1,000 copies/ml 為 定 義 值 然 而 第 三 代 的 病 毒 量 檢 測 方 式 可 以 偵 測 低 到 20 copies/ml 的 病 毒 量 ( 例 如 Roche Taqman v2), 所 以 是 否 要 根 據 儀 器 的 敏 感 度 把 低 量 病 毒 量 的 閥 值

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1 低 量 病 毒 量 (Low-level Viremia) 的 臨 床 定 義 與 對 長 期 療 效 的 意 涵 鄭 健 禹 鄭 舒 倖 衛 生 福 利 部 桃 園 醫 院 感 染 科 前 言 目 前 治 療 HIV 的 指 引 皆 建 議 以 無 法 測 量 到 HIV 病 毒 量 為 準, 但 是 隨 著 測 量 儀 器 的 進 步, 可 測 量 病 毒 的 閥 值 從 以 前 的 400 copies/ml 降 低 到 目 前 的 50 copies/ml( 例 如 Roche Amplicor v1.5; Bayer bdna v3) 或 甚 至 更 低 的 20 copies/ml( 例 如 Roche Taqman v2) 於 是 在 臨 床 上 就 遇 到 越 來 越 多 服 用 高 效 能 抗 反 轉 錄 病 毒 療 法 (highly active antiretroviral therapy; HAART) 的 病 人 有 低 量 病 毒 量 (lowlevel viremia) 的 問 題, 但 是 這 反 應 的 意 義 是 什 麼, 目 前 還 相 當 有 爭 議 有 些 研 究 指 出 病 人 若 長 期 有 低 量 HIV 病 毒 量 且 持 續 目 前 的 治 療 處 方, 會 有 較 高 治 療 失 敗 的 機 率 [1,2], 然 而 有 些 研 究 卻 沒 有 發 現 這 個 現 象 [3] 目 前 推 測 治 療 失 敗 的 可 能 原 因 是 在 低 量 病 毒 量 時, 表 示 藥 物 無 法 完 全 壓 制 病 毒, 此 時 病 毒 會 累 積 突 變 的 基 因 而 增 加 了 抗 藥 性, 最 終 造 成 治 療 失 敗 但 這 僅 是 推 測, 因 為 目 前 多 數 的 抗 藥 性 檢 測 HIV 病 毒 量 必 須 大 於 1,000 copies/ml, 無 法 針 對 這 一 群 低 量 病 毒 量 的 病 人 做 檢 驗 另 有 少 數 橫 切 面 式 的 研 究 用 較 精 密 的 檢 測 方 式 的 確 發 現 一 些 病 人 的 抗 藥 性 突 變 點, 可 是 無 法 套 用 在 每 位 低 量 病 毒 量 的 病 人 身 上 臨 床 定 義 和 意 義 [4,5] HIV 低 量 病 毒 量 (low-level viremia) 的 定 義 目 前 尚 未 有 定 論, 而 多 數 的 臨 床 研 究 以 50 copies/ml 到 期 indd /12/13 下 午 08:12:12

2 1,000 copies/ml 為 定 義 值 然 而 第 三 代 的 病 毒 量 檢 測 方 式 可 以 偵 測 低 到 20 copies/ml 的 病 毒 量 ( 例 如 Roche Taqman v2), 所 以 是 否 要 根 據 儀 器 的 敏 感 度 把 低 量 病 毒 量 的 閥 值 再 做 修 正 目 前 沒 有 定 論, 但 是 有 越 來 越 多 的 研 究 顯 示 這 個 趨 勢 除 了 低 量 病 毒 量 的 閥 值 爭 議 之 外, 不 同 的 儀 器 檢 測 同 一 檢 體 測 出 不 同 的 病 毒 量 也 值 得 關 注, 尤 其 是 在 低 量 病 毒 量 的 檢 體 較 為 明 顯 ( 以 Abbott RealTime HIV-1 和 the Roche COBAS TaqMan HIV-1 Test Version 2.0 比 較 ) [6], 針 對 病 毒 量 小 於 200 copies/ml 的 檢 體 以 50 copies/ ml 為 閥 值 有 90% 的 相 同 度, 但 以 40 或 20 copies/ml 為 閥 值 則 只 有 67% 的 相 同 度 由 於 存 在 這 些 問 題 也 讓 低 量 病 毒 量 的 定 義 到 目 前 難 以 下 定 論 基 於 幾 個 世 代 研 究 觀 察 指 出 在 使 用 第 一 線 高 效 能 抗 反 轉 錄 病 毒 療 法 的 病 人 在 病 毒 量 達 到 低 於 50 copies/ml 後 用 第 二 代 的 病 毒 量 檢 測 方 式 追 蹤 12 個 月 發 現 約 有 25% 的 病 人 其 病 毒 量 會 再 回 升 至 介 於 50 到 400 copies/ml 之 間, 而 有 6% 的 病 人 其 病 毒 量 會 持 續 處 於 低 量 病 毒 量 的 狀 態 持 續 的 低 量 病 毒 量 ( 病 毒 量 介 於 50 到 400 copies/ml) [2] 在 追 蹤 兩 年 的 時 間 發 現 可 能 會 有 2 倍 的 機 率 造 成 治 療 失 敗 ( 病 毒 量 大 於 400 copies/ml) 另 有 一 篇 以 Abbott RealTime HIV-1 針 對 病 毒 量 小 於 50 copies/ml 的 1,247 位 在 使 用 高 效 能 抗 反 轉 錄 病 毒 療 法 病 人 的 研 究 [7], 把 這 些 人 分 成 三 群 分 別 為 (1) 病 毒 量 介 於 40~49 copies/ ml (2) 小 於 40 copies/ml 但 可 以 測 到 病 毒 量 (3) 無 法 測 到 病 毒 量 病 毒 量 介 於 40~49 copies/ml 和 小 於 40 copies/ml 但 可 以 測 到 病 毒 量 的 這 兩 組, 對 無 法 測 到 病 毒 量 的 這 一 組 在 追 蹤 12 個 月 後 發 生 病 毒 量 回 升 至 大 於 50 copies/ml 的 校 正 後 相 對 風 險 比 分 別 為 4.67(95% 信 賴 區 區 間 2.91, 7.47; p < ) 和 1.97(95% 信 賴 區 區 間 1.25, 3.11; p< ), 而 發 生 病 毒 量 回 升 至 大 於 400 copies/ml 的 校 正 後 相 對 風 險 比 分 別 為 6.91(95% 信 賴 區 區 間 2.90, 16.47; p< ) 和 2.88(95% 信 賴 區 區 間 1.24, 6.69; p< ) 因 此 未 來 需 要 更 多 的 證 據 來 支 持 病 毒 量 以 50 copies/ml 為 閥 值 可 能 還 不 足 以 確 保 長 期 可 以 把 病 毒 壓 制 在 無 法 測 到 的 範 圍 內 回 顧 近 年 的 相 關 研 究 發 現 長 期 低 量 indd /12/13 下 午 08:12:13

3 病 毒 量 可 能 會 造 成 抗 藥 性 的 突 變 和 病 毒 性 治 療 失 敗 (virologic failure)( 表 一 ) Li et at. [9] 發 現 連 續 發 生 兩 次 病 毒 量 小 於 1,000 copies/ml 的 47 位 病 人 在 追 蹤 11.4 個 月 後 ( 中 位 數 ) 有 44% 會 累 積 額 外 的 抗 藥 性 突 變, 且 16% 的 病 人 會 面 臨 病 毒 性 治 療 失 敗 的 經 驗 此 外 在 Chao et al. [10] 的 研 究 中 也 發 現 低 量 病 毒 量 (75~5,000 copies/ml) 會 有 較 高 的 愛 滋 病 伺 機 性 感 染 和 死 亡 率 而 McConnell et al. [11] 則 針 對 這 些 病 人 去 做 抗 病 毒 藥 物 的 調 整, 發 現 有 藥 物 適 當 調 整 的 病 人 在 追 蹤 1 年 後 有 高 達 90.2% 的 人 病 毒 會 小 於 20 copies/ml 在 Widdrington et al. [12] 的 研 究 利 用 超 敏 感 病 毒 檢 測 儀 器 (ultrasensitive viral load assays) 偵 測 超 低 量 病 毒 量 (very low level viremia, VLLV, 病 毒 量 < 40 copies/ml 但 可 偵 測 到 ) 跟 偵 測 不 到 病 毒 的 一 組 比 較 亦 會 有 較 高 的 病 毒 性 治 療 失 敗 的 經 驗 [8(11.6%) 比 3(4.3%), p=0.122];delangerre et al. [13] 和 Taiwo et al. [15] 也 都 證 實 了 抗 藥 性 突 變 機 率 會 增 加 的 結 果 另 一 大 型 世 代 研 究 追 蹤 時 間 長 達 2.7 年 ( 中 位 數 ) 發 現 同 是 有 低 量 病 毒 量 的 病 人 若 病 毒 量 較 高 者 (500~999 copies/ml) 其 治 療 失 敗 的 相 對 風 險 比 較 高 於 病 毒 量 較 少 者 (50~499 copies/ml)( 相 對 風 險 比, 2.70; p= 0.002) [14], 從 這 一 系 列 的 研 究 結 果 讓 人 不 得 不 對 低 量 病 毒 量 這 個 議 題 加 以 探 討 可 能 的 危 險 因 子 抗 病 毒 藥 物 和 低 量 病 毒 量 的 關 係 哪 些 藥 物 比 較 容 易 造 成 低 量 病 毒 量 的 問 題 也 是 個 常 被 討 論 的 議 題, 例 如 ; 一 個 大 型 的 世 代 研 究 顯 示 病 人 使 用 蛋 白 酶 抑 制 劑 類 (boosted protease inhibitors) 的 高 效 能 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 較 使 用 非 核 苷 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) 有 較 高 的 比 例 會 發 生 低 量 病 毒 量 [2] 另 外 在 其 他 用 超 敏 感 病 毒 檢 測 方 式 (ultrasensitive viral load assays) 的 研 究 也 顯 示 類 似 的 現 象 [8], 而 同 是 非 核 苷 苷 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 的 希 寧 (efavirenz) 比 衛 滋 (nevirapine) 有 較 高 的 可 能 性 會 發 生 低 量 病 毒 量 [16] 這 些 研 究 都 只 是 反 應 了 影 響 低 量 病 毒 量 的 原 因 很 多, 包 含 抗 病 毒 藥 物 的 副 作 用 藥 物 的 血 液 和 組 織 濃 度 病 人 的 服 藥 順 從 性 或 許 使 用 蛋 白 酶 抑 制 劑 類 藥 物 較 非 核 苷 苷 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 的 病 人 有 較 多 的 低 量 病 毒 量 個 案 是 因 為 醫 師 習 慣 給 與 期 indd /12/13 下 午 08:12:13

4 表 一 : 回 顧 近 期 低 量 病 毒 量 的 研 究 作 者 低 量 病 毒 量 定 義 研 究 病 人 數 病 毒 量 檢 測 方 式 追 蹤 時 間 結 果 Li [9] 病 毒 量 < 1,000 copies/ml 併 連 續 兩 次 以 上 47 人 Purified amplicons with an ABI 3730 automated DNA sequencer 11.4 個 月 ( 中 位 數 ) 1. 44% 累 積 額 外 的 抗 藥 性 突 變 2. 16% 經 歷 病 毒 性 治 療 失 敗 Chao [10] 病 毒 量 75~5,000 copies/ml 420 人 未 提 到 12 個 月 位 病 人 被 診 斷 愛 滋 病 相 關 疾 病 人 死 亡 Doyle [7] 病 毒 量 40~49 copies/ml 1,247 人 RealTime HIV-1 VL assay (Abbott) 12 個 月 1. 病 毒 量 回 升 >50 copies/ml 機 率 是 34.2% 2. 病 毒 量 回 升 >400 copies/ml 機 率 是 13.0% McConnell [11] 病 毒 量 20~1,000 copies/ml 併 連 續 兩 次 以 上 92 人 OptiQuant HIV-1 RNA quantification panel 12 個 月 41 位 接 受 抗 病 毒 藥 物 調 整 者 有 73.2% 在 6 個 月 後 測 不 到 病 毒 ; 有 90.2% 在 1 年 後 測 不 到 病 毒 Widdrington [12] 超 低 量 病 毒 量 (VLLV, 病 毒 量 < 40 copies/ml 但 可 偵 測 到 ) 69 人 Cobas Ampliprep/ Cobas Amplicor (CAP/ CA) assay 36 個 月 ( 中 位 數 ) 1. 發 生 低 量 病 毒 量 (PVL > 50 copies/ml) 機 率 較 高 (23 (33.3%) 比 14 (20%), p=0.075) ( 跟 測 不 到 病 毒 者 比 較 ) 2. 發 生 病 毒 性 治 療 失 敗 機 率 較 高 (8 (11.6%) 比 3 (4.3%), p=0.122)( 跟 測 不 到 病 毒 者 比 較 ) Delaugerre [13] 病 毒 量 40~500 copies/ml 併 連 續 三 次 以 上 48 人 SmartGene GmbH 11 個 月 ( 中 位 數 ) 具 抗 藥 性 的 藥 物 從 4.5 種 增 為 6 種 Grennan [14] 病 毒 量 50~999 copies/ml 3,550 人 55%: ultrasensitive Amplicor HIV-1 Monitor version 1.5 assay (Roche) 45%: a branched DNA (bdna) test method (Chiron Corp) 2.7 年 ( 中 位 數 ) 病 毒 量 500~999 copies/ml 者 有 較 高 的 病 毒 性 治 療 失 敗 機 率 ( 病 毒 量 1,000 copies/ml) ( 相 對 風 險 比, 2.70; p= 0.002) Taiwo [15] 病 毒 量 50-1,000 copies/ml 併 連 續 兩 次 以 上 65 人 ultrasensitive Roche Amplicor HIV-1 Monitor assay (version 1.0 and/or 1.5). 39 週 ( 中 位 數 ; 25~119 週 ) 有 20 (37%) 位 病 人 發 生 新 的 抗 藥 性 突 變 indd /12/13 下 午 08:12:14

5 服 藥 順 從 性 差 的 病 人 蛋 白 酶 抑 制 劑 類 藥 物, 而 不 是 藥 物 濃 度 較 差 此 外, 一 小 型 研 究 利 用 高 效 能 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 和 免 疫 球 蛋 白 合 併 壓 制 HIV 病 毒, 結 果 發 現 在 8~12 週 後 可 以 把 病 毒 量 降 至 2 copies/ml 以 下 [17], 但 這 個 效 應 似 乎 是 短 暫 的 而 已, 因 為 在 48~104 週 時 病 毒 量 又 會 上 升 至 可 以 被 偵 測 的 範 圍 [18] 綜 合 以 上 研 究 發 現, 在 一 些 帶 有 低 量 病 毒 量 的 病 人 暗 示 著 其 高 效 能 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物, 可 能 不 是 最 佳 組 合 處 方 另 一 個 研 究 是 給 予 10 位 已 經 穩 定 服 用 高 效 能 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 的 病 人 額 外 四 週 的 宜 昇 瑞 (raltegravir, 400mg 早 晚 各 一 顆 ), 目 的 是 看 是 否 殘 存 的 病 毒 是 屬 於 相 對 複 製 較 快 的 病 毒 ( 約 1~14 天 ) 結 果 顯 示 並 沒 有 發 現 這 一 群 人 有 病 毒 量 下 降 的 趨 勢, 但 也 沒 有 看 到 在 停 止 宜 昇 瑞 後 有 病 毒 量 增 加 的 趨 勢 HIV 病 毒 量 在 給 藥 前 是 0.17 log 10 copies/ml( 中 位 數 ), 給 藥 中 是 0.04 log 10 copies/ml, 停 藥 後 是 0.04 log 10 copies/ml, 並 沒 有 統 計 學 上 的 差 異 [24] 一 個 小 型 的 研 究 觀 察 七 位 已 經 穩 定 服 用 高 效 能 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 的 病 人 額 外 服 用 12 週 的 宜 昇 瑞 (400mg 早 晚 各 一 顆 ) 或 併 用 希 寧 普 利 他 (darunavir, 400mg 一 天 兩 顆 ) 加 諾 億 亞 (ritonavir, 100mg, 一 天 一 顆 ), 在 研 究 前 後 於 十 二 指 腸 迴 腸 大 腸 和 直 腸 取 檢 體 檢 驗 HIV 病 毒 量 [25] 結 果 發 現 在 血 液 周 邊 單 核 球 十 二 指 腸 大 腸 和 直 腸 檢 體 沒 有 病 毒 量 上 改 變 的 差 異, 但 是 在 迴 腸 的 檢 體 發 現 有 五 位 病 人 他 們 CD4 淋 巴 球 內 的 病 毒 量 有 明 顯 下 降, 因 此 作 者 認 為 宜 昇 瑞 在 短 時 間 內 無 法 影 響 在 血 液 和 大 部 分 小 腸 內 微 量 病 毒 的 複 製 這 些 結 果 反 應 了 血 液 中 的 病 毒 量 無 法 直 接 反 應 身 體 各 器 官 中 的 病 毒 量, 例 如 迴 腸 和 中 樞 神 經 系 統, 而 這 些 都 是 低 量 病 毒 量 的 可 能 來 源 低 量 病 毒 量 的 來 源 [19] 目 前 有 兩 種 不 同 的 推 論, 解 釋 在 穩 定 服 用 高 效 能 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 的 病 人, 為 何 血 液 中 會 有 低 量 病 毒 量 的 現 象 第 一 個 推 論 是 被 測 到 的 病 毒 並 不 是 目 前 正 在 複 製 中 的 病 毒, 而 是 被 感 染 後 而 處 於 潛 濳 伏 狀 態 的 CD4 淋 巴 球 隨 機 被 刺 激 所 散 播 出 來 的 病 毒 如 果 一 組 有 效 的 抗 病 毒 藥 物 可 以 完 全 有 效 壓 制 病 毒, 而 這 些 被 活 化 的 病 毒 就 無 法 成 功 地 進 行 複 製 期 indd /12/13 下 午 08:12:14

6 酶 行 為 另 一 個 推 論 是 高 效 能 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 無 法 有 效 地 壓 制 病 毒 而 讓 病 毒 有 機 會 複 製, 主 要 是 因 為 病 毒 會 躲 在 抗 病 毒 藥 物 無 法 有 效 地 滲 透 的 組 織 中 [21] 這 兩 套 推 論 似 乎 可 以 並 存 解 釋 低 量 病 毒 量 的 原 因 Sahu et al. [22] 推 翻 了 之 前 的 一 個 假 說, 認 為 在 服 用 高 效 能 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 下 仍 可 以 測 到 的 病 毒 都 是 有 複 製 缺 陷 的 病 毒 Sahu 他 們 複 製 了 病 毒 量 小 於 75 copies/ml 檢 體 的 病 毒, 結 果 發 現 在 實 驗 室 中 這 些 病 毒 仍 然 具 有 傳 染 力 另 有 些 研 究 在 討 論 身 體 的 哪 些 組 織 是 這 些 病 毒 的 避 難 所, 讓 抗 病 毒 藥 物 無 法 有 效 滲 透 而 完 全 壓 制 病 毒 複 製 在 Yukl et al. [23] 的 研 究 中 發 現, 那 些 有 低 量 病 毒 量 病 人 的 小 腸 中 檢 測 出 較 周 邊 血 液 高 的 HIV 病 毒 量, 這 個 結 果 暗 示 了 小 腸 可 能 是 低 量 病 毒 量 的 來 源 之 一 另 一 個 研 究 中 也 發 現 在 使 用 高 效 能 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 病 人 的 迴 腸 和 直 腸 也 被 測 出 高 病 毒 量, 這 個 現 象 直 接 透 露 出 血 液 中 的 病 毒 量 無 法 反 應 身 體 各 器 官 中 的 病 毒 量 處 置 方 式 [19] 根 據 2012/2013 各 HIV 治 療 指 引, 病 人 在 穩 定 服 用 抗 病 毒 藥 物 下 6 個 月 後 的 病 毒 量 應 小 於 50 copies/ml, 唯 有 DHHS 2013 的 指 引 建 議 小 於 200 copies/ml 即 可 6 個 月 後 若 病 人 有 低 量 病 毒 量 的 現 象, 則 建 議 繼 續 定 期 追 蹤, 但 是 須 間 隔 多 久 檢 驗 病 毒 量 目 前 尚 無 定 論 然 而 早 期 衛 教 和 藥 物 的 介 入 是 必 要 的, 例 如 加 強 病 人 服 藥 的 順 從 性 選 用 抗 藥 性 屏 障 較 高 組 織 藥 物 濃 度 較 好 病 人 適 應 性 較 好 的 藥 物 這 些 都 必 須 考 慮 至 於 抗 藥 性 測 試 和 藥 物 血 中 濃 度 也 必 須 在 可 行 的 條 件 下 作 檢 驗 為 了 避 免 持 續 性 的 低 量 病 毒 量, 在 藥 物 選 擇 上 盡 量 避 開 低 抗 藥 屏 障 的 藥 物, 如 非 核 苷 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) 和 融 合 酶 抑 制 劑 (integrase inhibitor) 蛋 白 酶 抑 制 劑 類 (boosted protease inhibitors) 抗 病 毒 藥 比 較 被 建 議 用 在 改 善 有 低 量 病 毒 量 的 病 人, 但 是 若 病 人 已 經 在 使 用 蛋 白 酶 抑 制 劑 類 的 抗 病 毒 藥, 則 建 議 換 成 較 新 一 類 的 蛋 白 酶 抑 制 劑 類 藥 物 如 果 抗 藥 性 測 試 出 病 毒 對 蛋 白 抑 制 劑 類 藥 物 有 重 大 的 抗 藥 性, 則 也 建 議 換 成 較 新 一 類 的 蛋 白 酶 抑 制 劑 類 藥 物 或 是 其 他 類 沒 有 抗 藥 性 的 抗 病 毒 藥 [20] indd /12/13 下 午 08:12:15

7 以 上 都 屬 於 專 家 建 議, 目 前 並 沒 有 明 確 的 研 究 提 供 證 據 去 支 持 以 上 論 點 臨 床 醫 師 必 須 知 道 病 人 發 生 低 量 病 毒 量 的 可 能 原 因, 進 而 採 取 適 當 的 措 施 並 建 立 共 識 來 面 對 這 一 類 的 病 人, 至 於 準 則 可 能 須 等 待 未 來 的 研 究 來 建 立 還 有 低 量 病 毒 量 的 閥 值 定 義 也 是 個 議 題, 如 果 檢 體 是 用 Abbott RealTime HIV-1 的 方 式 檢 驗, 目 前 的 證 據 是 比 較 建 議 以 40 copies/ml 為 閥 值 若 以 Roche COBAS TaqMan HIV-1 Test Version 2.0 的 方 式 來 檢 驗 可 以 測 量 低 到 20 copies/ml 以 上 的 病 毒 量, 但 是 否 20~40 copies/ml 的 病 毒 量 也 有 臨 床 上 的 意 義, 這 需 要 未 來 臨 床 研 究 的 佐 證 結 論 越 來 越 多 的 證 據 顯 示 低 量 病 毒 量 對 長 期 HIV 感 染 控 制 會 有 負 面 的 影 響, 但 是 目 前 各 界 對 於 低 量 病 毒 量 的 定 義 來 源 和 適 當 的 處 理 方 式 仍 沒 有 定 論 至 於 針 對 不 同 的 病 毒 量 檢 驗 方 式 建 立 一 個 合 理 且 對 臨 床 實 用 的 病 毒 量 閥 值 則 需 要 更 多 的 研 究 來 詮 釋 就 目 前 各 治 療 準 則 建 議 在 使 用 高 效 能 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 的 病 人, 其 HIV 病 毒 量 須 壓 制 在 50 copies/ml 以 下, 但 是 目 前 的 證 據 建 議 使 用 Abbott RealTime 的 檢 驗 方 式 50 copies/ml 並 不 是 個 適 當 的 治 療 目 標 此 外, 目 前 的 檢 驗 方 式 不 只 一 種, 每 種 檢 驗 方 式 的 結 果 又 有 差 異, 所 以 必 須 根 據 不 同 的 檢 驗 方 式 訂 出 不 同 的 建 議 治 療 目 標 值 低 量 病 毒 量 可 預 測 長 期 治 療 失 敗 的 可 能 性 或 是 病 毒 量 不 易 被 壓 制 到 偵 測 不 到 的 閥 值, 然 而 目 前 面 臨 的 問 題 是 超 敏 感 病 毒 檢 測 方 式 (ultrasensitive viral load assays) 價 格 昂 貴, 不 易 訂 出 一 個 符 合 經 濟 成 本 的 治 療 準 則 目 前 的 建 議 僅 只 於 重 覆 檢 驗 確 認 是 否 是 有 效 的 高 效 能 抗 反 轉 錄 病 毒 處 方 病 人 的 服 藥 順 從 性 是 否 良 好 病 毒 抗 藥 性 檢 測 藥 物 血 中 濃 度 是 否 足 夠, 尤 其 是 當 病 人 在 使 用 抗 藥 屏 障 較 低 的 抗 病 毒 藥 物 的 時 候 最 後 關 於 低 量 病 毒 量 還 是 有 很 多 未 被 完 全 瞭 解 的 地 方, 有 待 未 來 更 多 的 研 究 去 證 實 和 建 議 適 當 的 治 療 準 則 < 參 考 文 獻 > 1. Cohen C. Low-level viremia in HIV-1 infection: consequences and implications for switching to a new regimen. HIV Clin. Trials 2009;10: Geretti AM, Smith C, Haberl A, et al. Determinants of virological failure 期 indd /12/13 下 午 08:12:15

8 after successful viral load suppression in first-line highly active antiretroviral therapy. Antivir Ther 2008;13: Nettles RE, et al. Intermittent HIV- 1 viremia (Blips) and drug resistance in patients receiving HAART. JAMA 2005;293: Mackie NE, Phillips AN, Kaye S, et al. Antiretroviral drug resistance in HIV-1-infected patients with low-level viremia. J Infect Dis 2010: Nettles RE, et al. Genotypic resistance in HIV-1-infected patients with persistently detectable low-level viremia while receiving highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004;39: Karasi JC, Dziezuk F, Quennery L, et al. High correlation between the Roche COBAS(1) AmpliPrep/ COBAS(1) TaqMan(1) HIV-1, v2.0 and the Abbott m2000 RealTime HIV- 1 assays for quantification of viral load in HIV-1 B and non-b subtypes. Clin Virol 2011;52: Doyle T, Smith C, Vitiello P, et al. Plasma HIV-1 RNA detection below 50 copies/ml and risk of virologic rebound in patients receiving highly active antiretroviral therapy (HAART). Clin Infect Dis 2012;54(5): Bonora S, Nicastri E, Calcagno A, et al. Ultrasensitive assessment of residual HIV viraemia in HAARTtreated patients with persistently undetectable plasma HIV-RNA: a cross-sectional evaluation. J Med Virol 2009;81: Li JZ, Gallien S, Do TD, et al. Prevalence and significance of HIV- 1 drug resistance mutations among patients on antiretroviral therapywith detectable low-level viremia. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(11): Chao C, Tang B, Towner W, et al. Short-term clinical outcomes among treatment-experienced HIV positive patients with low level viremia. AIDS Patient Care STDS 2012;26(5): McConnell MJ, Mier-Mota J, Flor- Parra F, et al. Improved Viral Suppression After Treatment Optimization in HIV-Infected Patients With Persistent Low-Level Viremia. J Acquir Immune Defic Syndr 2011;58(5): Widdrington J, Payne B, Medhi M, et al. The significance of very lowlevel viraemia detected by sensitive viral load assays in HIV infected patients on HAART. J Infect 2011;62(1): Delaugerre C, Gallien S, Flandre P, et al. Impact of Low-Level-Viremia on HIV-1 Drug-Resistance Evolution among Antiretroviral Treated-Patients. PLoS One 2012;7(5):e Grennan JT, Loutfy MR, Su D, et al. Magnitude of Virologic Blips Is Associated With a Higher Risk for Virologic Rebound in HIV- Infected Individuals: A Recurrent Events Analysis. J Infect Dis 2012;205(8): Taiwo B, Gallien S, Aga E, et al. Antiretroviral Drug Resistance in HIV-1 Infected Patients Experiencing Persistent Low-Level Viremia During First-Line Therapy. J Infect Dis 2011;204(4): Haim-Boukobza S, Morand-Joubert L, Flandre P, et al. Higher efficacy of nevirapine than efavirenz to achieve HIV-1 plasma viral load below 1 copy/ml. AIDS 2011;25: indd /12/13 下 午 08:12:15

9 4. 17.Lindkvist A, Ede n A, Norstro m MM, et al. Reduction of the HIV-1 reservoir in resting CD4fl T-lymphocytes by high dosage intravenous immunoglobulin treatment: a proof-of-concept study. AIDS Res Ther 2009;6: Mellberg T, Gonzalez VD, Lindkvist A, et al. Rebound of residual plasma viremia after initial decrease following addition of intravenous immunoglobulin to effective antiretroviral treatment of HIV. AIDS Res Ther 2011;8: Doyle T, Geretti AM. Low-level viraemia on HAART: significance and management. Curr Opin Infect Dis 2012;25(1): Williams I, Churchill D, Anderson J, et al. British HIV Association guidelines for the treatment of HIV- 1-positive adults with antiretroviral therapy HIV Med 2012;13 Suppl 2: Sigal A, Kim JT, Balazs AB, et al. Cell-to-cell spread of HIV permits ongoing replication despite antiretroviral therapy. Nature 2011; 477: Sahu GK, Sarria JC, Cloyd MW. Recovery of replication-competent residual HIV-1 from plasma of a patient receiving prolonged, suppressive highly active antiretroviral therapy. J Virol 2010;84: Yukl SA, Gianella S, Sinclair E, et al. Differences in HIV burden and immune activation within the gut of HIV-positive patients receiving suppressive antiretroviral therapy. J Infect Dis 2010;202: McMahon D, Jones J, Wiegand A, et al. Short-course raltegravir intensification does not reduce persistent low-level viremia in patients with HIV-1 suppression during receipt of combination antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2010;50: Yukl SA, Shergill AK, McQuaid K, et al. Effect of raltegravir-containing intensification on HIV burden and T-cell activation in multiple gut sites of HIV-positive adults on suppressive antiretroviral therapy. AIDS 2010;24: 期 indd /12/13 下 午 08:12:15

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