HBV感染的肿瘤患者 抗病毒治疗策略

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1 肿瘤患者的抗 HBV 治疗实践 北京市垂杨柳医院 杨啸白

2 发现问题 ( 共同点 ) 恶性肿瘤 实体瘤 血液肿瘤 HBV 感染者 活动期 ( 大三阳 ) 非活动期 既往感染 拟行全身化疗

3 HBV 感染的转归 95% 围产期 / 婴幼儿期感染 急性 HBV 感染 5%-10% 成年期感染 持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的根源 慢性 HBV 感染 ( 感染 >6 个月 ) 慢性肝炎 肝硬化 10%-30% 免疫抑制治疗 (IST) 或化疗是使 HBV 病毒再激活 从而持续复制的主要诱因 5 年内 12%-20% 5 年内 6%-15% 5 年内 20%-23% 肝细胞癌 失代偿肝硬化

4 HBV 再激活 (reactivation of hepatitis B) 肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识 (2014) 非活动性 HBsAg 携带者或 HBV 感染恢复期患者在抗肿 瘤治疗中 ( 或紧随其后 ),HBV DNA 升高 10 倍以上或绝 对值达到 10 9 拷贝 /ml, 表明 HBV 由 潜伏感染 状态 进入活跃复制状态,HBV 复制水平由低变高

5 HBV 再激活 (reactivation of hepatitis B) 慢性乙型肝炎防治指南 (2015) 概念 HBV DNA 持续稳定的患者,HBV DNA 升高 2log 10 IU/ml, 或基线 HBV DNA 阴性者由阴转阳 且 100 IU/ml; 缺乏基线 HBV DNA 数据者,HBV DNA 2000 IU/ml 往往再次出现肝脏炎症坏死 ALT 升高 常发于非活动性 HBsAg 携带或乙肝康复者,esp. 接受 IST 或化疗时 慢性 HBV 感染者接受化疗或 IST 过程中, 约 20%~50% 有不同程度乙肝再激活, 重者可急性肝衰竭甚至死亡 高病毒载量是发生 HBV 再激活的最重要危险因素

6 HBV 再激活 (reactivation of hepatitis B) 美国肝脏病学会 定义 : 既往 HBV 复制水平稳定或不可测得的患者, 病毒复制显著增加 ( 较基线水平增加 2log 或 HBV DNA 新发表达 >100 IU/ml) 包括 : 慢性乙肝加重, 或既往 HBV 再激活

7 提出问题 HBV 感染者是否可以化疗? 是否需要抗病毒治疗? 抗病毒治疗如何进行? ( 时机 选药 疗程 监测 )

8 Question 1 HBV 感染者是否可以化疗?

9 筛查 血清学检查 ( 两对半 ) 乙肝表面抗原 HBsAg:(+)- 感染 HBV 乙肝表面抗体 HBsAb:(+)- 对 HBV 有免疫力 乙肝病毒 e 抗原 HBeAg:(+)-HBV 复制活跃 乙肝病毒 e 抗体 HBeAb:(+)-HBV 低复制 HBsAg 血清学转换 HBeAg 血清学转换 乙肝病毒核心抗体 HBcAb:(+)- 急性乙肝 ; 急性乙肝转为慢性乙肝或 HBV 复制活跃 HBV DNA, 基因型及变异检测 生化 :ALT AST 胆红素 推荐意见 13*: 所有因其它疾病而接受化疗 免疫抑制剂治疗的患者, 在起始治疗前都应常规筛查 HBsAg HBcAb 和 HBV DNA (A1) * 慢性乙型肝炎防治指南. 2015

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11 慢性 HBV 感染分类 慢性 HBV 携带者 HBeAg 阳性 CHB HBeAg 阴性 CHB 非活动性 HBsAg 携带者 隐匿性 CHB 乙型肝炎肝硬化 说明 HBsAg HBeAg HBV DNA 转氨酶肝组织学 1y 内连续随访 3 次, 每次至少间隔 3m 1y 内连续随访 3 次, 每次至少间隔 3m 有 CHB 临床表现 + + +, 高水平正常无 / 轻微病变 ALT 持续 / 反 复异常 +, 持续 + ALT 持续 / 反 复异常 + 低于检测下 限 + 正常 or: 肝炎病变 or: 肝炎病变 组织活动指数 (HAI) 评分 <4 或病变轻微 肝硬化 慢性乙型肝炎防治指南. 2015

12 文献建议 - 一般不必推迟化疗 只有基线血清 HBV DNA 水平很高 ( 如 >4log 10 IU/ml) 的患者才考虑推迟 IST 对这类患者, 必须权衡延迟 IST 直至 HBV DNA 水平下降与疾病进展之间的风险

13 Answer 1. HBV 感染者是否可以化疗? 慢性 HBV 感染者经 HBV 再激活风险评估可以开 始化疗 只有基线血清 HBV DNA 水平很高 ( 如 >4log 10 IU/ml) 的患者才考虑推迟化疗, 且必须权衡利弊

14 病例回顾 Case1 Case 2 Case 3 诊断 OS EW NHL HBsAg + + HBcAb HBV DNA <500 <500 <500 可以化疗 方案 HD-MTX IE R-CHOP

15 Question 2 是否需要抗病毒治疗?

16 HBV 再激活风险分层 高危 中危 低危 HBsAg+ ( 活动性感染 ) 化疗 ; 抗 CD-20 和 / 或抗 CD-52 单抗 ; 移植的 IST( 干细胞或实体器官 ); 类固醇激素联合其它 IST HBsAg- 且 HBcAb+*( 既往感染 ) 血液系统恶性肿瘤化疗 ; 抗 CD-20 和 / 或抗 CD-52 单抗 抗病毒治疗 预防 抗 TNF 药物 ; 实体瘤化疗 ; 预防或抢先治疗小剂量类固醇激素单药维持治疗 ; 移植的 IST( 干细胞或实体器官 ); 其它不联合类固醇激素的 IST 类固醇激素联合其它 IST 短期类固醇激素单药治疗抗 TNF 药物 ; 小剂量类固醇激素单药维持治疗 ; 其它不联合类固醇激素的 IST 不需预防 *HBsAg-/ 抗 HBcAb+ 血清基线 HBV DNA 可测的患者 HBV 再激活风险视同 HBsAg+ 患者 Hwang JP, Lok AS.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014,11(4):

17 Management Algorithm 管理流程 * 约 20% 隐匿性 CHB 患者血清学标志物均为阴性 # 建议对所有拟接受 IST 患者行 HBV DNA 检测 预防治疗 : 中高危, 每 3 个月测 HBV DNA 评估病毒学应答 监测 : 每 3 个月复查 HBV DNA 和 ALT;IST 前 HBsAg(- )/HBcAb(+) 患者复查 HBsAg 启动抢先抗病毒治疗 :ALT 升高,HBV DNA 升高, 或 IST 前 HBV DNA 或 HBsAg 阴性的患者 HBV DNA 或 HBsAg 转阳 *Hwang JP, Lok AS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014,11(4): # 慢性乙型肝炎防治指南. 2015

18 Answer 2. 是否需要抗病毒治疗? 需要 预防性抗病毒治疗可明显降低 HBV 再激活 HBV 再激活中高危患者需要预防性抗病毒治疗 HBV 再激活中危患者可以预防性抗病毒 ; 或者密切监测, 一旦发现再激活迹象及时启动抢先治疗 HBV 再激活低危患者暂不需用药

19 病例回顾 Case1 Case 2 Case 3 诊断 OS EW NHL HBsAg + + HBcAb HBV DNA <500 <500 <500 可以化疗 方案 HD-MTX IE R-CHOP 抗病毒 ( 高危 ) ( 高危 ) ( 高危 )

20 Question 3 抗病毒治疗如何进行? ( 时机 选药 疗程 监测 )

21 指南推荐 指南 1 指南 2 时机化疗 /IST 开始前 1w 开始 (A1) 化疗 /IST 开始前 2~4w 开始 (B1) 对象 HBsAg(-) HBcAb(+) 者, 若使用 B 细胞单抗, 可考虑预防应用 (A1) HBsAg(+) 者 (B1) HBsAg(-) HBcAb(+) 需用强效 IST 或细胞毒药物 : 酌情予 NAs(B2) 选药 优先选择 ETV 或 TDF; 不建议 IFN-α; 对 HBsAg(-) HBcAb(+) 者, 若使用 B 细胞 宜选低耐药 NAs, 如 ETV,TDF(B1) 单抗等, 可考虑预防使用抗病毒药物 (A1) 疗程 监测 化疗 /IST 停止后, 应继续 Nas 治疗 >6m* NAs 停用后应注意随访和监测 (A1) <*2010 版 : 基线 DNA<2000 IU/ml 者, 完成治疗后继续用药 6m(III);>2000 IU/ml 者, 停药标准同免疫功能正常 CHB 患者 (III) > NAs 停药后可复发 甚至恶化, 应注意随访和监测 (A1) 基线 HBV DNA 5log 10 拷贝 /ml: 结束后 6m 停药随访 ; HBV DNA>5log 10 拷贝 /ml: 继续治疗达一般患者停药标准 HBsAg(-) HBcAb(+) 如未使用 NAs 预防, 可密切监测 HBV DNA 和 HBsAg, 出现阳转及时加用抗病毒药物 (C2) 指南 1- 慢性乙型肝炎防治指南 指南 2- 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识. 2015

22 抗 HBV 药物研发历程 拉米夫定 (LAM) 聚乙二醇干扰素 - 2a (PEG-INF- 2a ) 聚乙二醇干扰素 - 2b (PEG-INF- 2b ) 干扰素 - 2b (INF- 2b ) 阿德福韦酯 (ADV) 恩替卡韦 (ETV) 替比夫定 (LdT) 替诺福韦 (TDF) FDA SFDA

23 五种常用抗 HBV 药物比较 LAM ADV ETV LdT TDF 分类核苷类似物核苷酸类似物核苷类似物核苷类似物核苷酸类似物 成人用量 100mg/d 10mg/d 0.5mg/d 600mg/d 300mg/d 肾损调量 CCr<50ml/min 作用特点快, 耐药率高无交叉耐药, 强, 低耐药, 快快强, 低耐药慢 ( 前体 ) 5 年耐药率 (%) 18,41,53,69,- 0,2,11,19,30 0.2,0.5,1.2,1.2,1.2 7,22,-,-,- 妊娠分级 C C C B B 3y 尚未发现耐药 儿童 * 2y, 10kg 12y, 35kg ADR 疲乏, 恶心, 疲乏, 胃肠道 肌痛 ;RM AP, 反应, 肾损 ; 周围神经病加重 PLT OSP,PLT AP 疲劳, 眩晕, 恶心 疲劳, 头晕, 恶心, 肌病, 周围神经病 ; AP 腹泻, 头痛, 厌食, 肾损 ; AP 骨密度 *WHO. 慢性乙型肝炎感染患者的预防, 护理和治疗指南. 2015

24 儿童患者 慢性乙型肝炎防治指南. 2015

25 Answer 3. 抗病毒治疗如何进行? 时机 : 化疗 /IST 开始前 2~4 周开始预防性治疗 选药 : 选择低耐药 NAs, 如 ETV TDF; 不建议选择 INF-α 监测 : 每 3 个月复查 HBV DNA ALT; HBsAg(-) 者复查 HBsAg 疗程 : 化疗 /IST 结束后, 不少于 6 个月 ; 高复制患者应持续治疗直至达停药标准

26 病例回顾 Case1 Case 2 Case 3 诊断 OS EW NHL HBsAg + + HBcAb HBV DNA <500 <500 <500 可以化疗 方案 HD-MTX IE R-CHOP 抗病毒 ( 高危 ) ( 高危 ) ( 高危 ) NAs 化疗前 2w 开始 : ETV 0.5mg qd 化疗前 2w 开始 : LAM 100mg qd

27 小结 HBV 感染者可以接受免疫抑制剂治疗或化疗 首先根据血清学筛查评估 HBV 再激活风险, 对高危患者进行预防性抗病毒治疗, 并每 3 个月复查 HBV DNA 评估病毒学应答 中危患者可以预防性抗病毒或者每 3 个月监测 HBV DNA 和 ALT 化疗前 HBsAg(-)/HBcAb(+) 患者监测 HBsAg, 一旦出现再激活趋势, 应及时启动抢先治疗 预防性抗病毒宜在化疗前 2~4 周开始, 优选强效 低耐药的 NAs( 如 ETV TDF), 直至化疗结束后至少 6 个月

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