世界临床药物 WRLD CLIICAL DRUGS Vol 中司美匹韦已于 2013 年在国外上市目前中国大陆尚无抗 CV 的 DAA 上市, 国内由歌礼生物 ( 杭州 ) 有限公司自主研发的口服大环拟肽类二代靶向 DAA danoprevir(asc08) 的上市申请于 2

Size: px

Start display at page:

Download "世界临床药物 WRLD CLIICAL DRUGS Vol 中司美匹韦已于 2013 年在国外上市目前中国大陆尚无抗 CV 的 DAA 上市, 国内由歌礼生物 ( 杭州 ) 有限公司自主研发的口服大环拟肽类二代靶向 DAA danoprevir(asc08) 的上市申请于 2"

肴苏
5 years ago
Views:

1 药物开发综述 S3/4A 蛋白酶抑制剂 danoprevir 的临床研究进展石催催 1, 常新驰 1, 郑静波 2, 袁晖 2, 曾训庭 1 *, 倪娜 1 * (1. 中国医药工业研究总院药物临床研究中心, 上海 ;2. 上海瀛科隆医药开发有限公司, 上海 ) 摘要 : 丙型肝炎病毒 (CV) S3/4A 丝氨酸蛋白酶在病毒复制过程中十分重要, 是抗 CV 研究的理想靶点 S3/4A 蛋白酶抑制剂 danoprevir 已获国家食品药品监督管理总局药品审评中心优先审评资格, 预示着本品将可能弥补中国原研丙型肝炎治疗药物的缺口本文综述 danoprevir 的临床研究的最新进展关键词 : 丙型肝炎病毒 ; 直接抗病毒药物 ;S3/4A 蛋白酶抑制剂 ;danoprevir 中图分类号 :R ;R978.7 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) DI: /j.wph Research progress of danoprevir as S3/4A protease inhibitor SI Cui-cui 1, CAG Xin-chi 1, ZEG Jin-bo 2, YUA ui 2, ZEG Xun-ting 1 *, I a 1 * (1. Clinical Research Center, China State Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai ; 2. Shanghai Clinical Research rganization for Medicines, Shanghai , China) 785 Abstract: The S3/4A serine protease in hepatitis C virus (CV) is very important in virus replication, which is an ideal target for anti-cv drug development. The danoprevir, a S3/4A protease inhibitor, has been included in the drug evaluation priority review center, which indicates that danoprevir will be able to be developed for hepatitis C treatment. This article reviews the clinical research progress and the latest developments of danoprevir. Key words: hepatitis C virus; direct antiviral drug; S3/4A protease inhibitor; danoprevir 丙型肝炎病毒 (CV) 属于黄病毒科肝炎病毒属, 其基因组为单股正链核糖核酸 (RA), 由约 9.6 kb 个核苷酸组成 [1] CV 基因组由两侧分别为 59 和 39 个非翻译区的开放阅读框组成, 基因组排列顺序为 5'-C-E1-E2-p7-S2-S3-S4-S5-3'( 图 1), 含多种结构蛋白 ( 核心蛋白 E1 和 E2/p7) 和非结构蛋白 (S2 S3 S4A S4B S5A 和 S5B) [2-4] 其中,S3 丝氨酸蛋白酶和非结构蛋白 S4A 形成稳定的二聚体可切割 S3/S4A S4A/S4B S4B/S5A S5A/S5B 等 4 个多聚前体蛋白的链接区域另外,S3/4A 蛋白酶可通过抑制细胞内抗病毒因子干扰素调节因子 -3(IRF-3) 的活性, 抑制细胞内抗病毒反应 [5] 全球慢性 CV 感染者约为 1.85 亿, 我国约有万人感染 CV 聚乙二醇干扰素 α-2a 联合利巴韦林是目前临床的标准治疗方案, 应用广泛, 但其治愈率低治疗周期长等缺点不容忽视 [6-8] 直接抗病毒药物 (DAA) 的产生, 一定程度上克服了传统标准治疗方案的不足非结构蛋白 S3/4A S5A 和 S5B 是目前 DAA 的主要作用靶点, 最早成为 DAA 治疗靶点的是 S3/4A 蛋白酶 [9] 特拉匹韦(telaprevir) 和波普瑞韦 (boceprevir) 作为第一代靶向 S3/4A 的抗收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 石催催, 硕士研究生, 研究方向 : 临床药学通信作者 : 曾训庭, 博士, 研究方向 : 临床药学, 长期从事药物临床研究工作倪娜, 研究方向 : 药物化学与临床药学, 长期从事药物临床研究工作 CV 药物, 于 2011 年在国外上市, 是 CV 研究和抗 CV 药物开发的一个里程碑 ; 第二代靶向 S3/4A 的抗 CV 新药有 danoprevir( 图 2) 司美匹韦 (simeprevir) MK-5172 GS-9451 ABT-450 等, 其

2 世界临床药物 WRLD CLIICAL DRUGS Vol 中司美匹韦已于 2013 年在国外上市目前中国大陆尚无抗 CV 的 DAA 上市, 国内由歌礼生物 ( 杭州 ) 有限公司自主研发的口服大环拟肽类二代靶向 DAA danoprevir(asc08) 的上市申请于 2017 年 3 月获国家食品药品监督管理总局药品审评中心 (CDE) 优先审评资格 5 TR E1 C [10] p7 E2 S2 S3 S4B S4A S5A RF S5B 图 1 CV 基因组序列 Figure 1 The genome sequences of CV S C 3 C 3 C 3 图 2 danoprevir 化学结构式 Figure 2 The chemical formula of danoprevir F 3 TR CV 有 6 个基因型及多个亚型, 其中 CV 1b 和 2a 型在我国较为常见, 且以 1b 型 (56.8%) 为主 [7] Rong 等 [11] 和 Gane 等 [12] 研究显示,danoprevir 可显著阻断细胞内病毒的产生并促进病毒降解, 同时能够抑制病毒组装与释放, 其对 CV 基因 1 4 病 [13] [14] 毒均具有活性另外,Seiwert 等和 Schaefer 等的研究显示,danoprevir 单药可使 CV RA 水平显著快速下降,danoprevir 联合聚乙二醇干扰素 α-2a 和利巴韦林治疗与单药疗法相比, 抗病毒活性更强截至 2017 年 3 月,danoprevir 已累计在国内外完成了 37 项 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 期临床研究, 超过例受试者参与 [15] 本文主要综述 danoprevir 的临床研究进展 1 药动学 danoprevir 对基因 1 型丙型肝炎 ( 以下简称丙肝 ) 患者的药动学研究, 分为两部分, 分别纳入初治丙肝患者 (A 部分 ) 和既往对干扰素 / 利巴韦林治疗无应答的丙肝患者 (B 部分 ) [16] 其中,A 部分研究对 danoprevir 进行了多次剂量递增的剂量范围探索, 共 4 个剂量组 ( 分别为每次 100 mg, 每 12 h 一次 ; 每次 100 mg, 每 8 h 一次 ; 每次 200 mg, 每 12 h 一次 ; 每次 200 mg, 每 8 h 一次 ), 每组 10 例受试者, 按 8 2 的比例随机分配至 danoprevir 治疗组或安慰剂组血浆样本的药动学分析显示,danoprevir 消除较快, 终末半衰期 (t 1/2 ) 为 1.5 ~ 2.1 h, 呈非线性消除或吸收, 且无蓄积食物和药物对 danoprevir/ 利托那韦药动学影响的研究分为两组, 在组 1 中, 设置利托那韦 100/100 mg + 空腹 (A) 利托那韦 100/100 mg + 低脂肪膳食 (B) 和利托那韦 100/100 mg + 高脂肪膳食 (C), 随机排列为 ABC ACB BAC BCA CAB CBA, 受试者随机分配至以上 6 小组中 ; 在组 2 中, 受试者随机分配至 A 利托那韦 100/100 mg + 雷尼替丁 150 mg(d) 利托那韦 100/100 mg + 奥美拉唑 40 mg(e) 小组 [17] 结果显示, 空腹条件下 danoprevir 的达峰时间 (T max ) 约为 1 h, 食物会延长 danoprevir 的吸收并降低峰浓度 (C max ) 联合雷尼替丁或奥美拉唑对利托那韦的 T max 无影响, 但雷尼替丁奥美拉唑会导致 danoprevir 的 C max 分别升高 4% 或降低 7% danoprevir/ 利托那韦与聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林联合治疗基因 1 型 CV 感染初治受试者的安全性耐受性抗病毒活性和药动学的 Ⅰ b 期研究, 分为 3 组, 每组 10 例, 治疗周期为 15 d [18] 治疗 1 组接受 danoprevir/ 利托那韦治疗, 每次 100/100 mg, 一日 2 次 ; 治疗 2 组接受 danoprevir/ 利托那韦治疗, 每次 200/100 mg, 一日 1 次 ; 治疗 3 组接受 danoprevir/ 利托那韦治疗, 每次 200/100 mg, 一日 2 次的治疗结果显示, 餐后服用 danoprevir/ 利托那韦,t max 为 2 ~

3 3 h, 但 t 1/2 并未得出 ; 本品在与低剂量利托那韦联用时,danoprevir 血药浓度在给药 6 ~ 10 d 时达到稳态 2 安全性单剂量 danoprevir 的短期疗效和安全性研究结果显示, 在 200 ~ 600 mg/d 的剂量范围内, 本品具有良好的安全性和耐受性 [16] 所有受试者的实验室检查指标和心电图检查结果均未出现明显异常, 本品给药组出现的如头痛胃肠胀气肌痛及腹泻等不良事件均为轻度且较为短暂, 与治疗剂量无关安全性和有效性研究评估了 danoprevir 与利托那韦的临床联合应用情况一项 Ⅱ b 期临床研究评价了不同剂量 danoprevir/ 利托那韦治疗基因 1 型或 4 型丙肝患者的安全性和有效性 [19] 该研究分为 5 组,A 组 (n = 92) 患者接受 danoprevir/ 利托那韦 200/100 mg 治疗 24 周,B 组 (n = 93) 患者接受 danoprevir/ 利托那韦 100/100 mg 治疗 24 周,C 组 (n = 94) 患者接受 danoprevir/ 利托那韦 50/100 mg 联合聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林 (P/R) 治疗 24 周,D 组 (n = 94) 患者接受 danoprevir/ 利托那韦 100/100 mg 联合 P/R 治疗 12 或 24 周,E 组 (n = 44) 患者接受安慰剂联合 P/R 治疗 48 周结果显示, 常见不良反应为头痛发热和疲劳, 偶有腹泻和皮疹发生,danoprevir 治疗组的不良事件 (AE) 发生率大多与聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林有关另一项 Ⅱ 期临床研究评价了 danoprevir/ 利托那韦联合聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林治疗基因 1b 型慢性丙肝患者的安全性及有效性 [20] 研究分 2 组, 组 1 对 34 例非肝硬化患者进行 12 周治疗, 组 2 对 27 例肝硬化患者进行 24 周治疗结果显示, 两组未出现与治疗有关的 AE 或严重不良事件 [21] Marcellin 等进行的研究结果显示,danoprevir 组与安慰剂组 AE 情况相似, 最常见 AE 包括疲乏头痛恶心失眠肌痛及寒颤 danoprevir 组恶心腹泻和呕吐的发生率呈剂量相关性增加, 其中 danoprevir 900 mg 组 3 例出现可逆性谷丙转氨酶升高, 致 900 mg 组提前中止研究 3 有效性 Ⅰ 期临床研究显示,danoprevir 治疗期间患者病毒复制得到持续抑制, 血浆 CV RA 快速下降且 [16, 呈剂量依赖性 22] [18] Gane 等报道的 Ⅰ 期临床研究显示, 治疗 15 d,danoprevir/ 利托那韦组患者血浆 CV RA 明显下降, 且与安慰剂组相比差异具有统计学意义第 15 d 时, 组 1 2 和 3 中分别有 6 例 /9 例 (67%) 4 例 /8 例 (50%) 和 8 例 /8 例 (100%) 未检测到 CV RA( <15 IU/ml) 研究中患者对 danoprevir/ 利托那韦 + 聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林耐受性良好, 且未出现因安全性问题中止治疗的情况一项 Ⅱ b 期研究结果显示,danoprevir/ 利托那韦联合聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林治疗基因 1 型或 4 型初治丙肝患者均有效且耐受性良好, 其 24 周持续病毒应答率 (SVR24: 治疗结束后第 24 周, CV RA < 15 IU/ml) 均明显高于单独使用聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林组, 详见表 1 [19] 表 1 各组不同基因型患者的 SVR24 Table 1 The SVR24 of different genotype patients in each group SVR24 A 组 B 组 C 组 D 组 E 组基因 1a 型 89.1% 78.5% 66.0% 69.1% 36.4% 基因 1b 型 96.6% 93.1% 73.1% 78.4% 28.6% 基因 4 型 100.0% 87.5% 100.0% 100.0% 66.7% 另一项在亚洲人群中开展的 Ⅱ b 期研究显示, 所有接受 danoprevir/ 利托那韦联合聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林治疗的患者在治疗结束后的第 12 周持续病毒应答率 (SVR12: 治疗结束后第 12 周,CV RA < 15 IU/ml) 均大于 90%, 耐受性良好 [20] 提示 danoprevir/ 利托那韦联合聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林治疗方案, 适用于治疗亚洲基因 1b 型慢性丙肝另一项 Ⅱ 期临床研究数据显示,danoprevir 联合瑞维达韦全口服方案 (12 周疗程 ) 治疗中国台湾地区非肝硬化基因 1 型丙肝初治患者,SVR12 和 787

4 世界临床药物 WRLD CLIICAL DRUGS Vol SVR24 均可达 100% [23] 同时该研究数据还显示, danoprevir 联合聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林方案 (12 周疗程 ) 治疗中国基因 1 型丙肝患者,SVR12 高达 96% [23] 与传统的聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林疗法相比,danoprevir 具有安全性良好疗效高疗程短等显著优势 [24] 一项随机对照研究评估了 danoprevir 联合聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林治疗基因 1 型丙肝的有效性和安全性 [21] 研究将初治受试者 (n = 237) 随机分配至 danoprevir 低剂量组 ( 每次 300 mg, 每 8 h 一次 ) 中剂量组 ( 每次 600 mg, 每 12 h 一次 ) 高剂量组 ( 每次 900 mg, 每 12 h 一次 ) 及安慰剂组, 连续给药 12 周, 四组均给予聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林基础治疗 ;12 周后均继续给予聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林基础治疗 danoprevir 组出现延伸快速病毒应答的受试者 (ervr 4-20 : 第 4~20 周期间 CV RA<15 IU/ml) 在第 24 周时停止治疗 ; 未出现 ervr 4-20 的受试者继续接受治疗直至第 48 周安慰剂组接受 48 周聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林的治疗结果显示,danoprevir 组受试者 SVR 高于安慰剂组受试者开始接受 danoprevir 治疗后血清 CV RA 水平快速下降, 治疗 4 ~ 6 周后受试者血清 CV RA 平均下降值达到最大, 并持续至首次治疗后的第 24 周, 而安慰剂组受试者在第 20 周时血清 CV RA 平均下降值达到最大一项纳入 152 例丙肝患者的研究评价了 danoprevir/ 利托那韦治疗对聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林治疗部分或完全无应答的基因 1 型 CV 感染患者的有效性 [25] 结果显示,danoprevir/ 利托那韦 mericitabine 联合聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林的耐受性高 ; 与无干扰素组相比,danoprevir 组的 SVR24 高 ; 与基因 1a 型丙肝患者相比,danoprevir 组基因 1b 型丙肝患者复发率低 ; 在对聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林部分应答的 Quad 组, 基因 1a 和 1b 型丙肝患者的 SVR24 分别为 75.0% 96.2%; 在对聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林无应答的 Quad 48 组, 基因 1a 和 1b 型丙肝患者的 SVR24 分别为 68.1% 100% 上述结果提示,danoprevir 治疗基因 1b 型丙肝患者的疗效优于基因 1a 型丙肝患者 4 总结聚乙二醇干扰素 α-2a 联合利巴韦林是既往治疗慢性丙肝的标准疗法, 近年来, 随着国外 DAA 的上市,DAA+ 聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林成为新的丙肝治疗标准疗法由 S3/4A 蛋白酶抑制剂 danoprevir 的临床研究数据可知,danoprevir 单药治疗可快速降低 CV RA 且无药物的蓄积 ; danoprevir/ 利托那韦联合聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林治疗基因 1 或 4 型感染者的 SVR24 远高于单独使用聚乙二醇干扰素 α-2a/ 利巴韦林或不含干扰素的疗法目前 danoprevir 的临床有效性以及安全性已获得多项临床研究验证且其上市申请已被中国 CDE 纳入优先审评, 预示着 danoprevir 有望成为中国首个自主研发上市的 DAA 药物, 这也将极大改善我国丙肝患者的用药水平参考文献 : [1] 汪桦, 薛小平, 雷迎峰. CV S3/4A 丝氨酸蛋白酶和 S5B RA 聚合酶抑制剂的临床研究进展 [J]. 世界华人消化杂志, 2009, 17(25): [2] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 丙型肝炎防治指南 (2015 年版 )[J]. 中国肝脏病杂志 ( 电子版 ), 2015, 7(3): [3] Yang S, Lee CG, Song MK, et al. Internal cleavage of hepatitis C virus S3 protein is dependenton the activity of S34A protease[j]. Virology, 2000, 268(1): [4] Kolykhalov AA, Mihalik K, Feinstone SM, et al. epatitis C virus-encoded enzymatic activities and conserved RA elements in the 3' nontranslated region are essential for virus replication in vivo[j]. J Virol, 2000, 74(4): [5] Gale M Jr, Foy EM. Evasion of intracellular hostdefence by hepatitis C virus[j]. ature, 2005, 436(7053): [6] 沈震, 王明贵. 丙型病毒性肝炎治疗进展 : 寻求完美的治疗方案 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2017, 17(1): [7] 田姗, 郝竟琳, 韩杰, 等. 国内丙型肝炎治疗药物的临床应用 [J]. 首都食品与医药, 2017, 24(8): [8] 孙波. 丙型肝炎流行病学特点及防治策略的研究 [J]. 中国

卫生产业, 2016, 13(7): 74-76. [9] 杨晓宇, 王菊仙. 抗丙型肝炎病毒新药及治疗方案研究进展 [J]. 中国新药杂志, 2014, 23(22): 2624-2630. [10] 丁言. 丙肝重磅药难续传奇 []. 医药经济报, 2017-04- 06(006). [11] Rong L, Guedj J, Dahari, et al.

5 卫生产业, 2016, 13(7): [9] 杨晓宇, 王菊仙. 抗丙型肝炎病毒新药及治疗方案研究进展 [J]. 中国新药杂志, 2014, 23(22): [10] 丁言. 丙肝重磅药难续传奇 []. 医药经济报, (006). [11] Rong L, Guedj J, Dahari, et al. (2013) Analysis of hepatitis C virus decline during treatment with the protease inhibitor danoprevir using a multiscale model[j]. PLoS Comput Biol, 2013, 9(3): e e [12] Gane EJ, Rouzier R, assanein T, et al. Ritonavir-boosted Danoprevir-based regimens in treatment-naive and prior null responders with CV genotype 1 or 4 and compensated cirrhosis[j]. epatol Int, 2016, 10(3): [13] Seiwert SD, Andrews SW, Jiang Y, et al. Preclinical Characteristics of the hepatitis C virus S3/4A protease inhibitor ITM-191 (R7227)[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52(12): [14] Schaefer CJ, Kossen K, Lim SR. Danoprevir monotherapy decreases inflammatory markers in patients with chronic hepatitis C virus infection[j]. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55(7): [15] 国家食品药品监督管理总局药品评审中心. 丹诺瑞韦上市申请被纳入优先审评程序 [EB/L]. ( )[ ]. PriorityReview.pdf. [16] Forestier, Larrey D, Guyader D, et al. Treatment of chronic hepatitis C patients with the S3/4A protease inhibitor Danoprevir (ITM-191/RG7227) leads to robust reductions in viral RA: a phase 1b multiple ascending dose study[j]. J epatol, 2011, 54(6): [17] Morcos P, Moreira SA, avarro MT, et al. Effect of meal and antisecretory agents on the pharmacokinetics of danoprevir/ ritonavir in healthy volunteers[j]. J Pharm Pharmacol, 2014, 66(1): [18] Gane EJ, Rouzier R, Stedman C, et al. Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics of Danoprevir/ritonavir plus PEG-IF a-2a/rbv in hepatitis C patients[j]. J epatol, 2011, 55(5): [19] Everson G, Cooper C, ézode C, et al. DAUPIE: a randomized phase Ⅱ study of Danoprevir/ritonavir plus peginterferon alpha-2a/ribavirin in CV genotypes 1 or 4[J]. Liver Int, 2015, 35(1): [20] Kao J, Tung SY, Lee Y, et al. Ritonavir-boosted Danoprevir plus peginterferon alfa-2a and ribavirin in Asian chronic hepatitis C patients with or without cirrhosis[j]. J Gastroenterol epatol, 2016, 31(10): [21] Marcellin P, Cooper C, Balart L. Randomized controlled trial of Danoprevir plus peginterferon alfa-2a and ribavirin in treatment-naïve patients with hepatitis C virus genotype 1 infection[j]. Gastroenterology, 2013, 145(4): [22] Canini L, Chatterjee A, Guedj J, et al. A pharmacokinetic/ viral kinetic model to evaluate the treatment effectiveness of Danoprevir against chronic CV[J]. Antivir Ther, 2015, 20(5): [23] 歌礼生物 ( 杭州 ) 有限公司. 歌礼在第二十六届亚太肝病学会 (APASL) 年会上发布最新临床数据并成功举办丙肝专题研讨会 [EB/L]. ( )[ ]. ascletis.com.cn/ apaslch.pdf. [24] 白毅. 8 个重磅创新药临床试验数据全球首发 ( 上 )[]. 中国医药报, (006). [25] Feld JJ, Jacobson IM, Jensen DM. Randomized study of danoprevir/ritonavir-based therapy for CV genotype 1 patients with prior partial or null responses to peginterferon/ ribavirin[j]. J epatol, 2015, 62(2): ( 责任编辑 : 王佳 ) 789

Ó Ñ Ñ Ñ

中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志

世界临床药物 WRLD CLIICAL DRUGS Vol 中司美匹韦已于 2013 年在国外上市 目前中国大陆 尚无抗 CV 的 DAA 上市, 国内由歌礼生物 ( 杭州 ) 有限公司自主研发的口服大环拟肽类二代靶向 DAA danoprevir(asc08) 的上市申请于 2

世界临床药物 WRLD CLIICAL DRUGS Vol 中司美匹韦已于 2013 年在国外上市目前中国大陆尚无抗 CV 的 DAA 上市, 国内由歌礼生物 ( 杭州 ) 有限公司自主研发的口服大环拟肽类二代靶向 DAA danoprevir(asc08) 的上市申请于 2