续 6 个 月 仍 未 清 除 者 为 慢 性 HCV 感 染, 丙 型 肝 炎 慢 性 化 率 为 55%~85% 病 毒 清 除 后, 抗 -HCV 仍 可 阳 性 HCV 感 染 慢 性 化 的 预 测 指 标 包 括 [11] : 男 性 感 染 时 年 龄 >

3 592 中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2015 年 10 月 第 9 卷 第 5 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), October 2015, Vol. 9, No.5 图 1 丙 型 肝 炎 的 自 然 史 25 岁 感 染 后 无 明 显 症 状 种 族 ( 非 洲 裔 美 国 人 ) HIV 感 染 者 免 疫 抑 制 患 者 宿 主 的 一 些 遗 传 背 景 也 可 能 影 响 慢 性 化, 包 括 IL-28B 基 因 人 类 白 细 胞 抗 原 (HLA)Ⅰ 类 分 子 HLA B57 Ⅱ 类 分 子 HLA DRB1 和 DQB1 的 等 位 基 因 多 态 性, 可 影 响 HCV 清 除 [12-14] 例 如,IL-28B 基 因 在 rs 位 点 CC 型 有 利 于 病 毒 清 除, 而 TT 型 病 毒 清 除 率 很 低 HCV 感 染 进 展 多 缓 慢, 感 染 后 20 年, 儿 童 和 年 轻 女 性 肝 硬 化 发 生 率 为 2%~4% [15] ; 中 年 因 输 血 感 染 者 18%~30% [16] ; 单 采 血 浆 还 输 血 细 胞 感 染 者 约 1.4%~ 10.0% [17-18] ; 一 般 人 群 为 5%~15% [16] 感 染 HCV 时 年 龄 在 40 岁 以 上 男 性 嗜 酒 (50 g/d 以 上 ) 合 并 感 染 HIV 并 导 致 免 疫 功 能 低 下 者 可 促 进 疾 病 进 展 [19,20] 肥 胖 胰 岛 素 抵 抗 合 并 HBV 感 染 非 酒 精 性 脂 肪 肝 肝 脏 高 铁 载 量 合 并 血 吸 虫 感 染 肝 毒 性 药 物 和 环 境 污 染 所 致 的 有 毒 物 质 遗 传 因 素 等 也 可 促 进 疾 病 进 展 [21-23] 基 线 时 肝 组 织 炎 症 坏 死 程 度, 以 及 纤 维 化 分 期 是 进 展 为 肝 硬 化 的 最 佳 预 测 因 素 HCV 相 关 HCC 发 生 率 在 感 染 30 年 后 为 1%~3%, 主 要 见 于 肝 硬 化 和 进 展 期 肝 纤 维 化 患 者, 一 旦 发 展 成 为 肝 硬 化,HCC 的 年 发 生 率 为 2%~4% [24] 上 述 促 进 丙 型 肝 炎 疾 病 进 展 的 因 素 及 糖 尿 病 均 可 促 进 HCC 的 发 生 输 血 后 丙 型 肝 炎 患 者 的 HCC 发 生 率 相 对 较 高 肝 硬 化 和 HCC 是 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 的 主 要 死 因 肝 硬 化 失 代 偿 的 年 发 生 率 为 3%~4% 一 旦 发 生 肝 硬 化,10 年 生 存 率 约 为 80%, 如 出 现 失 代 偿,10 年 的 生 存 率 仅 为 25% HCC 在 诊 断 后 的 第 1 年, 死 亡 的 可 能 性 为 33% [25] 丙 型 肝 炎 的 自 然 史 见 图 1 2. 发 病 机 制 : 丙 型 肝 炎 肝 损 害 的 主 要 原 因 是 HCV 感 染 后 引 起 的 免 疫 学 应 答, 其 中 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 (CTL) 起 重 要 作 用 [26] CTL 通 过 其 表 面 的 T 淋 巴 细 胞 受 体 识 别 靶 细 胞 的 主 要 组 织 相 容 性 抗 原 复 合 物 Ⅰ 类 分 子 和 病 毒 多 肽 复 合 物, 杀 伤 病 毒 感 染 的 靶 细 胞, 引 起 肝 脏 病 变 丙 型 肝 炎 慢 性 化 机 制 还 尚 未 阐 明, 考 虑 是 宿 主 免 疫 遗 传 易 感 性 和 病 毒 共 同 作 用 的 结 果 早 期 的 固 有 免 疫 应 答 是 机 体 抗 病 毒 的 第 一 道 防 线 [27] ; 后 期 HCV 特 异 性 T 淋 巴 细 胞 免 疫 应 答 在 决 定 感 染 结 局 方 面 有 重 要 作 用 丙 型 肝 炎 患 者 每 天 可 产 生 个 病 毒 [28], 在 能 检 测 到 免 疫 应 答 几 周 之 前, 病 毒 载 量 可 达 到 最 大 值 [29] HCV 可 破 坏 固 有 免 疫 应 答, 其 复 制 能 力 超 过 了 CD8 + T 淋 巴 细 胞 的 清 除 能 力, 容 易 发 展 为 慢 性 感 染 体 液 免 疫 在 保 护 和 清 除 HCV 中 作 用 微 弱 HCV 包 膜 糖 蛋 白 E2 的 高 变 异 区 域 1 易 导 致 抗 原 表 位 改 变, 产 生 变 异 株 逃 避 体 液 免 疫 [30] 慢 性 HCV 感 染 者 肝 脏 骨 髓 外 周 血 中 都 可 以 看 到 B 淋 巴 细 胞 克 隆 性 扩 增, 这 与 混 合 性 冷 球 蛋 白 血 症 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 有 关 [31] 五 实 验 室 检 查 ( 一 )HCV 血 清 学 检 测 1. 抗 体 检 测 : 抗 -HCV 检 测 ( 化 学 发 光 免 疫 分 析 法 CIA, 或 者 酶 免 疫 法 EIA) 可 用 于 HCV 感 染 者 的 筛 查 快 速 诊 断 测 试 可 以 被 用 来 初 步 筛 查 抗 -HCV [32] 对 于 抗 体 阳 性 者, 应 进 一 步 检 测 HCV RNA, 以 确 定 是 否 为 现 症 感 染 血 清 抗 -HCV 滴 度 越 高,HCV RNA 检 出 的 可 能 性 越 大 [33,34] 一 些 自 身 免 疫 性 疾 病 患 者 可 出 现 抗 -HCV 假 阳 性, 血 液 透 析 和 免 疫 功 能 缺 陷 或 合 并 HIV 感 染 者 可 出 现 抗 -HCV 假 阴 性, 急 性 丙 型 肝 炎 患 者 可 因 为 抗 -HCV 检 测 处 于 窗 口 期 出 现 抗 -HCV 阴 性 因 此,HCV RNA 检 测 有 助 于 确 诊 这 些 患 者 是 否 存 在 HCV 感 染 2. 抗 原 检 测 : 在 缺 乏 HCV RNA 检 测 条 件 时, 可 考 虑 进 行 HCV 核 心 抗 原 的 检 测, 用 于 慢 性 HCV 感 染 者 的 实 验 室 诊 断 [35] ( 二 )HCV RNA 基 因 型 和 变 异 检 测 1. HCV RNA 定 量 检 测 :HCV RNA 定 量 检 测 应 当 采 用 基 于 PCR 扩 增 灵 敏 度 和 精 确 度 高 并 且 线 性 范 围 广 的 方 法, 其 检 测 结 果 采 用 IU/ml 表 示 HCV RNA 定 量 检 测 适 用 于 HCV 现 症 感 染 的 确 认 抗 病 毒 治 疗 前 基 线 病 毒 载 量 分 析, 以 及 抗 病 毒 治 疗 过 程 中 及 治 疗 结 束 后 的 应 答 评 估 在 应 用 PR 治 疗 方 案 时, 高 灵 敏 度 的 HCV RNA 检 测 试 剂 有 助 于 更 准 确 鉴 定 RVR, 从 而 为 确 定 抗 病 毒 治 疗 疗 程 提 供 更 可 靠 的 依 据 [36] 在 应 用 DAA 的 治 疗 方 案 中, 绝 大 多 数 患 者 在 短 期 治 疗 后,HCV RNA 迅 速 降 低 甚 至 低 于 检 测 下 限 在 这 样 情 况 下, 高 灵 敏 度 的 HCV RNA 检 测 试 剂 的 临 床 预 测 价 值 ( 如 预 测 治 疗 失 败 ) 的 重 要 性 还 需 要 进 一 步 研 究 [37] 2. HCV 基 因 分 型 :HCV 基 因 分 型 的 方 法 有 分 子 生 物 学 和 血 清 学 两 大 类, 前 者 包 括 DNA 测 序 法 型 特 异 性 引 物 扩 增 法 基 因 芯 片 和 探 针 杂 交 等, 后 者 是 合 成 HCV 特 异 性 多 肽 来 检 测 其 特 异 性 的 抗 体, 以 区 分 基 因 型, 但 不 能 区 分 亚 型 分 子 生 物 学 分 型 方 法 主 要 是 基 于 5 -UTR, 但 5 -UTR 可 以 用 于 检 测 1~5 型, 不 适 合 用 于 亚 型 的 检 测 及 1 型 与 6 型 的 区 分 [7,38] 如 果 其 他 试 剂 不 能 区 分 亚 型, 可 以 采 用 基 于 核 心 区 或 NS5B 区 的 DNA 测 序 法 [39] HCV 基 因 分 型 应 当 在 抗 病 毒 治 疗 前 进 行 在 PR 治 疗 基 因 1 型 2/3 型 患 者 中, 不 同 基 因 型 患 者 RBV 的 用 量 不 同, 应 答 指 导 的 治 疗 (RGT) 的 调 整 策 略 也 不 一 样 [3,40] ; 在 DAA 治 疗 方 案 中,HCV 基 因 型 及 亚 型 的 检 测 是 确 定 不 同 DAAs 方 案 的 基 础, 但 随 着

4 中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2015 年 10 月 第 9 卷 第 5 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), October 2015, Vol. 9, No 泛 基 因 型 DAA 及 DAAs 组 合 的 应 用, 基 因 型 对 方 案 选 择 的 作 用 有 可 能 逐 渐 不 那 么 重 要 [41] 3. HCV 耐 药 相 关 基 因 检 测 :DAA 单 药 治 疗 容 易 导 致 耐 药 的 发 生, 目 前 检 测 耐 药 相 关 基 因 突 变 的 方 法 有 DNA 测 序 法, 包 括 PCR 产 物 直 接 测 序 法 新 一 代 深 度 测 序 方 法 [39,42], 以 及 体 外 表 型 分 析 法, 即 测 定 抑 制 病 毒 复 制 所 需 的 药 物 浓 度, 如 EC50 或 EC90 目 前 已 确 认 的 耐 药 相 关 突 变 位 点 主 要 有 :1NS3/4A 靶 点 相 关 : V36M T54A Q80K R155K A156T 和 D168V 2NS5A 靶 点 相 关 :M28T Q30E/H/R L31M H58D 和 Y93H/N 3NS5B 靶 点 相 关 :S282T C316N/H/F M414T A421V P495L/S 和 S556G 等 [43] 1a 型 HCV 感 染 患 者 如 果 在 基 线 时 存 在 Q80K 耐 药 突 变 株, 对 Simeprevir 联 合 PR 治 疗 应 答 不 佳 [44] 因 此, 对 于 1a 型 HCV 感 染 者 采 用 上 述 联 合 治 疗 时 建 议 在 治 疗 前 检 测 耐 药 突 变 是 否 存 在 [32, 45] ; 但 对 于 未 采 用 Simeprevir 联 合 PR 治 疗 1a 型 HCV 感 染 者, 及 其 他 基 因 型 感 染 者, 目 前 认 为 没 有 必 要 在 抗 病 毒 治 疗 前 进 行 病 毒 的 耐 药 检 测, 因 为 目 前 的 研 究 结 果 显 示, 即 使 预 存 耐 药 株 的 存 在 也 不 会 对 DAAs 治 疗 疗 效 有 显 著 影 响 [46] 4. 宿 主 IL-28B 基 因 分 型 : 常 用 的 IL-28B 基 因 分 型 检 测 方 法 包 括 DNA 直 接 测 序 TaqMan SNP 探 针 法 等 在 含 PegIFN-α 的 治 疗 方 案 中 宿 主 IL-28B 基 因 的 多 态 性 与 SVR 相 关, 特 别 是 在 感 染 了 基 因 1 型 或 4 型 病 毒 的 患 者 中 更 加 明 显, 但 在 基 因 2 和 3 型 病 毒 感 染 者 中 的 作 用 还 存 有 争 议 [35,47] IL-28B 的 rs 的 CC 基 因 型 rs 的 TT 基 因 型 以 及 rs 的 AA 基 因 型 与 HCV 感 染 的 自 发 清 除 和 干 扰 素 治 疗 应 答 良 好 具 有 相 关 性 [43,48] 在 DAA 治 疗 方 案 中, 宿 主 IL-28B 基 因 的 多 态 性 对 治 疗 应 答 反 应 没 有 预 测 价 值 六 肝 纤 维 化 的 无 创 性 诊 断 目 前 常 用 的 方 法 包 括 血 清 学 和 影 像 学 两 大 类 血 清 学 方 法 通 常 是 指 包 括 多 种 临 床 指 标 的 模 型 其 中 APRI 和 FIB-4 简 单 易 行, 但 敏 感 度 和 特 异 度 不 高 [49] 1. APRI 评 分 : 为 天 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 和 血 小 板 (PLT) 比 率 指 数 (aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index,apri), 可 用 于 肝 硬 化 的 评 估 [50] 成 人 中 APRI 评 分 > 2, 预 示 患 者 已 经 发 生 肝 硬 化 APRI 计 算 公 式 为 [(AST/ULN) 100/PLT(10 9 /L),ULN 为 正 常 值 上 限 ] 2. FIB-4 指 数 : 基 于 ALT AST PLT 和 患 者 年 龄 的 FIB-4 指 数 可 用 于 显 著 肝 纤 维 化 ( 相 当 于 METAVIR F2) 的 诊 断 成 人 中 FIB-4 指 数 > 3.25, 预 示 患 者 已 经 发 生 显 著 肝 纤 维 化 FIB-4 =( 年 龄 AST) (PLT ALT 的 平 方 根 ) 3. 瞬 时 弹 性 成 像 (transient elastography,te): TE 作 为 一 种 较 为 成 熟 的 无 创 检 查, 其 优 势 为 操 作 简 便 重 复 性 好, 能 够 较 准 确 地 识 别 轻 度 肝 纤 维 化 和 进 展 性 肝 纤 维 化 或 早 期 肝 硬 化 ; 但 其 测 定 成 功 率 受 肥 胖 肋 间 隙 大 小 及 操 作 者 的 经 验 等 因 素 影 响, 其 测 定 值 受 肝 脏 炎 症 坏 死 胆 汁 淤 积 及 脂 肪 变 等 多 种 因 素 影 响 肝 硬 度 测 定 值 (LSM) 14.6 kpa 诊 断 为 肝 硬 化, LSM < 9.3kPa 可 排 除 肝 硬 化 ;LSM 9.3 kpa 可 诊 断 进 展 性 肝 纤 维 化,LSM < 7.3 kpa 排 除 进 展 性 肝 纤 维 化 ; LSM 7.3 kpa 可 诊 断 显 著 肝 纤 维 化 [51] TE 对 慢 性 丙 型 肝 炎 肝 纤 维 化 分 期 的 诊 断 较 为 可 靠, 对 肝 硬 化 的 诊 断 更 准 确 已 有 较 多 的 研 究 报 道 TE 和 血 清 学 标 志 物 用 于 诊 断 HCV 和 HIV-HCV 合 并 感 染 者 的 显 著 肝 纤 维 化 / 肝 硬 化, 帮 助 筛 选 出 需 优 先 治 疗 的 患 者 [49] 两 者 联 合 检 测 可 以 提 高 诊 断 准 确 性 [49] 其 他 还 有 声 辐 射 力 脉 冲 成 像 / 点 的 剪 切 波 弹 性 成 像 (ARFI/pSWE) 和 二 维 剪 切 波 弹 性 成 像 (2D-SWE), 似 乎 可 以 克 服 TE 在 肥 胖 和 腹 水 患 者 中 的 缺 点, 可 作 为 替 代 方 法, 但 是, 质 量 标 准 尚 未 很 好 建 立 [49] 核 磁 下 弹 性 成 像 (MRE) 昂 贵 耗 时, 目 前 更 适 合 于 研 究 [49] 推 荐 意 见 1: 可 以 采 用 血 清 学 和 ( 或 )TE 等 无 创 诊 断 方 法 帮 助 判 断 是 否 存 在 肝 硬 化 或 纤 维 化 目 前 的 无 创 方 法 对 于 肝 硬 化 的 诊 断 效 能 优 于 显 著 肝 纤 维 化 (A1) 推 荐 意 见 2: 血 清 学 和 瞬 时 弹 性 成 像 等 影 像 学 无 创 指 标 联 合 应 用, 可 以 提 高 显 著 肝 纤 维 化 的 诊 断 准 确 率 当 两 者 结 果 不 一 致 时, 建 议 进 行 肝 活 组 织 检 查 明 确 诊 断 (A1) 七 影 像 学 诊 断 目 前 常 用 的 影 像 学 诊 断 方 法 包 括 腹 部 超 声 (US) 检 查 电 子 计 算 机 断 层 成 像 (CT) 和 核 磁 共 振 (MRI 或 MR) 等, 主 要 目 的 是 监 测 慢 性 丙 型 肝 炎 的 临 床 进 展 了 解 有 无 肝 硬 化 发 现 占 位 性 病 变 和 鉴 别 其 性 质, 尤 其 是 监 测 和 诊 断 HCC 1. 腹 部 超 声 (US) 检 查 : 操 作 简 便 直 观 无 创 性 和 价 廉,US 检 查 已 成 为 肝 脏 检 查 最 常 用 的 重 要 方 法 该 方 法 可 以 协 助 判 断 肝 脏 和 脾 脏 的 大 小 和 形 态 肝 内 重 要 血 管 情 况 及 肝 内 有 无 占 位 性 病 变, 但 容 易 受 到 仪 器 设 备 解 剖 部 位 及 操 作 者 的 技 术 和 经 验 等 因 素 的 限 制 2. 电 子 计 算 机 断 层 成 像 (CT): 目 前 是 肝 脏 病 变 诊 断 和 鉴 别 诊 断 的 重 要 影 像 学 检 查 方 法, 用 于 观 察 肝 脏 形 态, 了 解 有 无 肝 硬 化, 及 时 发 现 占 位 性 病 变 和 鉴 别 其 性 质, 动 态 增 强 多 期 扫 描 对 于 HCC 的 诊 断 具 有 高 灵 敏 度 和 特 异 度 3. 核 磁 共 振 (MRI 或 MR): 无 放 射 性 辐 射, 组 织 分 辨 率 高, 可 以 多 方 位 多 序 列 成 像, 对 肝 脏 的 组 织 结 构 变 化 如 出 血 坏 死 脂 肪 变 性 及 肝 内 结 节 的 显 示 和 分 辨 率 优 于 CT 和 US 动 态 增 强 多 期 扫 描 及 特

5 594 中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2015 年 10 月 第 9 卷 第 5 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), October 2015, Vol. 9, No.5 表 3 METAVIR 评 分 系 统 肝 组 织 炎 症 活 动 度 评 分 界 面 炎 小 叶 内 炎 症 坏 死 组 织 学 活 动 度 (histologic activity,a) a 0( 无 ) 0( 无 或 轻 度 ) 0( 无 ) 0 1( 中 度 ) 1( 轻 度 ) 0 2( 重 度 ) 2( 中 度 ) 1( 轻 度 ) 0, ( 中 度 ) 0, ( 重 度 ) 3( 重 度 ) 0,1,2 3 注 : a 组 织 学 活 动 度 A 根 据 界 面 炎 和 小 叶 内 炎 症 坏 死 程 度 综 合 确 定 殊 增 强 剂 显 像 对 鉴 别 良 性 和 恶 性 肝 内 占 位 性 病 变 优 于 CT [52] 八 病 理 学 诊 断 肝 活 组 织 检 查 对 丙 型 肝 炎 的 诊 断 炎 症 活 动 度 和 纤 维 化 分 期 评 价 疗 效 和 预 后 判 断 等 方 面 至 关 重 要 丙 型 肝 炎 的 组 织 病 理 学 与 其 他 病 毒 性 肝 炎 相 似, 可 有 小 叶 内 及 汇 管 区 炎 症 等 多 种 病 变 其 病 理 学 特 征 包 括 : 肝 窦 内 可 见 单 个 核 细 胞 串 珠 样 浸 润 ; 汇 管 区 可 见 淋 巴 细 胞 聚 集 性 浸 润, 甚 至 淋 巴 滤 泡 样 结 构 形 成 ; 可 见 小 胆 管 损 伤, 甚 至 小 胆 管 结 构 破 坏, 细 胞 角 蛋 白 19 免 疫 组 织 化 学 染 色 有 助 于 鉴 别 ; 可 见 肝 细 胞 大 小 泡 混 合 或 大 泡 性 脂 肪 变, 区 带 分 布 不 明 显, 基 因 3 型 1 型 和 4 型 较 易 见 [53,54] 急 性 丙 型 肝 炎 无 肝 纤 维 化, 肝 细 胞 脂 肪 变 较 轻 或 无, 一 般 无 界 面 炎 ( 旧 称 碎 屑 样 坏 死 ), 临 床 上 除 非 与 其 他 肝 病 相 鉴 别 通 常 不 行 肝 活 组 织 检 查 慢 性 丙 型 肝 炎 病 变 活 动 及 进 展 差 异 较 大, 且 与 肝 脏 酶 学 变 化 关 系 欠 密 切, 肝 活 组 织 检 查 意 义 重 要 [55,56] 可 见 不 同 程 度 的 汇 管 区 周 围 界 面 炎, 汇 管 区 内 较 常 见 病 变 表 4 METAVIR 评 分 系 统 肝 组 织 纤 维 化 分 期 评 分 纤 维 化 分 期 (Fibrosis,F) 无 纤 维 化 0 汇 管 区 纤 维 性 扩 大, 但 无 纤 维 间 隔 形 成 1 汇 管 区 纤 维 性 扩 大, 少 数 纤 维 间 隔 形 成 2 多 数 纤 维 间 隔 形 成, 但 无 硬 化 结 节 3 肝 硬 化 4 淋 巴 细 胞 聚 集 性 浸 润 及 淋 巴 滤 泡 形 成, 较 易 见 小 胆 管 损 伤, 往 往 存 在 不 同 程 度 的 肝 纤 维 化, 包 括 汇 管 区 纤 维 性 扩 大 纤 维 间 隔 形 成 等,Masson 三 色 染 色 及 网 状 纤 维 染 色 有 助 于 肝 纤 维 化 程 度 的 评 价 明 显 的 (significant fibrosis,metavir 分 期 F2) 和 进 展 期 肝 纤 维 化 (advanced fibrosis,metavir 分 期 F3) 进 一 步 发 展, 可 出 现 小 叶 结 构 失 常, 肝 细 胞 结 节 性 再 生, 假 小 叶 结 构 形 成, 即 肝 硬 化 肝 细 胞 及 汇 管 区 内 铁 颗 粒 沉 积 增 加 可 能 与 HCV 进 展 及 干 扰 素 治 疗 反 应 相 关 [57] 病 毒 清 除 或 抑 制, 炎 症 病 变 消 退, 组 织 学 上 肝 纤 维 化 及 肝 硬 化 可 呈 现 不 同 程 度 的 逆 转 [58-60] 慢 性 丙 型 肝 炎 肝 组 织 炎 症 坏 死 的 分 级 (G) 纤 维 化 程 度 的 分 期 (S), 推 荐 采 用 国 际 上 常 用 的 METAVIR 评 分 系 统 [61] 组 织 学 上 肝 硬 化 评 价 可 分 为 活 动 期 和 静 止 期, 建 议 采 用 Laennec 肝 硬 化 评 分 系 统, 即 依 据 纤 维 间 隔 的 宽 窄 硬 化 结 节 的 大 小, 将 METAVIR 肝 纤 维 化 分 期 中 的 F4 细 分 为 F4A F4B 和 F4C [62] 此 外, 采 用 计 算 机 辅 助 数 字 化 图 像 分 析 测 定 肝 组 织 胶 原 面 积 比 例 (collagen proportionate area, CPA) 用 于 肝 纤 维 化 定 量 评 价, 在 判 断 临 床 预 后 与 肝 纤 维 化 无 创 检 测 相 关 性 等 方 面 可 能 优 于 METAVIR 肝 纤 维 化 半 定 量 分 期 [63-64] METAVIR 评 分 系 统 见 表 3~ 4 表 5 PegIFN-α 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 的 绝 对 禁 忌 证 和 相 对 禁 忌 证 (IFN 联 合 利 巴 韦 林 或 单 用 PegIFN-α 也 参 见 此 表 ) 方 案 绝 对 禁 忌 证 相 对 禁 忌 证 利 巴 韦 林 妊 娠 或 短 期 内 有 妊 娠 计 划 中 性 粒 细 胞 计 数 绝 对 值 < /L 具 有 精 神 分 裂 症 或 严 重 抑 郁 症 等 病 史 血 小 板 计 数 < /L 未 控 制 的 神 经 系 统 疾 病 如 癫 痫 未 控 制 的 自 身 免 疫 性 疾 病 失 代 偿 期 的 肝 硬 化 哺 乳 期 女 性 伴 有 严 重 感 染 视 网 膜 疾 病 心 功 能 衰 竭 慢 性 阻 塞 性 肺 病 等 基 础 疾 病 未 控 制 的 高 血 压 未 控 制 的 糖 尿 病 除 肝 移 植 外 的 实 体 器 官 移 植 对 干 扰 素 不 良 反 应 高 度 不 耐 受 2 岁 以 下 儿 童 未 戒 断 的 酗 酒 或 吸 毒 妊 娠 或 短 期 内 有 妊 娠 计 划 严 重 心 脏 病 对 利 巴 韦 林 不 良 反 应 高 度 不 耐 受 未 控 制 的 甲 状 腺 疾 病 总 胆 红 素 > 51μmol/L 年 龄 > 70 岁 男 性 Hb < 13 g/dl, 女 性 Hb < 12 g/dl 患 有 血 红 蛋 白 疾 病 肾 功 能 异 常, 血 肌 酐 > 1.5 mg/dl 未 控 制 的 冠 状 动 脉 疾 病

6 中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2015 年 10 月 第 9 卷 第 5 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), October 2015, Vol. 9, No 九 临 床 诊 断 ( 一 ) 急 性 丙 型 肝 炎 的 诊 断 1. 流 行 病 学 史 : 有 明 确 的 就 诊 前 6 个 月 以 内 的 流 行 病 学 史, 如 输 血 史 应 用 血 液 制 品 史 或 明 确 的 HCV 暴 露 史 2. 临 床 表 现 : 可 有 全 身 乏 力 食 欲 减 退 恶 心 和 右 季 肋 部 疼 痛 等, 少 数 伴 低 热, 轻 度 肝 肿 大, 部 分 患 者 可 出 现 脾 肿 大, 少 数 患 者 可 出 现 黄 疽 部 分 患 者 无 明 显 症 状, 表 现 为 隐 匿 性 感 染 3. 实 验 室 检 查 :ALT 可 呈 轻 度 和 中 度 升 高, 也 可 在 正 常 范 围 之 内, 有 明 确 的 6 个 月 以 内 抗 -HCV 和 ( 或 )HCV RNA 检 测 阳 性 结 果 的 检 测 史 HCV RNA 可 在 ALT 恢 复 正 常 前 转 阴, 但 也 有 ALT 恢 复 正 常 而 HCV RNA 持 续 阳 性 者 有 上 述 或 者 可 诊 断 ( 二 ) 慢 性 丙 型 肝 炎 的 诊 断 1. 诊 断 依 据 :HCV 感 染 超 过 6 个 月, 或 有 6 月 以 前 的 流 行 病 学 史, 或 发 病 日 期 不 明 抗 -HCV 及 HCV RNA 阳 性, 肝 脏 组 织 病 理 学 检 查 符 合 慢 性 肝 炎 或 根 据 症 状 体 征 实 验 室 及 影 像 学 检 查 结 果 综 合 分 析, 亦 可 诊 断 2. 病 变 程 度 判 定 : 肝 组 织 活 检 病 理 学 诊 断 可 以 判 定 肝 脏 炎 症 分 级 和 纤 维 化 分 期 HCV 单 独 感 染 极 少 引 起 重 型 肝 炎,HCV 重 叠 HIV HBV 等 病 毒 感 染 过 量 饮 酒 或 应 用 肝 毒 性 药 物 时, 可 发 展 为 重 型 肝 炎 3. 慢 性 丙 型 肝 炎 的 肝 外 表 现 : 肝 外 临 床 表 现 或 综 合 征 可 能 是 机 体 异 常 免 疫 反 应 所 致, 包 括 类 风 湿 性 关 节 炎 眼 口 干 燥 综 合 征 扁 平 苔 藓 肾 小 球 肾 炎 混 合 型 冷 球 蛋 白 血 症 B 细 胞 淋 巴 瘤 和 迟 发 性 皮 肤 卟 啉 症 等 十 治 疗 目 标 抗 病 毒 治 疗 的 目 标 是 清 除 HCV, 获 得 治 愈, 清 除 或 减 轻 HCV 相 关 肝 损 害, 逆 转 肝 纤 维 化, 阻 止 进 展 为 肝 硬 化 失 代 偿 期 肝 硬 化 肝 功 能 衰 竭 或 肝 癌 (HCC), 提 高 患 者 的 长 期 生 存 率 与 生 活 质 量, 预 防 HCV 传 播 [65] 其 中 进 展 期 肝 纤 维 化 及 肝 硬 化 患 者 HCV 的 清 除 可 降 低 肝 硬 化 失 代 偿 的 发 生 率, 可 降 低 HCC 的 发 生 率 但 不 能 完 全 避 免 其 发 生, 需 长 期 监 测 HCC 的 发 生 情 况 ; 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 HCV 的 清 除 有 可 能 降 低 肝 移 植 的 需 求, 对 该 部 分 患 者 中 长 期 生 存 率 的 影 响 需 进 一 步 研 究 ; 肝 移 植 患 者 移 植 前 抗 病 毒 治 疗 可 改 善 移 植 前 的 肝 功 能 及 预 防 移 植 后 再 感 染, 移 植 后 抗 病 毒 治 疗 可 提 高 生 存 率 [32] 十 一 抗 病 毒 治 疗 的 适 应 证 1. PR 治 疗 的 适 应 证 : 在 DAA 上 市 之 前,PR 方 案 仍 是 我 国 现 阶 段 HCV 感 染 者 接 受 抗 病 毒 治 疗 的 主 要 方 案, 可 应 用 于 所 有 基 因 型 HCV 现 症 感 染, 同 时 无 治 疗 禁 忌 证 的 患 者 [43] 该 方 案 的 治 疗 禁 忌 证 包 括 绝 对 禁 忌 证 和 相 对 禁 忌 证 ( 表 5) 如 患 者 具 有 绝 对 禁 忌 证, 应 考 虑 使 用 以 DAAs 为 基 础 的 方 案 如 患 者 具 有 相 对 禁 忌 证, 而 DAAs 药 物 获 取 困 难, 则 应 充 分 考 虑 患 者 的 年 龄 对 药 物 的 耐 受 性 伴 随 的 非 HCV 感 染 相 关 的 其 他 疾 病 的 严 重 程 度 患 者 的 治 疗 意 愿 及 HCV 相 关 肝 病 进 展 情 况 等 综 合 因 素, 全 面 衡 量 后 再 考 虑 是 否 应 用 PR 方 案 2. DAAs 治 疗 的 适 应 证 :DAAs 在 多 个 国 家 已 有 多 种 药 物 获 批 上 市, 部 分 DAAs 在 我 国 尚 处 于 临 床 试 验 阶 段, 但 不 久 将 获 批 应 用 于 临 床 以 DAA 为 基 础 的 抗 病 毒 方 案 包 括 1 个 DAA 联 合 PR DAAs 联 合 RBV, 以 及 不 同 DAA 联 合 或 复 合 制 剂 [32] 除 了 部 分 DAAs 将 失 代 偿 肝 硬 化 列 为 禁 忌 证 外, 目 前 的 临 床 研 究 暂 未 有 关 于 DAAs 药 物 绝 对 禁 忌 证 的 报 道, 上 述 DAAs 的 三 种 方 案 基 本 可 以 涵 盖 所 有 类 型 的 HCV 现 症 感 染 者 的 治 疗 DAAs 的 适 应 证 同 时 受 疾 病 状 态 与 药 物 相 对 禁 忌 证 的 影 响 部 分 DAAs 的 代 谢 产 物 对 肾 功 能 的 影 响 暂 未 确 定, 严 重 肾 功 能 受 损 患 者 的 使 用 需 慎 重 [66] DAAs 药 物 是 否 适 宜 在 儿 童 中 应 用 也 暂 不 确 定, 尚 需 要 进 一 步 的 研 究 数 据 证 实 [67] 这 些 含 DAAs 的 方 案 尤 其 适 用 于 PR 治 疗 后 复 发 或 是 对 PR 应 答 不 佳 的 患 者 初 治 患 者 也 可 考 虑 使 用 含 DAAs 的 方 案, 以 缩 短 疗 程, 提 高 耐 受 性 和 SVR 率 当 患 者 有 IFN 治 疗 禁 忌 证 时, 可 考 虑 使 用 无 IFN 方 案 ; 当 患 者 有 RBV 禁 忌 证 时, 可 考 虑 使 用 不 同 DAAs 联 合 或 复 合 制 剂 不 同 类 型 DAAs 有 不 同 的 联 合 方 案,DAA 与 不 同 药 物 联 合 后 适 用 的 感 染 人 群 受 病 毒 基 因 型 限 制, 有 的 适 用 于 所 有 基 因 型, 有 的 仅 适 用 于 部 分 基 因 型 3. 治 疗 人 群 : 所 有 HCV RNA 阳 性 的 患 者, 只 要 有 治 疗 意 愿, 无 治 疗 禁 忌 证, 均 应 接 受 抗 病 毒 治 疗 但 在 医 疗 资 源 有 限 的 情 况 下, 应 在 考 虑 患 者 意 愿 患 者 病 情 及 药 物 可 及 性 的 基 础 上, 让 部 分 患 者 优 先 得 到 治 疗 具 有 重 度 肝 纤 维 化 或 肝 硬 化 的 患 者 [68-72], 合 并 HIV [73] HBV 感 染 [74], 同 时 存 在 其 他 肝 病 ( 如 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 ) 的 患 者 [75,76], 实 体 器 官 移 植 指 证 的 移 植 前 HCV 感 染 者, 或 器 官 移 植 后 出 现 HCV 复 发 的 患 者 [77,78], 存 在 病 情 加 重 的 高 风 险, 通 过 采 用 适 宜 的 抗 病 毒 方 案 进 行 治 疗 能 缓 解 病 情, 及 时 获 益 这 部 分 患 者 应 优 先 治 疗 有 显 著 的 HCV 感 染 相 关 肝 外 表 现 的 患 者 ( 包 括 HCV 感 染 相 关 冷 球 蛋 白 血 症 及 其 导 致 的 系 统 性 血 管 炎 [79,80] HCV 免 疫 复 合 物 相 关 的 肾 炎 [81] 非 霍 奇 金 B 细 胞 淋 巴 瘤 [82] 合 并 2 型 糖 尿 病 的 患 者 [83,84] 合 并 迟 发 性 [85] 皮 肤 卟 啉 病 以 及 疲 劳 虚 弱 的 患 者 [86] ), 发 生 了 严 重 并 发 症, 通 过 采 用 适 宜 的 方 案 进 行 治 疗, 可 以 改 善 肝 外 症 状, 降 低 并 发 症 进 一 步 加 重 的 风 险 这 些 患 者 也 应 优 先 治 疗

7 596 中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2015 年 10 月 第 9 卷 第 5 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), October 2015, Vol. 9, No.5 注 : 建 议 在 周 和 24 周 采 用 高 灵 敏 度 方 法 检 测 HCV RNA( 最 低 检 测 下 线 < 15 IU/ml); a 低 病 毒 载 量 :HCV RNA< IU/ml;RBV: 利 巴 韦 林 图 2 HCV 基 因 1 型 患 者 接 受 PegIFN-α 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 过 程 中 根 据 病 毒 学 应 答 指 导 治 疗 注 : 建 议 在 周 和 24 周 采 用 高 灵 敏 度 方 法 检 测 HCV RNA( 最 低 检 测 下 线 <15 IU/ml); a 低 应 答 因 素 : 胰 岛 素 抵 抗 代 谢 综 合 征 重 度 肝 纤 维 化 或 肝 硬 化 年 龄 较 大 ;RBV: 利 巴 韦 林 图 3 HCV 基 因 2/3 型 患 者 接 受 PegIFN-α 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 过 程 中 根 据 病 毒 学 应 答 指 导 治 疗 活 动 性 静 脉 用 药 者 [87] 有 高 危 性 行 为 者 [88] 处 于 育 龄 期 有 妊 娠 意 愿 的 女 性 [89] 血 液 透 析 患 者 [90] 服 刑 人 员 等 [91], 以 及 进 行 暴 露 性 操 作 的 医 务 人 员 存 在 传 播 HCV 感 染 高 风 险, 这 部 分 患 者 采 用 适 宜 方 案 治 疗 后, 自 身 有 较 大 获 益 的 同 时 也 具 有 控 制 病 毒 传 播 的 价 值, 同 样 应 优 先 治 疗 [46] 上 述 优 先 治 疗 人 群, 如 果 存 在 IFN 和 RBV 的 禁 忌 证 或 者 不 能 耐 受 IFN 和 RBV 的 治 疗, 需 要 尽 早 获 得 DAAs 治 疗 有 研 究 结 果 显 示 在 重 度 纤 维 化 发 生 之 前 启 动 抗 病 毒 治 疗 能 更 大 程 度 地 降 低 肝 硬 化 失 代 偿 等 终 末 期 事 件 的 发 生 率 [92] ; 因 此, 中 度 肝 纤 维 化 的 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 也 应 积 极 考 虑 治 疗 轻 度 肝 纤 维 化 或 无 纤 维 化 的 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 为 避 免 肝 病 进 一 步 发 展, 也 应 积 极 考 虑 治 疗 但 如 果 该 类 患 者 因 药 物 可 及 性 或 经 济 等 客 观 因 素 考 虑 延 迟 治 疗, 也 要 通 过 评 估 患 者 年 龄 疾 病 的 自 然 病 程 和 相 关 并 发 症 的 发 生 风 险, 并 考 虑 患 者 的 意 愿 及 权 益, 知 情 同 意 后 再 作 出 是 否 延 迟 治 疗 的 决 定, 并 应 定 期 随 访 评 估 [93] 推 荐 意 见 3: 所 有 HCV RNA 阳 性 患 者, 只 要 有 治 疗 意 愿, 无 治 疗 禁 忌 证, 均 应 接 受 抗 病 毒 治 疗 (A1) 推 荐 意 见 4:PR 方 案 是 我 国 现 阶 段 HCV 现 症 感 染 者 抗 病 毒 治 疗 的 首 先 推 荐 方 案, 可 应 用 于 所 有 基 因 型 HCV 感 染 同 时 无 治 疗 禁 忌 证 的 患 者 (A1) 推 荐 意 见 5: 以 DAAs 为 基 础 的 抗 病 毒 方 案 包 括 DAA 联 合 PR DAAs 联 合 RBV, 以 及 不 同 DAAs 联 合 或 复 合 制 剂, 三 种 方 案 可 涵 盖 几 乎 所 有 类 型 的 HCV 感 染 者 即 使 医 疗 资 源 有 限, 也 要 在 考 虑 患 者 意 愿 病 情 及 药 物 可 及 性 的 基 础 上, 再 决 定 优 先 接 受 抗 病 毒 治 疗 的 患 者 (A1) 十 二 PR 治 疗 初 治 患 者 及 监 测 一 旦 确 诊 为 慢 性 丙 型 肝 炎 且 血 液 中 检 测 到 HCV RNA, 即 应 进 行 规 范 的 抗 病 毒 治 疗 治 疗 前 应 根 据 病 毒 载 量 基 因 分 型 肝 纤 维 化 分 期, 以 及 有 无 抗 病 毒 治 疗 禁 忌 证 等 综 合 评 估 [94] 目 前, 我 国 批 准 用 于 慢 性 丙 型 肝 炎 的 治 疗 药 物 为 PegIFN-α 普 通 IFN-α 和 RBV [95] PegIFN-α-2a 给 药 剂 量 为 180 μg, 每 周 1 次 皮 下 注 射 ; 按 中 国 国 家 处 方 集 PegIFN-α-2b 推 荐 剂 量 为 1.5 μg/kg 每 周 1 次 皮 下 注 射 [96] 国 外 临 床 试 验 结 果 显 示,PR 治 疗 48 周, 停 药 后 24 周 SVR 率 (54%~56%) 显 著 高 于 普 通 IFN 联 合 RBV (44%~47%) [97] 国 外 研 究 数 据 表 明 HCV 基 因 2 或 3 型 接 受 PegIFN-α-2a 联 合 RBV 或 PegIFN-α-2b 联 合 RBV 治 疗 24 周, 其 SVR 率 为 76% 和 82%; 基 因 3 型 SVR 率 略 低 于 基 因 2 型 [98] 在 DAA 上 市 前,PegIFN-α 联 合 RBV 仍 然 是 我 国 目 前 慢 性 丙 型 肝 炎 主 要 的 抗 病 毒 治 疗 方 案, 其 次 是 普 通 IFN-α 与 RBV 联 合 疗 法, 均 优 于 单 用 IFN 国 家 十 一 五 重 大 传 染 病 专 项 丙 型 肝 炎 的 临 床 研 究 结 果 表 明, 对 于 基 因 1b 型 或 高 病 毒 载 量 (HCV RNA IU/ml) 的 初 治 患 者, 采 用 PegIFN-α-2a 联 合 RBV 治 疗 48 周, 在 治 疗 12 周 时 HCV RNA< 15 IU/ml 的 患 者,90.8% 的 患 者 可 以 获 得 SVR; 若 未 达 到 cevr 者,PegIFN-α-2a 联 合 RBV 治 疗 72 周 和 96 周, 其 SVR 率 差 异 无 统 计 学 意 义 [99] 对 基 因 2/3 型 患 者 治 疗 24 周, SVR 率 为 90.0%, 基 因 6 型 患 者 SVR 率 为 100% 因 此, 如 无 RBV 的 禁 忌 证, 均 应 采 用 联 合 治 疗 ( 一 ) 治 疗 方 案 在 PegIFN-α 联 合 RBV 治 疗 过 程 中 应 根 据 治 疗 中 病 毒 学 应 答 进 行 RGT, 治 疗 前 及 治 疗 周 应 采 用 高 灵 敏 度 实 时 定 量 PCR 方 法 监 测 HCV RNA 以 评 估 病 毒 学 应 答 来 指 导 治 疗 1. 基 因 1 型 或 基 因 6 型 的 治 疗 方 案 :1 首 先 推 荐 使 用 PR 治 疗, 基 本 疗 程 为 48 周 在 治 疗 过 程 中 应 根 据 不

8 中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2015 年 10 月 第 9 卷 第 5 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), October 2015, Vol. 9, No 同 应 答 给 予 相 应 处 理, 见 图 2 [35,94,100] 2 或 在 医 师 指 导 下 使 用 DAAs 治 疗 2. 基 因 2 型 3 型 治 疗 方 案 : 1PR 治 疗 方 案 : 这 是 HCV 基 因 2 型 或 3 型 的 首 先 推 荐 方 案 RBV 给 药 剂 量 为 800 mg/d; 但 若 患 者 存 在 低 应 答 的 基 线 因 素, 如 胰 岛 素 抵 抗 代 谢 综 合 征 重 度 肝 纤 维 化 或 肝 硬 化 年 龄 较 大,RBV 则 应 根 据 体 质 量 给 药 [35,94,100] 在 接 受 PegIFN-α 联 合 RBV 治 疗 过 程 中 应 根 据 不 同 应 答 给 予 相 应 处 理, 见 图 3 [35,94,100] 2 或 在 医 师 指 导 下 使 用 DAAs 治 疗 ( 二 ) 接 受 IFN 联 合 RBV 治 疗 过 程 中 患 者 的 随 访 和 监 测 1. 治 疗 前 监 测 : 治 疗 前 应 检 测 肝 肾 功 能 血 常 规 甲 状 腺 功 能 自 身 抗 体 血 糖 尿 常 规 眼 底, 可 检 测 IL-28B 基 因 分 型 2. 生 物 化 学 指 标 检 测 : 治 疗 期 间 每 个 月 检 查 ALT, 治 疗 结 束 后 6 个 月 内 每 2 月 检 测 1 次 即 使 患 者 HCV 未 能 清 除, 也 应 定 期 复 查 ALT 3. 病 毒 学 检 查 : 在 治 疗 过 程 中 采 用 敏 感 准 确 的 HCV RNA 检 测 方 法 监 测 疗 效 在 基 线 及 治 疗 周 以 及 治 疗 结 束 后 24 周, 检 测 血 清 HCV RNA 水 平 有 助 于 监 测 疗 效 并 指 导 疗 程 的 决 策 4. 不 良 反 应 的 监 测 : 所 有 患 者 在 每 次 随 访 中 均 应 评 估 不 良 反 应, 包 括 严 重 乏 力 抑 郁 失 眠 皮 肤 反 应 和 呼 吸 困 难 等 IFN 和 RBV 对 血 液 学 的 不 良 反 应 包 括 中 性 粒 细 胞 减 少 贫 血 血 小 板 计 数 (PLT) 降 低 和 淋 巴 细 胞 减 少 在 开 始 治 疗 后 的 第 1 个 月 内 应 每 周 检 查 1 次 血 常 规, 以 后 间 隔 4~8 周 检 查 1 次 直 至 6 个 月, 然 后 每 3 个 月 检 查 1 次, 如 遇 血 细 胞 明 显 减 低 者, 可 以 增 加 血 常 规 的 检 测 频 率 一 过 性 外 周 血 细 胞 减 少 中 性 粒 细 胞 绝 对 计 数 /L 和 ( 或 )PLT< /L, 应 降 低 IFN-α 剂 量 ;1~2 周 后 复 查, 如 恢 复, 则 逐 渐 增 加 至 原 量 中 性 粒 细 胞 绝 对 计 数 /L 和 ( 或 )PLT< /L, 则 应 暂 停 使 用 IFN 对 中 性 粒 细 胞 明 显 降 低 者, 可 试 用 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (G-CSF) 或 粒 细 胞 巨 噬 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (GM-CSF) 治 疗 在 治 疗 中 出 现 治 疗 相 关 的 贫 血 时 采 取 下 列 步 骤 处 理, 在 患 者 无 明 显 心 血 管 疾 病 时, 出 现 血 红 蛋 白 < 100 g/l 且 85 g/l; 或 当 患 者 心 血 管 疾 病 稳 定 时, 在 治 疗 期 间 的 任 意 4 周 内 血 红 蛋 白 下 降 20 g/l 时 RBV 应 减 量 至 600 mg/d( 早 晨 200 mg, 晚 上 400 mg) 不 推 荐 恢 复 至 最 初 的 用 药 剂 量 患 者 无 明 显 心 血 管 疾 病 时, 血 红 蛋 白 下 降 至 85 g/l 以 下 ; 或 者 患 者 心 血 管 疾 病 稳 定 时, 在 减 量 治 疗 4 周 后 血 红 蛋 白 仍 持 续 低 于 120 g/l, 应 该 停 用 RBV 当 恢 复 正 常 值 后 可 重 新 开 始 使 用 RBV 600 mg/d, 可 根 据 临 床 实 际 情 况 进 一 步 增 加 到 800 mg/d, 但 不 推 荐 恢 复 至 最 初 的 剂 量 所 有 患 者 在 治 疗 过 程 中 每 12 周 治 疗 结 束 后 每 3~6 个 月 检 测 甲 状 腺 功 能 ; 如 治 疗 前 就 已 存 在 甲 状 腺 功 能 异 常, 则 应 每 月 检 查 甲 状 腺 功 能 对 于 老 年 患 者, 治 疗 前 应 做 心 电 图 检 查 和 心 功 能 判 断 应 定 期 评 估 精 神 状 态, 对 出 现 明 显 抑 郁 症 和 有 自 杀 倾 向 的 患 者, 应 停 药 并 密 切 防 护, 给 予 相 应 治 疗 [35,94,95, 100] 推 荐 意 见 6: 抗 病 毒 治 疗 治 疗 前 应 根 据 病 毒 载 量 基 因 分 型 肝 纤 维 化 分 期 以 及 有 无 抗 病 毒 治 疗 禁 忌 证 等 综 合 评 估 (A1) 推 荐 意 见 7: 在 接 受 PegIFN-α 联 合 RBV 治 疗 过 程 中 应 根 据 治 疗 中 病 毒 学 应 答 情 况 进 行 个 体 化 治 疗 治 疗 前 及 治 疗 周 应 采 用 高 灵 敏 度 方 法 监 测 HCV RNA 水 平, 评 估 病 毒 学 应 答 情 况 以 指 导 治 疗 (B1) 推 荐 意 见 8: 无 论 何 种 基 因 型, 如 治 疗 12 周 HCV RNA 下 降 幅 度 < 2 log, 或 24 周 仍 可 检 测 到, 则 考 虑 停 药 (B1) 推 荐 意 见 9: 在 治 疗 过 程 中 应 定 期 监 测 血 液 学 生 物 化 学 指 标 和 HCV RNA 水 平, 以 及 不 良 反 应 等 (B1) 十 三 PR 经 治 未 获 得 SVR 患 者 经 过 PR 抗 病 毒 治 疗 后 仍 有 部 分 患 者 不 能 获 得 SVR, 尤 其 是 既 往 抗 病 毒 治 疗 方 案 不 规 范, 如 单 用 普 通 IFN-α 或 PegIFN-α; 使 用 普 通 IFN-α 联 合 RBV 或 使 用 PegIFN-α 联 合 RBV, 但 是 普 通 IFNα PegIFN-α 和 ( 或 )RBV 的 剂 量 不 够 疗 程 不 足 抗 病 毒 治 疗 未 获 得 SVR 的 患 者 可 根 据 病 毒 应 答 情 况 分 为 以 下 两 表 年 美 国 欧 盟 及 部 分 亚 太 国 家 批 准 上 市 的 治 疗 丙 型 肝 炎 药 物 类 别 药 品 名 规 格 使 用 剂 量 NS3/4A 蛋 白 酶 抑 制 剂 Simeprevir 150 mg, 胶 囊 1 粒,1 次 / 天 ( 早 上 服 用 ) NS3/4A 蛋 白 酶 抑 制 剂 Asunaprevir 100 mg, 软 胶 囊 1 粒,2 次 / 天 ( 早 晚 服 用 ) NS5A 抑 制 剂 Daclatasvir 30 或 60 mg, 片 剂 1 片,1 次 / 天 ( 早 上 服 用 ) NS5B 聚 合 酶 核 苷 类 似 物 抑 制 剂 Sofosbuvir 400 mg, 片 剂 1 片,1 次 / 天 ( 早 上 服 用 ) Sofosbuvir 400 mg Sofosbuvir, NS5B 聚 合 酶 核 苷 类 似 物 抑 制 剂 / NS5A 抑 制 剂 1 片,1 次 / 天 ( 早 上 服 用 ) /Ledipasvir 90 mg Ledipasvir, 片 剂 75 mg Paritaprevir, NS3/4A 蛋 白 酶 抑 制 剂 / NS5A 抑 制 剂 /CYP3A4 强 Paritaprevir/Ritonavir/ 12.5 mg Ombitasvir, 2 片,1 次 / 天 ( 早 上 服 用 ) 力 抑 制 剂 Ombitasvir 50 mg Ritonavir, 片 剂 NS5B 聚 合 酶 非 核 苷 类 似 物 抑 制 剂 Dasabuvir 250 mg, 片 剂 1 片,2 次 / 天 ( 早 晚 服 用 )

9 598 中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2015 年 10 月 第 9 卷 第 5 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), October 2015, Vol. 9, No.5 类 :1 病 毒 学 复 发 (virological relapse): 治 疗 结 束 时 HCV RNA 未 检 测 到, 但 是 停 药 后 24 周 内 出 现 HCV RNA 阳 转 2 无 应 答 (null response): 治 疗 中 从 未 出 现 过 HCV RNA 阴 性, 其 中 部 分 患 者 治 疗 12 周 HCV RNA 下 降 < 2 log IU/ml 1. 复 发 患 者 的 再 次 治 疗 : 应 该 首 先 考 虑 DAAs 治 疗 方 案 在 DAAs 不 可 及 的 情 况 下, 既 往 单 用 普 通 IFN-α 或 PegIFN-α 治 疗 复 发 的 患 者, 再 次 给 予 PegIFNα-2a 联 合 RBV 治 疗 48 周, 其 SVR 为 93%; 既 往 使 用 普 通 IFN-α 联 合 RBV 治 疗 复 发 的 患 者, 再 次 给 予 PegIFN-α 联 合 RBV 治 疗 48 周, 其 SVR 率 为 85% 既 往 经 过 规 范 PegIFN-α 联 合 RBV 治 疗 复 发 的 患 者, 再 次 给 予 PegIFN-α 联 合 RBV 治 疗 48 周,SVR 率 为 71% cevr 是 SVR 的 重 要 预 测 因 子, 获 得 cevr 的 患 者,86.4% 获 得 SVR [101] 国 外 一 项 荟 萃 分 析 共 入 选 18 个 随 机 对 照 试 验 (randomized controlled trial,rct) 研 究, 对 基 因 1 型 复 发 患 者, 应 用 高 剂 量 的 PegIFN(PegIFN-α-2a 增 加 至 270~360 μg/ 周,IFN-α 增 加 至 6 MIU,qod) 或 普 通 IFN 联 合 RBV 延 长 治 疗 可 提 高 SVR 率, 达 43% ~69% [102] 如 果 复 发 患 者, 不 存 在 迫 切 治 疗 的 需 求, 例 如 没 有 以 下 情 况 : 显 著 肝 纤 维 化 或 肝 硬 化 (F3~ F4) HIV 或 HBV 合 并 感 染 等 等 待 肝 移 植 肝 移 植 后 HCV 复 发 明 显 肝 外 表 现 传 播 HCV 的 高 危 个 体 等, 可 以 选 择 等 待 更 多 的 药 物, 获 得 更 多 可 选 的 治 疗 方 案 后 再 治 疗 2. 无 应 答 患 者 的 再 次 治 疗 : 应 该 首 先 考 虑 DAAs 治 疗 方 案 在 DAAs 不 可 及 的 情 况 下, 既 往 单 用 普 通 IFN-α 或 PegIFN-α 治 疗 无 应 答 的 患 者, 再 次 给 予 PegIFN-α-2a 联 合 RBV 治 疗 72 周, 其 SVR 率 为 75%; 既 往 使 用 普 通 IFN-α 联 合 RBV 治 疗 无 应 答 的 患 者, 给 予 PegIFN-α 联 合 RBV 治 疗 72 周, 其 SVR 率 为 76% 既 往 经 过 规 范 PegIFN-α 联 合 RBV 治 疗 无 应 答 的 患 者, 再 次 给 予 PegIFN-α 联 合 RBV 治 疗 72 周,SVR 率 为 47% 12 周 能 获 得 cevr 的 患 者 91% 获 得 SVR [103] 国 外 一 项 荟 萃 分 析 共 入 选 18 个 RCT 研 究, 对 基 因 1 型 无 应 答 患 者, 应 用 高 剂 量 的 PegIFN(PegIFN-α-2a 增 加 至 270~ 360 μg/ 周 ) 联 合 RBV 治 疗 的 SVR 率 18% [102] 另 一 项 荟 萃 分 析 的 结 果 提 示, 无 应 答 患 者 再 次 PegIFN-α 联 合 RBV 治 疗 的 SVR 仅 为 16.3%, 但 是 无 超 体 质 量 或 基 因 2/3 型 患 者 SVR 率 则 高 无 应 答 患 者 再 次 用 PegIFN 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 时,24 周 仍 未 出 现 应 答 者, 则 应 停 止 治 疗 [104] 推 荐 意 见 10: 既 往 PR 治 疗 复 发 或 无 应 答 的 患 者 应 首 先 考 虑 DAAs 治 疗 (A1) 推 荐 意 见 11: 既 往 治 疗 未 采 用 PegIFN-α 联 合 RBV, 或 者 治 疗 的 剂 量 不 够 疗 程 不 足 而 导 致 复 发 的 患 者, 可 给 予 PegIFN-α 联 合 RBV 再 次 治 疗, 疗 程 48 周, 治 疗 监 测 及 停 药 原 则 同 初 治 患 者 (B2) 推 荐 意 见 12: 既 往 治 疗 复 发 的 患 者, 如 果 不 存 在 迫 切 治 疗 的 需 求, 例 如 没 有 以 下 情 况 : 显 著 肝 纤 维 化 或 肝 硬 化 (F3~F4) HIV 或 HBV 合 并 感 染 等 等 待 肝 移 植 肝 移 植 后 HCV 复 发 明 显 肝 外 表 现 传 播 HCV 的 高 危 个 体 等, 可 以 选 择 等 待, 获 得 适 合 的 可 及 药 物 再 治 疗 (A2) 推 荐 意 见 13: 既 往 治 疗 未 采 用 PegIFN-α 联 合 RBV, 或 者 治 疗 的 剂 量 不 够 疗 程 不 足 无 应 答 的 患 者, 可 给 予 PegIFN-α 联 合 RBV 再 次 治 疗, 疗 程 延 长 至 72 周, 治 疗 监 测 及 停 药 原 则 同 初 治 患 者 (B2) 推 荐 意 见 14: 既 往 规 范 PR 治 疗 无 应 答 患 者, 可 等 待 获 得 适 合 的 可 及 药 物 再 治 疗, 但 是 有 迫 切 治 疗 需 求 的 患 者 应 尽 早 进 行 DAAs 治 疗 (A2) 十 四 DAAs 初 治 及 经 治 患 者 我 国 目 前 HCV 感 染 的 标 准 治 疗 方 案 是 PegIFN-α 联 合 RBV, 按 此 治 疗 仍 有 相 当 一 部 分 患 者 不 能 达 到 SVR 或 者 不 能 耐 受 该 治 疗 方 案 自 2011 年 以 来,DAA 中 的 多 种 药 物 已 经 陆 续 在 美 国 和 欧 洲 等 地 上 市, 上 市 的 药 物 见 表 6 不 同 HCV 基 因 型 患 者, 采 用 的 DAAs 治 疗 方 案 和 疗 程 不 同 因 此, 患 者 用 DAA 抗 病 毒 治 疗 前, 一 定 要 检 测 HCV 基 因 型, 甚 至 针 对 基 因 1 型 患 者, 需 要 区 分 是 1a 型 还 是 1b 型 如 果 患 者 能 够 获 得 DAAs, 可 以 考 虑 采 用 以 下 的 治 疗 方 案 ( 一 ) 基 因 1 型 初 治 或 者 PR 治 疗 失 败 的 患 者 1. PegIFN-α(1 次 / 周 ) RBV(< 75 kg, mg 1 次 / 天 ; 75 kg, mg 1 次 / 天 ) Simeprevir 150 mg 1 次 / 天, 先 联 合 治 疗 12 周, 之 后, 对 于 初 治 和 既 往 复 发 的 患 者 再 单 独 应 用 PegIFN-α 和 RBV 治 疗 12 周 ( 总 疗 程 24 周 ), 对 于 既 往 部 分 应 答 或 无 应 答 者 应 治 疗 另 36 周 ( 总 疗 程 48 周 ) 经 直 接 测 序 检 测 到 基 线 存 在 NS3 蛋 白 酶 序 列 Q80K 变 异 的 基 因 1a 型 感 染 者, 不 采 用 该 联 合 方 案, 但 是 国 内 基 因 1a 型 患 者 比 例 仅 为 1.4% 左 右 [6] 在 中 国 和 韩 国 开 展 的 该 方 案 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 数 据 显 示 初 治 基 因 1 型 患 者 采 用 该 方 案 治 疗 的 SVR 率 为 91%, 并 且 耐 受 性 良 好 IL-28B CC 患 者 SVR 率 为 94%, 非 CC 患 者 为 79%;METAVIR 评 分 为 F4 的 5 例 患 者 均 获 得 了 SVR [105] 在 治 疗 4 12 周 或 24 周 时,HCV RNA 25 IU/ml, 应 该 停 止 治 疗 2. PegIFN-α(1 次 / 周 ) RBV Sofosbuvir 400 mg 1 次 / 天, 治 疗 12 周 国 外 数 据 显 示 初 治 患 者 采 用 该 方 案, 总 体 SVR 率 为 89%, 基 因 1a 型 患 者 为 92%, 而 基 因 1b 型 患 者 为 82% [106] ; 既 往 PegIFN-α 联 合 RBV 治 疗 失 败 的 患 者 SVR 率 估 计 为 78% [107] 3. Sofosbuvir 400 mg 和 Ledipasvir 90 mg 复 合 片 剂,1 片 1 次 / 天 无 肝 硬 化 患 者 疗 程 12 周, 甚 至 无 肝

10 中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2015 年 10 月 第 9 卷 第 5 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), October 2015, Vol. 9, No 硬 化 的 基 线 低 病 毒 载 量 (HCV RNA< IU/ml) 初 治 患 者 可 考 虑 缩 短 疗 程 至 8 周 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 应 联 合 RBV, 疗 程 12 周 ; 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 如 有 RBV 禁 忌 或 不 耐 受, 则 不 使 用 RBV, 但 是 疗 程 延 长 至 24 周 ; 如 果 为 代 偿 期 肝 硬 化 经 治 患 者 及 存 在 不 利 于 应 答 因 素, 应 联 合 RBV 且 疗 程 延 长 至 24 周 国 外 数 据 显 示 使 用 该 方 案 治 疗 患 者 的 总 体 SVR 率 为 93%~99% [ ] 4. Paritaprevir(12.5 mg)/ritonavir(50 mg) Ombitasvir(75 mg) 和 复 合 单 片 药 (2 片 1 次 / 天, 与 食 物 同 服 ) 以 及 Dasabuvir 250 mg 2 次 / 天 基 因 1b 型 无 肝 硬 化 患 者 疗 程 12 周 ; 基 因 1b 型 肝 硬 化 患 者 疗 程 12 周, 并 且 联 合 RBV 基 因 1a 型 无 肝 硬 化 患 者 疗 程 12 周, 并 且 联 合 RBV; 基 因 1a 型 肝 硬 化 患 者 疗 程 24 周, 并 且 联 合 RBV 国 外 数 据 显 示 使 用 该 方 案 治 疗 患 者 的 总 SVR 率 为 91%~100% [ ] 5. Sofosbuvir 400 mg 1 次 / 天 和 Simeprevir 150 mg 1 次 / 天, 疗 程 12 周 肝 硬 化 患 者 加 用 RBV, 对 于 RBV 禁 忌 的 肝 硬 化 患 者, 需 将 疗 程 延 长 至 24 周 国 外 数 据 显 表 7 初 治 以 及 既 往 PR 治 疗 失 败 的 无 肝 硬 化 患 者 的 治 疗 方 案 治 疗 方 案 基 因 1a 型 基 因 1b 型 基 因 2 型 基 因 3 型 基 因 4 型 基 因 5/6 型 PegIFN-α,RBV 48 周 或 72 周 ( 按 照 初 治 和 经 治 RGT) 24 周 或 48 周 24 周 或 48 周 48 周 或 72 周 48 周 或 72 周 12 周 初 治 / 复 发 再 应 用 12 周 初 治 / 复 发 再 应 用 Peg PegIFN-α 和 利 巴 韦 林 IFN-α 和 利 巴 韦 林 治 疗 另 12 周 PegIFN-α,RBV 和 治 疗 另 12 周 ( 总 疗 程 24 ( 总 疗 程 24 周 ); 既 往 部 分 应 不 适 用 不 适 用 Simeprevir 周 ); 既 往 部 分 应 答 或 无 答 或 无 应 答 者 应 治 疗 另 36 周 ( 总 应 答 者 应 治 疗 另 36 周 ( 总 疗 程 48 周 ) 疗 程 48 周 ) 不 适 用 PegIFN-α,RBV 和 Sofosbuvir 12 周 12 周 12 周 12 周 12 周 Sofosbuvir 和 RBV 不 推 荐 12 周 24 周 不 适 用 不 适 用 Sofosbuvir 和 Ledipasvir 8 ~ 12 周 不 联 合 RBV 不 适 用 不 适 用 12 周 不 联 合 RBV 12 周 不 联 合 RBV Ritonavir-Paritaprevir, 12 周 联 合 12 周 不 联 合 Ombitasvir 和 Dasabuvir RBV RBV 不 适 用 不 适 用 不 适 用 不 适 用 Ombitasvir Ritonavir-Paritaprevir 和 不 适 用 不 适 用 不 适 用 12 周 联 合 RBV 不 适 用 Rofosbuvir 和 Simeprevir 12 周 不 联 合 RBV 不 适 用 不 适 用 12 周 不 联 合 RBV 不 适 用 Sofosbuvir 和 Daclatasvir 12 周 不 联 合 RBV 12 周 不 联 合 12 周 不 联 合 12 周 不 联 合 12 周 不 联 合 RBV RBV RBV RBV Daclatasvir 和 Asunaprevir 24 周 不 联 合 不 适 用 RBV 不 适 用 不 适 用 不 适 用 不 适 用 注 :PegIFN: 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 ;RBV: 利 巴 韦 林 表 8 初 治 以 及 既 往 PR 治 疗 失 败 的 肝 硬 化 患 者 的 治 疗 方 案 治 疗 方 案 基 因 1a 型 基 因 1b 型 基 因 2 型 基 因 3 型 基 因 4 型 基 因 5/6 型 12 周 初 治 / 复 发 再 应 用 PegIFN-α 和 利 巴 韦 12 周 初 治 / 复 发 再 应 用 PegIFN-α 和 林 治 疗 另 12 周 ( 总 疗 PegIFN-α,RBV 和 利 巴 韦 林 治 疗 另 12 周 ( 总 疗 程 24 周 ); 不 适 用 不 适 用 程 24 周 ); 既 往 部 分 Simeprevir 既 往 部 分 应 答 或 无 应 答 者 应 治 疗 另 36 应 答 或 无 应 答 者 应 治 周 ( 总 疗 程 48 周 ) 疗 另 36 周 ( 总 疗 程 48 不 适 用 周 ) PegIFN-α,RBV 和 Sofosbuvir 12 周 12 周 12 周 12 周 12 周 Sofosbuvir 和 RBV 不 适 用 16 ~ 20 周 不 适 用 不 适 用 不 适 用 Sofosbuvir 和 Ledipasvir 12 周 联 合 RBV, 或 24 周 不 联 合 12 周 联 合 RBV, 或 24 周 不 联 合 RBV, RBV, 或 24 周 联 合 RBV( 有 疗 效 预 不 适 用 不 适 用 或 24 周 联 合 RBV( 有 疗 效 预 测 不 佳 因 素 ) 测 不 佳 因 素 ) Ritonavir-Paritaprevir, Ombitasvir 和 Dasabuvir 24 周 联 合 RBV 12 周 联 合 RBV 不 适 用 不 适 用 不 适 用 不 适 用 Ritonavir-Paritaprevir 和 Ombitasvir 不 适 用 不 适 用 不 适 用 24 周 联 合 RBV 不 适 用 Sofosbuvir 和 Simeprevir 12 周 联 合 RBV, 或 24 周 不 联 合 BRV 不 适 用 不 适 用 12 周 联 合 RBV, 或 24 周 不 联 合 BRV 不 适 用 Sofosbuvir 和 Daclatasvir 12 周 联 合 RBV, 或 24 周 不 联 合 BRV 12 周 不 联 合 24 周 联 合 RBV RBV 12 周 联 合 RBV, 或 24 周 不 联 合 BRV Daclatasvir 和 Asunaprevir 不 适 用 24 周 不 联 合 RBV 不 适 用 不 适 用 不 适 用 不 适 用 注 :PegIFN: 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 ;RBV: 利 巴 韦 林

11 600 中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2015 年 10 月 第 9 卷 第 5 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), October 2015, Vol. 9, No.5 示 该 方 案 的 SVR 率 为 93%~96% [44] 6. Sofosbuvir 400 mg 1 次 / 天 和 Daclatasvir 60 mg 1 次 / 天, 疗 程 12 周 肝 硬 化 患 者 加 用 RBV, 对 于 RBV 禁 忌 的 肝 硬 化 患 者, 需 将 疗 程 延 长 至 24 周 国 外 一 项 Ⅱb 期 临 床 试 验 的 数 据 显 示 SVR 率 为 95%~100% [116] 7. Daclatasvir 60 mg 1 次 / 天 和 Asunaprevir 100 mg 2 次 / 天, 疗 程 24 周 日 本 该 方 案 的 一 项 开 放 Ⅲ 期 临 床 试 验 数 据 显 示, 基 因 1b 型 患 者 的 SVR 在 IFN 不 适 合 或 不 耐 受 人 群 为 87.4%, 在 既 往 无 应 答 或 部 分 应 答 人 群 为 80.5%, 肝 硬 化 患 者 和 非 肝 硬 化 患 者 SVR 率 相 似, 分 别 为 90.9% 和 84.0% [117] 在 中 国 大 陆 中 国 台 湾 及 韩 国 开 展 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 数 据 显 示,IFN 不 适 合 或 不 耐 受 的 基 因 1b 型 患 者 的 SVR 率 为 91%~99% ( 野 生 株 SVR 率 可 以 达 到 99%), 肝 硬 化 患 者 和 非 肝 硬 化 患 者 的 SVR 率 相 似, 分 别 为 90% 和 92% [118] ( 二 ) 基 因 2 型 初 治 或 者 PR 治 疗 失 败 的 患 者 1. Sofosbuvir 400 mg 1 次 /d 和 RBV(< 75 kg, mg 1 次 / 天 ; 75 kg,1 200mg 1 次 / 天 ), 疗 程 12 周 肝 硬 化 患 者, 特 别 是 肝 硬 化 经 治 患 者, 疗 程 应 延 长 至 16~20 周 该 方 案 总 体 SVR 率 为 95%, 无 肝 硬 化 患 者 可 达 97%, 而 肝 硬 化 患 者 为 83% [106, 119] 2. 肝 硬 化 和 ( 或 )PR 经 治 患 者 可 应 用 PegIFN-α ( 1 次 / 周 ) RBV 和 Sofosbuvir 400 mg 1 次 / 天, 疗 程 12 周, 或 者 Sofosbuvir 400 mg 1 次 /d 和 Daclatasvir 60 mg 1 次 /d, 疗 程 12 周 3. 基 因 3 型 初 治 或 者 PR 治 疗 失 败 的 患 者 : (1) PegIFN-α(1 次 / 周 ) RBV(< 75 kg, mg 1 次 / 天 ; 75 kg,1 200 mg 1 次 / 天 ) 和 Sofosbuvir 400 mg 1 次 / 天 三 联 治 疗, 疗 程 12 周 (2) RBV 和 Sofosbuvir 400 mg 1 次 / 天, 疗 程 24 周 非 肝 硬 化 初 治 患 者 采 用 此 方 案 的 SVR 率 为 94%, 非 肝 硬 化 经 治 患 者 为 87%, 而 肝 硬 化 经 治 患 者 SVR 率 仅 为 60%, 因 此, 肝 硬 化 经 治 患 者 不 建 议 选 择 此 方 案 [120] (3)Sofosbuvir 400 mg 1 次 / 天 和 Daclatasvir 60 mg 1 次 / 天, 无 肝 硬 化 患 者 疗 程 12 周 ; 有 肝 硬 化 患 者, 联 合 RBV 疗 程 为 24 周 4. 基 因 4 型 初 治 或 者 PR 治 疗 失 败 的 患 者 : 对 于 基 因 4 型 患 者, 含 IFN 和 两 个 DAA 的 三 联 方 案 同 基 因 1 型 患 者 使 用 无 IFN 方 案 Sofosbuvir 400 mg 和 Ledipasvir 90 mg 复 合 片 剂, 或 者 Sofosbuvir 400 mg 1 次 / 天 和 Simeprevir 150 mg 1 次 / 天, 或 者 Sofosbuvir 400 mg 1 次 / 天 和 Daclatasvir 60 mg 1 次 / 天 的 方 案, 同 基 因 1 型 采 用 Paritaprevir(12.5 mg) Ombitasvir(75 mg) 和 Ritonavir( 50 mg) 复 合 单 片 药 (2 片 1 次 / 天, 与 食 物 同 服 ) 治 疗 时, 需 要 联 合 RBV, 但 是 不 联 合 Dasabuvir, 无 肝 硬 化 患 者 疗 程 12 周 ; 肝 硬 化 患 者 疗 程 24 周 [121] 5. 基 因 5/6 型 初 治 或 者 PR 治 疗 失 败 的 患 者 : (1)PegIFN-α(1 次 / 周 ) RBV(< 75 kg 或 75 kg 的 患 者 剂 量 分 别 为 mg/ 天 或 1200 mg/ 天 ) 和 Sofosbuvir 400 mg 1 次 / 天, 疗 程 12 周 (2) Sofosbuvir 400 mg 和 Ledipasvir 90 mg 固 定 剂 量 联 合 片 剂,1 片 1 次 / 天, 具 体 方 案 同 基 因 1 型 [122] (3) Sofosbuvir 400 mg 1 次 / 天 和 Daclatasvir 60 mg 1 次 / 天, 疗 程 12 周 肝 硬 化 患 者 加 用 RBV,RBV 禁 忌 的 肝 硬 化 患 者 需 将 疗 程 延 长 至 24 周 患 者 治 疗 过 程 中 应 进 行 疗 效 监 测 和 安 全 性 监 测 疗 效 监 测 主 要 是 检 测 HCV RNA 水 平, 应 采 用 灵 敏 度 高 的 实 时 定 量 PCR 试 剂 ( 检 测 下 限 < 15 IU/ml), 在 治 疗 的 基 线 第 4 周 与 12 周 治 疗 结 束 时 治 疗 结 束 后 12 或 24 周 应 检 测 HCV RNA 采 用 PegIFN-α RBV 和 Simeprevir 三 联 治 疗 的 患 者, 如 果 治 疗 第 4 12 周 或 24 周 时 的 HCV RNA 用 灵 敏 试 剂 能 检 测 到, 应 停 止 治 疗, 更 换 为 包 括 另 一 种 DAA 的 含 IFN 的 治 疗 方 案, 或 者 不 包 括 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 无 IFN 治 疗 方 案 育 龄 期 妇 女 和 ( 或 ) 其 男 性 伴 侣 必 须 在 使 用 RBV 时 以 及 停 药 后 6 个 月 采 用 有 效 的 避 孕 措 施 ; 接 受 Sofosbuvir 治 疗 的 患 者, 应 定 期 监 测 肾 功 能 ; 皮 疹 和 间 接 胆 红 素 升 高 但 不 伴 ALT 升 高, 可 能 与 Simeprevir 相 关 使 用 DAA 治 疗, 特 别 应 了 解 药 品 说 明 书 中 指 出 的 具 有 相 互 作 用 的 其 他 药 物, 如 果 可 能 的 话,HCV 治 疗 期 间 应 停 止 有 相 互 作 用 的 合 并 用 药, 或 者 转 换 为 具 有 较 少 相 互 作 用 的 合 并 用 药 对 初 治 以 及 既 往 PR 治 疗 失 败 患 者 的 治 疗 方 案 选 择 见 表 7~8 十 五 特 殊 人 群 抗 病 毒 治 疗 推 荐 意 见 1. 儿 童 的 治 疗 和 管 理 : 儿 童 HCV 感 染 的 诊 断 及 评 价 与 成 人 一 样, 但 一 般 儿 童 感 染 时 间 相 对 较 短, 疾 病 进 展 缓 慢, 治 疗 指 征 与 成 人 相 比 应 该 更 严 格, 即 有 明 显 肝 纤 维 化 时 (F2 以 上 ) 开 始 治 疗 感 染 HCV 母 亲 所 生 的 新 生 儿 诊 断 依 赖 于 HCV RNA 的 检 测 2014 年 WHO 丙 型 肝 炎 指 南 指 出, 尽 管 在 儿 童 中 开 展 的 临 床 研 究 比 较 少, 但 结 果 显 示 儿 童 抗 病 毒 治 疗 疗 效 与 成 人 相 似 目 前 被 批 准 的 儿 童 抗 病 毒 治 疗 药 物 为 普 通 IFN-α 或 PegIFN-α, 适 合 2 岁 以 上 的 儿 童 临 床 研 究 结 果 显 示 儿 童 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 应 用 PR 治 疗 的 总 SVR 率 为 50%~70%, 与 成 人 的 相 似 主 要 的 不 良 反 应 是 流 感 样 症 状 和 白 细 胞 减 少 [123,124] 同 时 研 究 结 果 也 显 示, 在 不 同 基 因 型 中,IFN 联 合 RBV 与 IFN 单 药 治 疗 的 SVR 不 同, 其 中 基 因 2 和 3 型 的 SVR 率 明 显 高 于 基 因 1 型 (90% 和 50%), 联 合 治 疗 明 显 高 于 单 药 治 疗 目 前,DAA 均 未 做 儿 童 的 临 床 研 究, 尚 无 儿 童 用 药 指 征 2. 肾 损 害 患 者 的 治 疗 和 管 理 :HCV 感 染 合 并 慢 性 肾 损 害 包 括 慢 性 肾 病 血 液 透 析 及 肾 功 能 衰 竭 的 患

12 中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2015 年 10 月 第 9 卷 第 5 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), October 2015, Vol. 9, No 者 治 疗 前 应 该 评 估 两 种 疾 病 的 风 险 及 疾 病 的 严 重 程 度, 然 后 决 定 是 否 进 行 抗 病 毒 治 疗 及 选 择 何 种 治 疗 方 案 肾 衰 竭 等 待 肾 移 植 的 患 者 应 该 尽 早 抗 病 毒 治 疗, 因 为 移 植 后 应 用 的 免 疫 抑 制 剂 可 以 加 重 加 快 肝 病 进 展 合 并 肾 损 害 患 者 首 选 的 是 无 IFN 和 无 RBV 的 DAAs 治 疗 方 案, 药 物 选 择 与 单 纯 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 相 同 如 果 患 者 的 肾 小 球 滤 过 率 (glomerular filtration rate, GFR)> 60 ml/min,daas 无 需 调 整 剂 量, 如 果 患 者 的 GFR< 30 ml/min 或 终 末 期 肾 病, 一 般 不 能 应 用 DAAs, 因 为 以 sofosbuvir 为 代 表 的 DAAs 药 物 都 是 经 肾 脏 排 泄, 目 前 还 没 有 关 于 其 在 肾 功 能 不 全 患 者 中 应 用 的 安 全 性 资 料 如 果 一 定 要 应 用 需 在 专 家 指 导 下, 调 整 剂 量 后 应 用 [46] 其 次 也 可 以 选 择 PR 的 治 疗 方 案, 但 RBV 和 PegIFN-α 都 需 要 调 整 剂 量 如 果 患 者 的 GFR 为 20~ 40 ml/min, 应 该 将 PegIFN-α-2a 的 剂 量 降 至 135 μg/ 周, PegIFN-α-2b 的 剂 量 降 至 1μg/(kg 周 ), 同 时 RBV 的 剂 量 也 应 该 调 整 为 200 mg/d 或 200 mg 隔 日 1 次 [ ] 3. 肝 移 植 患 者 的 治 疗 和 管 理 : 对 于 肝 移 植 后 患 者 HCV 再 感 染 或 复 发, 及 时 进 行 抗 病 毒 治 疗 与 患 者 的 全 因 死 亡 密 切 相 关 [128] 移 植 后 由 于 需 要 长 期 应 用 免 疫 抑 制 剂,HCV 复 发 或 再 感 染 后 可 以 明 显 加 速 肝 脏 纤 维 化, 导 致 移 植 肝 发 生 肝 硬 化 甚 至 肝 功 能 衰 竭 因 此, 肝 移 植 的 患 者 一 旦 出 现 HCV RNA 阳 性, 应 该 及 时 抗 病 毒 治 疗 首 选 无 IFN 的 DAAs 联 合 治 疗 方 案, 肝 移 植 超 过 3 个 月 的 患 者 也 可 以 应 用 PR 治 疗 方 案 等 待 肝 移 植 的 患 者 至 少 应 该 在 移 植 前 30d 进 行 抗 病 毒 治 疗, 以 防 止 移 植 肝 感 染 如 果 肝 功 能 为 Child-Pugh A 级 可 以 选 择 RBV(1000 mg 或 1200 mg, 对 应 体 质 量 < 75 kg 或 > 75 kg) 联 合 Sofosbuvir(400 mg), 直 到 肝 移 植 如 果 是 HCC 准 备 移 植 的 患 者, 且 肝 功 能 为 Child- Pugh A 级, 也 可 以 选 择 PegIFN-α/RBV/Sofosbuvir 的 治 疗 方 案, 治 疗 至 少 12 周 如 果 肝 功 能 为 Child- Pugh B 和 C 级, 选 择 Sofosbuvir/RBV 或 Sofosbuvir + Ledipasvir 或 Sofosbuvir/Daclatasvir/RBV 方 案 治 疗 12 周, 但 要 密 切 观 察 药 物 的 不 良 反 应 [32-46] 4. 肝 硬 化 患 者 的 治 疗 : 大 量 的 队 列 研 究 和 系 统 综 述 分 析 显 示, 伴 有 明 显 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 的 患 者 获 得 SVR 后 临 床 上 出 现 失 代 偿 和 HCC 的 概 率 明 显 降 低 [129,130] 然 而 有 明 显 肝 纤 维 化 或 肝 硬 化 的 患 者 获 得 SVR 的 概 率, 即 使 采 用 新 的 DAAs 治 疗 方 案 也 低 于 轻 中 度 纤 维 化 患 者 同 时 对 于 肝 硬 化 患 者 治 疗 时, 还 应 该 密 切 观 察 药 物 的 不 良 反 应 因 这 些 患 者 一 般 年 龄 相 对 较 大, 容 易 伴 发 其 他 疾 病, 或 者 同 时 应 用 其 他 药 物, 患 者 的 依 从 性 也 相 对 较 低 此 外, 对 于 肝 硬 化 患 者 即 使 清 除 了 病 毒, 仍 然 需 要 监 测 HCC 及 门 静 脉 高 压 等 相 关 的 并 发 症 [131] 一 般 来 说, 对 于 肝 功 能 代 偿 较 好 的 肝 硬 化 患 者, 根 据 病 毒 基 因 型 的 不 同, 可 以 选 择 以 IFN 为 基 础 的 二 联 或 三 联 治 疗 方 案 如 果 在 可 以 获 得 DAAs 的 情 况 下, 应 该 首 先 选 择 无 IFN 的 DAAs 联 合 治 疗 方 案, 可 以 选 择 Sofosbuvir/Daclatasvir( 全 部 基 因 型 ), 或 Sofosbuvir + Ledipasvir( 基 因 1 4~6) 治 疗 12~24 周 应 该 强 调 的 是 对 于 Child-Pugh B/C 级 的 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者, 首 选 治 疗 是 尽 早 进 行 肝 移 植 如 果 不 能 进 行 肝 移 植, 抗 病 毒 治 疗 的 目 的 就 是 要 改 善 肝 功 能 和 延 长 生 存 期 由 于 患 者 处 于 疾 病 的 晚 期, 多 伴 有 其 他 器 官 受 累, 抗 病 毒 治 疗 需 要 在 专 家 指 导 下 进 行 [130,131] 尽 管 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 应 用 Sofosbuvir/RBV 48 周 的 治 疗 已 经 取 得 了 较 好 的 疗 效 并 在 一 定 程 度 上 改 善 肝 功 能, 但 长 期 预 后 和 是 否 改 善 门 静 脉 高 压 还 需 要 进 一 步 观 察 sofosbuvir/ daclatasvir 可 以 用 于 治 疗 所 有 基 因 型 的 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 5. 静 脉 注 射 毒 品 感 染 HCV 患 者 治 疗 和 管 理 : 应 该 关 注 吸 毒 与 疾 病 进 展 吸 毒 与 疗 效 的 关 系 重 点 强 调 吸 毒 人 群 HCV 感 染 的 监 测, 同 时 治 疗 期 间 必 须 戒 毒 由 于 吸 毒 人 群 应 用 PegIFN-α 治 疗 的 依 从 性 差 且 疗 效 低 于 一 般 人 群, 因 此, 如 果 可 以 获 得 DAAs, 最 好 选 择 无 IFN 的 治 疗 方 案, 并 强 调 个 体 化 治 疗 6. 血 友 病 / 地 中 海 贫 血 等 血 液 疾 病 患 者 的 治 疗 和 管 理 : 对 于 血 友 病 等 血 液 系 统 疾 病 患 者 合 并 HCV 感 染 时, 早 期 予 以 IFN 联 合 RBV 治 疗 HCV 的 总 清 除 率 达 53%, 其 中 基 因 2/3 型 为 86%; 而 基 因 1/4 型 为 30% [132] 血 友 病 等 凝 血 功 能 紊 乱 的 患 者 合 并 HCV 感 染 时, 其 抗 HCV 治 疗 的 方 案 与 非 凝 血 功 能 紊 乱 患 者 相 同, 但 要 注 意 补 充 相 应 凝 血 因 子, 同 时 针 对 疾 病 进 展 的 监 测 建 议 选 用 纤 维 弹 性 成 像 等 无 创 性 检 查 抗 HCV 的 DAAs 可 用 于 该 类 患 者 [32] 地 中 海 贫 血 镰 刀 细 胞 贫 血 的 患 者 合 并 HCV 感 染 时,PR 治 疗 可 能 引 起 贫 血 进 一 步 加 重, 因 此, 针 对 该 类 患 者, 建 议 选 用 无 IFN 和 无 RBV 的 DAAs 联 合 治 疗 方 案 若 必 须 含 有 RBV 的 联 合 方 案 时, 要 注 意 定 期 监 测 血 常 规, 必 要 时 予 以 输 血 等 支 持 治 疗 7. 精 神 疾 患 患 者 的 治 疗 和 管 理 : 慢 性 HCV 感 染 可 引 起 中 枢 或 外 周 神 经 系 统 精 神 异 常, 常 见 为 焦 虑 抑 郁 失 眠 等, 应 与 肝 性 脑 病 鉴 别 [133,134] 既 往 有 精 神 病 史 的 患 者, 为 PegIFN-α 治 疗 禁 忌, 根 据 该 类 患 者 的 病 情, 可 考 虑 予 以 无 IFN 的 DAAs 抗 HCV 治 疗 若 治 疗 期 间 出 现 精 神 症 状, 可 予 以 抗 精 神 类 药 物 治 疗 在 使 用 抗 精 神 药 物 和 抗 HCV 药 物 治 疗 时, 要 注 意 药 物 间 的 相 互 作 用, 如 Simeprevir 可 增 加 咪 达 唑 仑 的 血 药 浓 度, 对 于 这 类 患 者 应 定 期 复 查 8. HBV 合 并 感 染 患 者 的 治 疗 和 管 理 : 合 并 HBV 感 染 时, 患 者 HBV DNA 多 处 于 低 复 制 水 平 或 低 于 检 测

13 602 中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2015 年 10 月 第 9 卷 第 5 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), October 2015, Vol. 9, No.5 值, 而 HCV 多 为 肝 病 进 展 的 主 要 因 素 [32] 因 此, 对 于 该 类 患 者 要 注 意 检 测 HBV 和 HCV 的 活 动 状 态, 以 决 定 如 何 选 择 抗 病 毒 治 疗 方 案 [135] 如 果 患 者 HCV RNA 阳 性 且 HBV DNA 低 于 检 测 值 时, 应 根 据 HCV 基 因 型 选 用 抗 HCV 药 物 ; 该 类 患 者 在 经 治 疗 HCV 获 得 SVR 后,HBV DNA 有 再 次 活 动 的 风 险, 因 此, 在 治 疗 期 间 和 治 疗 后 要 注 意 监 测 HBV DNA 水 平, 若 HBV DNA 水 平 明 显 升 高 应 加 用 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 抗 HBV 治 疗 [135] 若 HBV DNA 阳 性 而 HCV RNA 也 阳 性, 可 考 虑 先 予 以 PR 抗 HCV 治 疗, 但 在 治 疗 期 间 注 意 监 测 HBV DNA 水 平, 若 HBV DNA 活 动 可 考 虑 加 用 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 抗 HBV 治 疗 若 HCV RNA 低 于 检 测 下 限 而 HBV DNA 阳 性, 可 考 虑 予 以 IFN 或 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 抗 HBV 治 疗 若 HBV DNA 和 HCV RNA 均 低 于 检 测 值, 可 定 期 复 查 肝 功 能 肿 瘤 标 志 物 肝 脏 超 声 HBV DNA 和 HCV RNA 等, 暂 缓 予 以 抗 病 毒 治 疗 [136] 9. HIV 合 并 感 染 患 者 的 治 疗 和 管 理 : 合 并 HIV 感 染 时 可 能 引 起 病 情 进 展, 尤 其 是 伴 有 免 疫 功 能 不 全 或 CD4 + T 细 胞 明 显 降 低 的 患 者, 因 此, 所 有 合 并 HIV 感 染 患 者 均 需 要 评 估 是 否 抗 HCV 治 疗 治 疗 前 可 予 以 肝 脏 穿 刺 活 组 织 检 查 或 非 侵 入 性 检 查 评 估 肝 脏 严 重 情 况 当 合 并 HIV 感 染 患 者 伴 免 疫 力 低 下, 合 并 CD4 + T 细 胞 < 200 个 /μl 时 予 以 抗 HCV 治 疗 可 以 增 加 CD4 + T 细 胞 水 平 予 以 PR 抗 病 毒 治 疗 时, 应 尽 量 避 免 使 用 去 羟 肌 苷 司 他 夫 定 和 齐 多 夫 定 等 药 物 针 对 合 并 HIV 感 染 的 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者, 其 治 疗 方 案 与 单 纯 慢 性 HCV 患 者 相 同 对 于 合 并 HIV 感 染 者, 若 HIV 处 于 非 活 动 性 复 制 状 态, 仍 可 予 以 PegIFN-α 治 疗 针 对 基 因 2/3 型 患 者, 可 考 虑 予 以 PegIFN-α 联 合 固 定 剂 量 的 RBV 抗 病 毒 治 疗 ; 针 对 基 因 1 型 患 者,PegIFN-α 联 合 以 体 质 量 为 基 础 的 RBV 剂 量 抗 病 毒 治 疗 但 目 前 有 部 分 学 者 认 为 以 体 质 量 为 基 础 的 RBV 剂 量 与 传 统 800 mg qd 剂 量 相 比, 疗 效 无 明 显 增 加 [137] 同 时 增 加 RBV 剂 量 可 能 引 起 贫 血 等 潜 在 风 险 对 于 早 期 应 答 理 想 的 患 者 疗 程 为 24 周, 对 早 期 应 答 效 果 不 佳 的 患 者 疗 程 应 为 48 周 对 于 合 并 HIV 感 染 而 且 HIV 活 动 的 HCV 基 因 1 型 患 者, 无 论 是 丙 型 肝 炎 初 治 或 经 治, 建 议 予 以 Ledipasvir/Sofosbuvir 加 RBV 治 疗 12 周, 若 存 在 RBV 禁 忌 或 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 可 予 以 Ledipasvir/Sofosbuvir 治 疗 24 周 [46] Sofosbuvir 联 合 Daclatasvir 治 疗 12 周 可 以 用 于 所 有 基 因 型 的 合 并 HIV 感 染 的 丙 型 肝 炎 患 者 [46] 10. 急 性 丙 型 肝 炎 患 者 的 治 疗 和 管 理 : 急 性 丙 型 肝 炎 患 者 的 慢 性 化 率 高 达 50%~90%, 因 此, 对 于 这 类 患 者 应 积 极 处 理 但 针 对 急 性 HCV 患 者 何 时 开 始 抗 HCV 治 疗 目 前 观 点 不 一 部 分 学 者 认 为 若 伴 有 ALT 升 高, 无 论 有 无 其 他 临 床 症 状 均 建 议 抗 HCV 治 疗 [138] ; 而 其 他 学 者 建 议 每 4 周 复 查 一 次 HCV RNA, 对 持 续 12 周 HCV RNA 阳 性 患 者 才 考 虑 抗 病 毒 治 疗 [139] 单 用 IFN 治 疗 获 得 SVR 率 高 达 90%; 但 合 并 HIV 感 染 时, 单 用 PegIFN-α 其 SVR 率 较 低 若 早 期 抗 HCV 治 疗 病 毒 应 答 佳, 则 建 议 持 续 单 用 PegIFN-α 治 疗 12 周 ; 若 应 答 不 佳 则 考 虑 联 合 或 不 联 合 RBV 抗 病 毒 治 疗, 疗 程 持 续 48 周 对 于 HIV 患 者 合 并 急 性 HCV 感 染 时, 可 考 虑 予 以 PR 治 疗, 其 疗 程 为 24 周 针 对 慢 性 HCV 的 无 IFN 无 RBV 治 疗 方 案 也 可 用 于 急 性 HCV 患 者, 但 目 前 数 据 较 为 有 限 HCV 暴 露 后 预 防 性 予 以 抗 HCV 治 疗 目 前 缺 乏 有 效 数 据 推 荐 意 见 15: 对 于 2 岁 以 上 的 儿 童 患 者,PegIFNα-2a 104 μg/m 2 体 表 面 积,PegIFN-α-2b 60 μg/m 2 体 表 面 积, 每 周 1 次 皮 下 注 射, 联 合 RBV 15mg/(kg d), 治 疗 时 间 同 成 人 (A1) 推 荐 意 见 16:Simeprevir Daclatasvir 及 Ritonavir boosted paritaprevir Ombitasvir 和 Dasabuvir 可 以 用 于 合 并 肾 功 能 不 全 的 患 者, 但 是,eGFR< 30 ml/(min 1.73 m 2 ) 和 终 末 期 肾 病 患 者 使 用 Sofosbuvir 目 前 没 有 证 据 PegIFN-α 联 合 RBV 应 根 据 egfr 调 整 剂 量 (A1) 推 荐 意 见 17: 肝 移 植 前 至 少 30 d 应 该 开 始 抗 病 毒 治 疗, 防 止 移 植 后 HCV 再 感 染 Sofosbuvir + RBV ( 基 因 2 型 ) Sofosbuvir + Ledipasvir( 基 因 型 ) 或 Sofosbuvir + Daclatasvir + RBV( 所 有 基 因 型 ) (A1) 推 荐 意 见 18: 肝 移 植 后 复 发 或 再 感 染 的 患 者, 首 选 Sofosbuvir + RBV 或 Sofosbuvir + Ledipasvir 或 Sofosbuvir + Daclatasvir + RBV, 疗 程 12 周 肝 移 植 超 过 3 个 月 的 患 者 也 可 以 PegIFN-α + RBV, 疗 程 24 ~48 周 或 PegIFN-α + Sofosbuvir + RBV, 疗 程 12 周 (A1) 推 荐 意 见 19: 代 偿 期 肝 硬 化 (Child-Pugh A 级 ), 根 据 不 同 基 因 型 应 用 标 准 剂 量 PegIFN-α 联 合 RBV 的 治 疗 方 案, 疗 程 48~72 周 ;PegIFN-α + Sofosbuvir + RBV, 疗 程 12~24 周 ;Sofosbuvir + Daclatasvir, 疗 程 12~24 周, 优 先 推 荐 无 IFN 的 治 疗 方 案 (A1) 推 荐 意 见 20: 失 代 偿 期 肝 硬 化 (Child-Pugh B/C 级 ), 选 择 无 IFN 和 无 RBV 的 治 疗 方 案, 所 有 基 因 型 均 可 以 采 用 Sofosbuvir + Daclatasvir 联 合 治 疗, 疗 程 24 周 选 择 Sofosbuvir + Ledipasvir, 基 因 1/4/5/6 型, 疗 程 24 周 ; 基 因 2/3 型, 疗 程 16~20 周 IFN 为 基 础 的 治 疗 是 禁 忌,Paritaprevir Ombitasvir 和 Dsabuvir 复 合 制 剂 及 Paritaprevir Ombitasvir 复 合 制 剂 对 失 代 偿 期 肝 硬 化 禁 忌, 其 他 DAAs 均 不 需 要 调 整 剂 量 (A1) 推 荐 意 见 21: 所 有 肝 硬 化 患 者 获 得 SVR 后 仍 然 需 要 每 6 个 月 做 肝 脏 超 声 来 监 测 HCC (A1) 推 荐 意 见 22: 肝 硬 化 患 者 首 选 无 IFN 或 PegIFN 为

14 中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2015 年 10 月 第 9 卷 第 5 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), October 2015, Vol. 9, No 基 础 的 新 三 联 治 疗 方 案, 但 仍 需 要 评 估 其 安 全 性 和 有 效 性 (A2) 推 荐 意 见 23: 注 射 毒 品 感 染 HCV 患 者 首 选 无 IFN 方 案, 或 PegIFN 为 基 础 的 新 三 联 治 疗 方 案, 但 获 得 SVR 后, 仍 需 通 过 HCV RNA 检 查 监 测 其 再 感 染 (A2) 推 荐 意 见 24: 血 友 病 等 凝 血 功 能 紊 乱 的 患 者 合 并 HCV 感 染, 针 对 HCV 的 治 疗 方 案 与 不 合 并 血 友 病 的 患 者 方 案 相 同 (B2) 推 荐 意 见 25: 地 中 海 贫 血 镰 刀 细 胞 贫 血 等 患 者 合 并 HCV 感 染 时, 抗 HCV 治 疗 方 案 与 非 贫 血 患 者 相 同, 但 建 议 选 用 无 IFN 和 无 RBV 的 DAAs 联 合 治 疗 方 案, 必 须 选 用 RBV 治 疗 时, 注 意 监 测 血 常 规 等, 必 要 时 予 以 输 血 治 疗 (B2) 推 荐 意 见 26: 有 精 神 病 史 的 HCV 患 者, 条 件 允 许 可 考 虑 予 以 无 IFN 的 DAAs 抗 HCV 治 疗 (B2) 抗 HCV 治 疗 前 应 评 估 精 神 状 态, 治 疗 期 间 注 意 监 测 精 神 状 态, 必 要 时 予 以 抗 精 神 类 药 物 治 疗 (C2) 在 使 用 抗 精 神 药 物 和 抗 HCV 药 物 治 疗 时, 要 注 意 药 物 间 的 相 互 作 用 (B2) 推 荐 意 见 27: 合 并 HBV 感 染 时, 针 对 HCV 的 治 疗 与 单 纯 HCV 感 染 治 疗 的 方 案 相 同 (B1) 在 抗 HCV 治 疗 的 同 时 注 意 监 测 HBV DNA, 若 HBV DNA 明 显 活 动 时 可 予 以 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 抗 HBV 治 疗 (B1) 推 荐 意 见 28: 合 并 HIV 感 染 时, 针 对 HCV 的 治 疗 与 单 纯 HCV 感 染 的 PR 治 疗 方 案 相 同 (B1) 若 HIV 不 活 动 而 HCV 活 动, 所 有 基 因 型 均 可 以 采 用 Sfosbuvir 联 合 Dclatasvir 的 治 疗 方 案 针 对 基 因 2 3 型 HCV 患 者, 也 可 考 虑 予 以 Sfosbuvir 联 合 RBV 治 疗 (A1) 若 HCV 基 因 1 型 患 者, 建 议 采 用 Sfosbuvir 联 合 Dclatasvir 治 疗, 也 可 考 虑 予 以 Ldipasvir/Sfosbuvir 治 疗 及 Sfosbuvir 联 合 Smprevir 治 疗 方 案 (A1) 推 荐 意 见 29: 急 性 HCV 感 染 患 者, 推 荐 单 用 PegIFN-α 治 疗 (A1) 推 荐 意 见 30:HIV 患 者 合 并 急 性 HCV 感 染 时 可 考 虑 予 以 PR 治 疗, 疗 程 24 周 (B1) 十 六 监 测 和 随 访 1. 于 未 治 疗 或 治 疗 失 败 的 患 者 : 对 于 因 某 种 原 因 未 进 行 抗 病 毒 治 疗 者, 应 该 明 确 未 治 疗 的 原 因, 以 及 未 治 疗 原 因 对 于 丙 型 肝 炎 疾 病 进 展 的 可 能 影 响 根 据 未 治 疗 的 具 体 原 因 和 疾 病 状 态, 首 先 治 疗 对 于 总 体 生 存 影 响 最 重 要 的 疾 病, 积 极 治 疗 禁 忌 证 和 并 发 疾 病, 寻 找 抗 病 毒 治 疗 时 机 对 于 失 代 偿 期 肝 硬 化 和 HCC 患 者, 首 先 应 该 考 虑 肝 移 植 如 果 确 实 目 前 不 能 治 疗, 推 荐 以 无 创 诊 断 方 式 每 年 复 查 评 价 1 次 肝 纤 维 化 的 进 展 情 况 ; 对 于 有 肝 硬 化 基 础 的 患 者, 推 荐 每 6 个 月 复 查 1 次 腹 部 超 声 和 血 清 甲 胎 蛋 白 (AFP) 对 于 既 往 抗 病 毒 治 疗 失 败 者, 应 该 明 确 既 往 治 疗 的 方 案 以 及 治 疗 失 败 的 临 床 类 型 ( 无 应 答 或 复 发 或 突 破 ) 有 无 肝 硬 化, 根 据 药 物 可 及 性 和 DAA 的 靶 点 不 同 选 择 没 有 交 叉 靶 点 的 DAA 组 合 方 案 并 推 荐 以 无 创 诊 断 方 式 每 年 复 查 评 价 1 次 肝 纤 维 化 的 进 展 情 况 ; 对 于 有 肝 硬 化 基 础 的 患 者, 推 荐 每 6 个 月 复 查 1 次 腹 部 超 声 和 血 清 AFP 每 年 复 查 1 次 胃 镜, 观 察 食 管 胃 底 静 脉 曲 张 情 况 2. 硬 化 患 者 的 监 测 和 管 理 : 对 于 肝 硬 化 患 者, 无 论 抗 病 毒 治 疗 是 否 获 得 SVR, 均 应 该 每 6 个 月 复 查 1 次 腹 部 超 声 和 血 清 AFP 每 年 复 查 1 次 胃 镜, 观 察 食 管 胃 底 静 脉 曲 张 情 况 推 荐 意 见 31: 未 治 疗 或 治 疗 失 败 的 患 者, 以 无 创 诊 断 方 式 每 年 复 查 评 价 1 次 肝 纤 维 化 的 进 展 情 况 ; (C1) 推 荐 意 见 32: 对 于 有 肝 硬 化 基 础 的 患 者, 无 论 是 否 获 得 SVR, 每 6 个 月 复 查 1 次 腹 部 超 声 和 AFP (A1) 十 七 待 解 决 的 问 题 1. 慢 性 丙 型 肝 炎 进 展 至 肝 硬 化 肝 硬 化 失 代 偿 和 HCC 过 程 中 具 有 预 警 作 用 的 生 物 学 标 志 物 的 研 究 2. DAA 治 疗 丙 型 肝 炎 的 新 方 案 的 探 索, 特 别 是 适 合 全 基 因 型 的 标 准 方 案 的 研 究 3. 对 DAAs 与 PR 治 疗 策 略 进 行 药 物 经 济 学 评 价 4. DAA 治 疗 慢 性 丙 型 肝 炎 获 得 SVR 后 的 长 期 有 效 性 和 安 全 性 问 题 5. DAA 治 疗 丙 型 肝 炎 肝 硬 化 及 其 失 代 偿 患 者, 获 得 SVR 后 改 善 疾 病 并 发 症 及 预 后 的 研 究 6. DAA 治 疗 对 预 防 肝 硬 化 及 其 并 发 症 和 HCC 的 长 期 影 响 7. DAA 的 耐 药 及 药 物 相 互 作 用, 特 别 需 要 关 注 DAA 与 中 草 药 相 互 作 用 的 问 题 8. 进 一 步 深 入 研 究 DAA 在 特 殊 人 群 : 妊 娠 儿 童 合 并 HIV 感 染 肾 功 能 障 碍 及 肾 衰 竭 肝 移 植 等 丙 型 肝 炎 患 者 中 的 有 效 性 和 安 全 性 问 题 9. 开 展 卫 生 经 济 学 研 究 探 索 降 低 药 物 价 格 提 高 治 疗 可 及 性 的 有 效 途 径 编 写 者 ( 排 名 不 分 先 后, 按 姓 氏 汉 语 拼 音 为 序 ) 陈 红 松 窦 晓 光 段 钟 平 侯 金 林 贾 继 东 李 杰 李 兰 娟 鲁 凤 民 饶 慧 瑛 任 红 盛 吉 芳 唐 红 魏 来 谢 青 徐 小 元 尤 红 张 欣 欣 赵 景 民 庄 辉 参 考 文 献 1 Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence[j]. Hepatology,2013,57(4): Lavanchy D. The global burden of hepatitis C[J]. Liver Int, 2009,