肾移植术后矿物质和骨异常 李宁 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 (CKD-MBD) 是由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征 由于肾移植受者 (KTR) 移植前已普遍存在矿物质和骨异常 (MBD), 移植后残存 MBD 加之移植肾功能和免疫 抑制剂等的影响, 几乎所有 KTR 都会面临不同程度

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1 肾移植术后矿物质和骨异常 李宁 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 (CKD-MBD) 是由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征 由于肾移植受者 (KTR) 移植前已普遍存在矿物质和骨异常 (MBD), 移植后残存 MBD 加之移植肾功能和免疫 抑制剂等的影响, 几乎所有 KTR 都会面临不同程度甚至更为复杂的 MBD 临床问题 本文主要针对肾移植术后常 见的 MBD, 包括高钙血症 低钙血症 高磷血症 低磷血症 继发性甲状旁腺功能亢进 维生素 D 缺乏 骨质 疏松症 骨坏死 血管钙化进行阐述 肾移植 ; 矿物质 ; 骨异常 ; 血管钙化 ; 钙磷代谢紊乱 ; 继发性甲状旁腺功能亢进 ; 维生素 D 缺乏 ; 骨质疏松症 ; 骨坏死 R617,R589.5 A (2019) 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 (chronic kidney disease-mineral and bone disorder,ckd-mbd) 是由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征, 临床表现包括 :(1) 钙 磷 甲状旁腺激素 (parathyroid hormone,pth ) 或维生素 D 代谢异常 ;(2) 骨转化 骨矿化 骨量 骨线性生长或骨强度异常 ; (3) 血管或其他软组织钙化 终末期肾病 (end-stage renal disease,esrd) 患者通常存在上述一项或多项, 最严重的危害是心血管风险和骨折 成功的肾移植虽然能一定程度地改善钙磷代谢紊乱 维生素 D 代谢异常和甲状旁腺功能亢进 (hyper-parathyroidism,hpt) 等, 但由于肾移植受者 (kidney transplant recipient, KTR) 移植前已普遍存在矿物质和骨异常 (mineral and bone disorder,mbd), 移植术后残存 MBD 加之 移植肾功能和免疫抑制剂等的影响, 几乎所有 KTR 都会面临不同程度甚至更为复杂的 MBD 临床问题, 包括钙磷代谢紊乱 HPT 维生素 D 缺乏 骨坏死 骨质减少 骨质疏松症和血管钙化等 [1], 临床应给予 监测和正确的干预措施, 以避免致死性心血管事件和 骨折等不良后果的发生, 从而提高肾移植长期存活 本文主要针对肾移植术后常见的 MBD 进行阐述 1 肾移植术后 1 年内高钙血症发生率为 11 %~ DOI: /j.issn 基金项目 : 山西省卫生计生委资助项目 ( ) 作者单位 : 太原, 山西省第二人民医院肾移植中心通信作者 : 李宁, SXTYLining666@126.com

2 31% [2-3], 尤其在肾移植前患有中度至重度 HPT 的受 者中 高钙血症增加骨吸收和骨转换率, 影响骨的形 成, 使 KTR 骨痛 自发性骨折 骨质疏松 肌腱断 裂等并发症的发生率增加 [4], 且与术后早期移植肾功 能延迟恢复 (delay graft function,dgf) 和红细胞增 多症密切相关 [5] 高钙血症对人 肾存活率的影响尚 未得出统一的结论, 有研究表明血清钙水平与人存活 率和术后 3 年人 肾存活率均无相关性 [6-7], 另有研 究则表明高钙血症影响移植肾长期存活 [8] 1.1 肾移植术后高钙血症往往是多因素综合作用所致, 包括 :(1)HPT 持续存在,PTH 刺激骨吸收导致骨 钙释放增加 ;(2) 肾功能恢复的同时内源性活性维 生素 D 水平升高使肠道吸收钙增加 [9] ;(3) 过量维 生素 D 和钙剂的补充 ;(4) 噻嗪类利尿药的使用 ; (5) 移植前服用高剂量的西那卡塞而移植后突然停用 等 [10] 其中最主要原因是 PTH 和维生素 D 水平升高 [1] 高钙对肾脏的损伤主要在远端肾小 管, 对肾小球 近端小管的影响轻微 急性高钙血症 可引起肾小管上皮细胞退变坏死, 管型 碎屑使肾单 位梗阻而导致小管扩张 ; 可导致肾小球滤过率下降 ( 与引起肾小球入球小动脉收缩致肾小球滤过压下降 以及多尿致血容量减少有关 ) 慢性高钙血症可引起 肾小管损伤 肾功能不全, 并且有组织学改变, 主要 特征为肾间质钙盐沉着, 常累及髓质和皮髓质交界处, 偶在皮质 此外, 高钙血症还可导致 KTR 尿路结石 包括骨骼疼痛 椎体压缩 骨骼 畸形 病理性骨折 高血压 血管钙化 Q-T 间期缩 短 厌食 胃肠道蠕动减弱 乏力 胃酸增高 胰腺 炎等 1.3 在大多数 KTR 中, 高钙血症是渐进 无症状 的, 通过检测血清钙水平即可诊断 正常成人血清总 钙参考值范围为 2.10~2.55 mmo1/l, 对于低蛋白血 症的受者采用校正值, 即血钙校正值 = 血钙实测值 (40- 血清白蛋白浓度 ) mmol/ L 但不同的检 验方法参考值也不同, 一般认为校正的血清总钙水平 高于参考值上限即可诊断为高钙血症 1.4 (1) 轻度高钙血症可鼓励充足的液体摄入和避 免可以独立增加血清钙水平的药物 ( 如噻嗪类利尿药 和钙补充剂 ), 如果维生素 D 充足, 应停用维生素 D 补充剂 (2) 双膦酸盐和狄诺塞麦 (denosumab) 可以改善血清钙水平 [1], 降钙素类药物亦可用于高钙 血症 (3) 如果严重的高钙血症持续存在,PTH 水 平持续高, 可给予西那卡塞治疗 [11] 2 低钙血症多发生于肾移植术后早期, 远期很少出现 2.1 肾移植术后早期由于肾功能的恢复使 PTH 水 平下降, 同时外源性钙和维生素 D 补充剂的中 断导致低钙血症 ; 肾移植术前行甲状旁腺切除术 (parathyroidectomy,ptx) 的 KTR 在移植术后可出 现严重的低钙血症 ; 发生 DGF 的 KTR 则在移植术后 即可出现低钙血症 神经肌肉的兴奋性升高, 出现肌 痉挛, 周围神经系统早期为肢端的麻木, 严重者可导 致喉和支气管痉挛 癫痫发作甚至呼吸暂停 主要为传导性阻滞等心律失常, 严 重者可以出现心室颤动 慢性低钙血症可出现骨痛 病理 性骨折 骨骼畸形 皮肤干燥和无弹性 皮肤色泽灰 暗和瘙痒 毛发稀疏 指甲易碎 牙齿松脆 白内障等 2.3 血清白蛋白浓度正常时, 血清钙 <2.1 mmol/l, 称为低钙血症 若合并低蛋白血症时需计算血钙校正 值 = 血钙实测值 (40- 血清白蛋白浓度 ) mmol/ L 2.4 轻度低钙血症可以通过口服钙补充剂来治疗 严 重低钙血症需要高剂量活化的维生素 D 及其类似物 ( 如骨化三醇或帕立骨化醇 ) 以及肠外钙输注后口服 钙补充剂 ; 肾移植前行 PTX 的 KTR 术后出现顽固性 低钙血症时, 当血磷恢复正常后根据具体情况给予补 充骨化三醇 0.5~2.0 µg/d 在移植术后出现 DGF 或晚期移植肾功能不全的 KTR 中, 肾小球滤过率低于 20~30 ml/min 时, 肾 脏排出磷减少 KTR 合并甲状旁腺功能低下时, 尿 排磷减少导致血磷增高

3 3.2 高磷血症没有特异的临床症状, 如果持续过久可 以影响钙的内环境稳定 钙磷的结合可以导致异位性 钙化, 而肾的钙化可造成肾功能进行性损害 ; 抑制肠 钙吸收, 使血钙降低, 继发低钙血症 3.3 根据病史, 临床表现 ( 转移性钙化 低钙血症 HPT 等 ), 实验室检查 ( 成人血清磷 >1.61 mmol/l, 儿童血清磷 >1.9 mmol/l) 即可诊断 若肾功能正常, 可通过补充生理盐水, 扩大细胞外容积, 使磷酸盐经尿排出增加, 以降低血 磷酸盐 ; 若肾功能不全, 应限制饮食磷摄入 (800~ mg/d) 含钙磷结合剂 ( 如碳酸钙 醋酸钙 ), 主要不良反应为高钙血症 ; 非铝非钙磷结合剂 ( 如碳 酸镧 司维拉姆等 ) 对于移植肾功能不全可用血液透析或 腹膜透析控制血清磷水平, 需采用增加血液透析时间 及次数或夜间睡眠时血液透析 8~10 h 控制血磷, 传统 的每周 3 次, 每次 4 h 的血液透析不能有效清除血磷 4 低磷血症在 KTR 中很常见, 常发生于肾移植术 后早期 [12], 最常见于移植术后 3~4 周, 尤其是移植 肾功能恢复迅速和移植前高 PTH 水平的受者 移植 术后 6 个月内高达 40% 的受者可出现显著的低磷血 症 [12], 大多数受者在 1 年内恢复 [13] 研究报道, 低 磷血症可能与移植失败和心血管死亡的风险具有较低 的相关性, 但与非心血管或全因病死率无关 [14] 而 相反的研究显示, 移植术后 1 年血清磷 <0.78 mmol/l 与病死率和移植物失功发生率增高有关 [15] 4.1 包括 :(1) 肾移植术后早期肾小球滤过率迅速上 升, 而 KTR 移植前具有高浓度的 PTH 成纤维细胞 生长因子 23(fibroblast growth factor,fgf23) 会促 进磷酸盐的排泄 (2) 移植肾功能没有完全恢复时, 内源性活性维生素 D 水平不足, 导致肠道磷酸盐吸 收降低 (3) 糖皮质激素可减少肠道中的口服磷吸 收, 糖皮质激素和环孢素 (ciclosporin,csa) 等免 疫抑制剂抑制肾小管对磷酸盐的重吸收, 西罗莫司 sirolimus,srl) 可通过雷帕霉素靶蛋白复合体活化 调节 Klotho 表达, 并促成低磷血症 [16] (4) 多数 KTR 血清磷水平逐渐恢复正常水平可能与 FGF23 水 平逐渐下降有关 [3], 而部分 KTR 尽管血清磷水平正常, 但肾脏磷酸盐流失仍持续数月, 这可能与持续性 HPT 有关 [17] 4.2 轻度低磷血症无明显症状, 严重者可引起人体血 液 神经 呼吸 循环 免疫及运动等多个系统功能 紊乱, 但症状通常无特异性 持续的低磷血症影响骨 矿化, 导致低磷性骨软化症 4.3 检测血清无机磷水平, 血磷 <0.8 mmol/l 时即可 确诊为低磷血症 4.4 包括 :(1) 轻 中度的低磷血症往往无症状 或症状轻微, 可适当增加含磷丰富的食物, 如脱脂 牛奶 鱼类 肉类等, 增加磷的摄入 (2) 口服 途径补磷, 当血磷 <0.64 mmol/l 时, 开始口服补充 剂 ( 口服磷酸钠钾 ) (3) 静脉途径补磷 : 当血 磷 <0.32 mmol/l 时, 应采用静脉途径, 常用磷酸钾 (4) 在补充磷的过程中应注意补钙, 预防严重的低钙 血症发生 5 ESRD 患者几乎普遍存在继发性甲状旁腺功能亢 进 (secondary hyperparathyroidism,shpt), 是由于 受低水平 1,25(OH) 2 D 低钙血症 高磷血症的刺 激分泌过量的 PTH 以提高血钙和降低血磷的一种慢 性代偿性临床表现, 长期的甲状旁腺增生最终导致形 成功能自主的腺瘤 随着移植肾功能和肾小球滤过率 提高, 甲状旁腺增生的刺激减弱,PTH 水平逐渐下降, 但 KTR 移植术后 2 年 HPT 发生率仍接近 45% [18], PTH 水平持续升高可能在移植术后持续长达 5 年 [12] 肾移植术后还可能出现三发性 HPT, 多于肾移植术后 1 年内出现, 发生率不足 2% [19] 5.1 肾移植对 PTH 水平的影响主要发生在前 6 个月 内 [20], 由于骨化三醇的增加可直接作用于甲状旁腺 以抑制 PTH 释放, 同时骨化三醇还增加胃肠道钙吸 收, 从而直接抑制 PTH 释放, 导致移植术后最初 3~ 6 个月 PTH 水平逐渐降低 但仍有一部分 KTR 不能 完全缓解 [21], 这可能继发于严重的潜在 HPT, 导致弥

4 漫性和结节性增生, 维生素 D 和钙敏感受体的表达 减少 [22] 肾移植术后部分受者甲状旁腺功能持续亢 进或缓解后复发, 多与受者移植前 PTH 甲状旁腺增 生严重有关 随着移植术后持续或轻度进展性慢性肾 脏病 (chronic kidney disease,ckd),fgf23 水平 将再次升高并可能导致持续性 HPT [23] 钙神经蛋白 抑制剂 (calcineurin inhibitor,cni) 已被证实可增加 PTH [24], 移植前使用西那卡塞与发生结节性增生和移 植后 PTH 相关 [25] 5.2 PTH 可引起多种器官损伤, 如矿物质及骨代谢 紊乱 心脏肥大 软组织钙化 周围神经病变和贫血 等 [26] ; 持续的 HPT 对骨的矿物质沉积产生不良影响, 并可加重骨骼合并症, 如骨质减少及增加骨折的发生 率, 同时还是肾移植术后高钙血症 低磷血症 骨病 加重的危险因素 [27], 持续的 HPT 是移植 5 年后骨折 的主要决定因素 5.3 临床根据慢性肾脏病史 血 PTH 检测 临床表 现 甲状旁腺及骨骼的影像学检查 骨密度 心血管 钙化评估等诊断 PTH 测定是诊断 HPT 的可靠方法, 正常参考值为 15~65 pg/ml 国际肾性骨病临床实践 指南仍推荐测定全段 PTH, 并建议靶目标值为 CKD 3 期 :35~70 pg/ml;ckd4 期 :70~110 pg/ml; CKD5 期 :150~300 pg/ml, 肾移植术后可以根据 KTR 移植肾功能的不同水平确定全段 PTH 的目标值 移植术后出现 DGF 或移植肾功 能不全并发高磷血症的受者可以通过减少饮食中磷的 摄入 使用磷结合剂 加强透析以减少磷的潴留和控 制高磷血症, 从而抑制 PTH 介导的骨吸收等 补充钙剂不仅可以提高血钙水平, 而 且还可减轻 PTH 程度, 减少骨质的吸收和骨折的发 生, 少量多次给予钙剂有利于最大限度地促使钙的吸 收 ; 碳酸钙能结合肠道磷由粪中排出, 还能纠正酸中 毒, 宜首选应用 ; 应注意在高磷血症时口服大量的钙 盐可产生较多的磷酸钙, 有导致软组织钙化的危险 D 活性维生素 D 补充 剂已成功用于治疗 KTR 的 SHPT, 近年来, 越来越 多新的维生素 D 类似物应用于临床, 如帕立骨化醇 度骨化醇 马沙骨化醇等, 在有效减轻 PTH 程度的 同时, 血清钙 磷变化相对稳定 [28] 西那卡塞是目前唯一上市的拟钙剂 (1) 在患有 SHPT 和高钙血症的 KTR 中, 西那卡塞 可减轻 PTH 程度, 从而改善血清钙 [29] 西那卡塞可 对钙敏感受体产生变构激活作用, 提高钙受体对细胞 外钙敏感性, 不增加肠道中钙和磷的吸收, 而且能 更好地降低全段 PTH 水平 [30], 减少因心血管疾病住 院 骨折及甲状旁腺切除的风险 [31] 其最主要的不 良反应是胃肠道反应及低钙血症 [32], 由于西那卡塞 在 KTR 中未获得美国食品与药品监督管理局 (Food and Drug Administration,FDA) 批准, 因此大多数程 序仅在难治性和严重高钙血症患者中使用该药物 ( 校 正血钙 >2.75 mmol/l) (2) 西那卡塞与他克莫司 (tacrolimus,fk506) 之间可能存在药物相互作用, 当联合使用时可能会降低 FK506 的血药浓度, 确切 的机制尚不清楚 [33] KTR 常用的 CYP3A4 抑制剂 ( 例 如蛋白酶抑制剂 伊曲康唑 地尔硫䓬等 ) 可以增加 西那卡塞的血药浓度, 联合使用时应密切监测血钙 西那卡塞可能不会干扰 CsA 的药代动力学或吗替麦 考酚酯血药浓度 [33] 西那卡塞也是 CYP2D6 途径的 有效抑制剂, 应调整 CYP2D6 途径代谢的药物剂量 ( 如 美托洛尔 卡维地洛等 ) 以避免毒性 透析疗法可纠正血中钙磷变化, 透析 液中适宜的钙浓度可以提高血钙, 抑制 HPT; 不含磷 透析液只能短期应用, 否则可产生软骨病和精神失常 ; 应用透析性能较好聚丙烯透析膜, 还能清除未能很好 降解的 PTH 产物 PTX PTX 仅限于 PTH 和钙水平显著升高 内 科治疗无效 不能控制的严重的 HPT [34] 当出现下述 情况则行 PTX [35] :(1) 全段 PTH 持续 >800 pg/ml; (2) 药物治疗无效的持续性高钙或高磷血症 ; (3) 具备至少一个甲状旁腺增大的影像学证据, 如 高频彩色超声显示甲状旁腺增大, 直径 >1 cm 并且 有丰富的血流 ;(4) 既往对活性维生素 D 及其类似 物药物治疗抵抗 PTX 的并发症包括喉返神经损伤 (2%) 伤口出血 (0.3%) 和短暂性症状性低钙血 症 (20%~85%) 超声引导下热消融技术开启了微 创治疗的全新实践 [36] 由于移植术后腺体增生的自 发消退需一定的时间, 因此手术干预应延迟至少 3 个 月, 但由于与高 PTH 和钙水平相关的心脏 骨和移植 物并发症的累积风险, 不应延长至 1 年 [34] 对于肾 功能稳定暂不需要透析的患者, 建议仅切除甲状旁腺腺 瘤或腺瘤样增生的组织或甲状旁腺次全切除术 [35]

5 6 D 维生素 D 主要通过调节钙和磷酸盐在肠道和肾脏 的代谢参与体内的矿物质稳态 [37], 肾移植术后大多 数 KTR 均合并维生素 D 缺乏症 [38], 维生素 D 代谢 紊乱直接参与了 KTR 的 MBD 肾小球滤过率较低时, 移植术后 3 个月维生素 D 缺乏可能与 1 年时肾间质 纤维化和肾小管萎缩的风险增加有关 [39] ; 非常低的 25(OH)D 水平可能与肾功能的快速下降有关 [40] ; 维生素 D 缺乏与急性排斥风险相关性以及与巨细胞 病毒和 BK 病毒感染风险的相关性不同的研究得出了 相反的结果 ; 严重的维生素 D 缺乏症可能与移植后 糖尿病的高风险相关 [41] ; 来自稳定 KTR 的数据显示, 25(OH)D 水平 <12 ng/ml 与全因病死率之间存在 独立关联 [42] 此外, 由于广泛的多效性作用, 维生 素 D 被认为对心血管具有保护作用, 但在 KTR 中的 数据尚缺乏 6.1 在肾移植受者中, 维生素 D 缺乏很普遍 即 使在肾功能改善之后,1,25(OH) 2 D 水平通常很 低, 主要原因是体内维生素 D 的储备过少和免疫抑 制剂 日光照射不足影响了维生素 D 的代谢, 此外, 高 FGF23 水平可抑制 1-α- 羟化酶并增强 24-α- 羟化 酶, 从而分别降低 1,25(OH) 2 D 和 25(OH)D 水平, 尤其是肾移植术后 1 个月内 [43] 6.2 维生素 D 缺乏的常见症状包括容易感染 慢性 疲劳 骨痛和背痛 抑郁 伤口愈合慢 骨减少 慢 性肌痛 脱发等 6.3 在普通人群中, 血清 25(OH)D 水平 <20 ng/ml 为缺乏,20.0~29.9 ng/ml 为不足, 30 ng/ml 为 足够 [37] 6.4 在 KTR 中维生素 D 缺乏和不足的发生率分别高 达 30% 和 81% [44], 移植术后第 1 年及长期随访中仅 有 12% 的 KTR 显示维生素 D 水平 >30 ng/ml [42] 6.5 包括 :(1) 充足日照 (2) 补充维生素 D 活 性维生素 D(α- 骨化醇和骨化三醇 ) 或维生素 D 类 似物 ( 如帕立骨化醇 ) (3) 如出现高钙血症, 除 非合并严重的 HPT, 应停止补充维生素 D, 直至血清 钙正常 (4) 最佳维生素 D 水平需根据特定疾病而 变化, 预防继发性 HPT 或骨质疏松症可能需要维生 素 D 水平 >30 ng/ml [45] 7 骨质疏松症是多种原因引起的一组骨病, 以骨量 减少 骨微结构退化为特征伴骨脆性增加和易发生骨 折的一种全身性疾病 肾移植术后骨质疏松症的发生 率约 30% [46],22.5% 的 KTR 在移植术后的前 5 年内 会出现骨折 [47] 7.1 包括 :(1) 普通人群共同因素, 如年龄 种族 民族 体质量 糖尿病 吸烟 饮酒和绝经状态 (2) 移植相关因素, 如移植后残余 MBD 糖皮质激 素 低镁血症和性腺功能减退症 7.2 包括 :(1) 移植术后持续存在的维生素 D 缺乏 和 HPT 使骨转化加快, 导致骨质疏松 (2) 糖皮 质激素可减少成骨细胞的增殖和分化, 促进破骨细 胞生成 [48], 还可减少肠道钙的吸收, 增加尿钙的流 失 [49], 即使低剂量糖皮质激素的使用仍然与骨强度 降低有关 ;CsA 增加破骨细胞活性和减少成骨细胞骨 形成 [50] ;FK506 和 SRL 均可增加成骨细胞的凋亡 [51] (3) 由于 CNI 质子泵抑制剂等药物的使用可导致 低镁血症, 低镁血症可能通过刺激 PTH 分泌和破骨 细胞生成同时抑制成骨细胞增殖, 导致骨质疏松并增 加骨折风险 [52] (4) 大约 40% 的 ESRD 患者存在 睾酮缺乏症, 在移植术后的前 3 个月内性激素的产生 逐步改善 [53] (5) 近来研究报道, 质子泵抑制剂可 能与 KTR 中的髋部骨折有关 [54] 7.3 以骨骼疼痛 身长缩短 驼背 易于骨折为特征 骨活组织检查是诊断代谢性骨病 的金标准, 由于临床操作困难, 不要求常规做 X 骨质疏松症的诊断除了钙磷 全段 PTH 25(OH)D 水平等指标之外, 双能 X 线吸 收法是临床和科研最常用的骨密度测量方法 定期测 定腰椎及髋关节骨密度 (bone mineral density, BMD) 以评估是否合并骨质疏松症 参照世界卫生组织 (World Health Organization,WHO) 推荐的诊断标准, BMD 值低于同性别 同种族健康成人的骨峰值 1 个

6 标准差及以内属正常 ; 降低 1~2.5 个标准差为骨量 低下 ( 或低骨量 ); 降低 2.5 个标准差为骨质疏松 ; 骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准, 同时伴有一 处或多处脆性骨折为严重骨质疏松 对于儿童 绝经 前女性和 50 岁以下男性, 将 BMD Z 值 -2.0 视为 低于同年龄段预期范围 或低骨量 [55] 可分别测量松质骨和皮 质骨的体积密度, 可较早地反映早期松质骨的丢失状 况, 也能更好地反映骨的强度 X 用于诊断骨质疏松 一种具有高灵敏度 反映骨骼病变的核医 学影像技术, 相比其他放射学检查, 能更早发现病灶 骨转换标志物是反映骨骼细胞活性 与骨基质代谢水平的生化产物, 分为骨形成标志物和 骨吸收标志物, 前者反映成骨细胞活性及骨形成状态, 后者代表破骨细胞活性及骨吸收水平 [56] 骨转换指 标包括 : 血清碱性磷酸酶 骨钙素 Ⅰ 型前胶原 N- 端 前肽 Ⅰ 型胶原交联 C- 末端肽等, 其中 Ⅰ 型前胶原 N- 端前肽和 Ⅰ 型胶原交联 C- 末端肽分别是反映骨形 成和骨吸收敏感性较高的标志物 用于无骨密度测险因素, 无论是否有过骨折 (4) 无测定 BMD 条件时, 定条件时, 较为常用的预测方法是亚洲人骨质疏 松自我筛查工具 (Osteoporosis Self-assessment Tool for Asians,OSTA 和 WHO 骨折风险预测简易工具 (FRAX) [57-58] 主要包括 :(1) 调整生活方式, 包 括加强营养, 均衡膳食, 充足日照, 合理运动, 戒烟 限酒 避免过量饮用咖啡, 避免过量饮用碳酸饮料, 慎用影响骨代谢的药物 ( 如甲状腺素 抗癫痫药物 质子泵抑制剂 抗凝药物 噻唑烷二酮类降糖药等 ), 防止跌倒, 加强自身和环境的保护措施 (2) 补充钙剂, 充足的钙摄入对获得理想骨峰值 减缓骨丢失 改善 骨矿化和维护骨骼健康有益 尽可能通过饮食摄入充 足的钙, 饮食中钙摄入不足时, 可给予钙剂补充 我 国居民每日膳食约摄入元素钙 400 mg, 故尚需补充 元素钙 500~600 mg/d 钙剂选择需考虑钙元素含量 安全性和有效性 碳酸钙含钙量高, 吸收率高, 易溶 于胃酸, 常见不良反应为上腹不适和便秘等, 碳酸钙 不宜大量补充, 避免碱中毒 ; 枸橼酸钙含钙量较低, 但水溶性较好, 胃肠道不良反应小, 且枸橼酸有可能 减少肾结石的发生, 适用于胃酸缺乏和有肾结石风险 的患者 高钙血症和高钙尿症时应避免使用钙剂 ; 补 充钙剂需适量, 超大剂量补充钙剂可能增加肾结石和 心血管疾病的风险 ; 钙剂用于治疗骨质疏松症时, 应 与其他药物联合使用, 单纯补钙对于预防骨折的发生 没有意义, 目前尚无充分证据表明单纯补钙可以替代 其他抗骨质疏松药物治疗 (3) 服用普通性维生素 D, 肾移植术后应用维生素 D 可能对预防受者 BMD 降低 有利 充足的维生素 D 可增加肠钙吸收 促进骨骼 矿化 保持肌力 改善平衡能力和降低跌倒风险 维 生素 D 不足可导致 SHPT, 促进骨吸收, 加重骨质疏 松症, 还会影响其他抗骨质疏松药物的疗效 临床应 用维生素 D 制剂时应注意个体差异和安全性, 定期 监测血钙和尿钙水平 具备以下情况之一者需考虑药物 治疗 [35] :(1) 接受肾移植术 12 个月内, 估算肾小球 滤过率 (estimate glomerular filtration rate,egfr)> 30 ml/min, 且 BMD 过低的受者, 建议使用维生 素 D 活性维生素 D 及其类似物或双膦酸盐治疗 (2) 确诊骨质疏松症者, 无论是否有过骨折 (3) 骨量低下患者, 并且存在一项以上骨质疏松危 具备以下情况之一者也需考虑药物治疗, 包括已发生 过脆性骨折 ; OSTA 筛查为高风险 ;FRAX 工具计算 出髋骨骨折发生率 3%, 或任何重要部位的骨质疏 松性骨折发生发生率 20% 药物治疗主要包括 :(1) 双膦酸盐类, 双磷酸 盐是目前治疗移植后骨病最有效的药物 双膦酸盐与 骨骼羟磷灰石的亲和力高, 能够特异性结合到骨重 建活跃的骨表面, 抑制破骨细胞功能, 从而抑制骨 吸收 这类药物已被证明可以防止移植受者骨质流失 和增加 BMD 目前用于防治移植后骨质疏松症的双 膦酸盐有阿仑膦酸钠 帕米膦酸盐 唑来膦酸 伊班 膦酸钠 使用双膦酸盐治疗时需排除无动力骨病 ; 双 膦酸盐主要经肾脏排泄,CKD 1~3 期患者无需调整 剂量, 但 egfr<35 ml/min 时不推荐使用唑来膦酸 钠,eGFR<30 ml/min 时需适当调整剂量并短期使用, egfr<15 ml/min 时, 可口服双膦酸盐, 优先选择利 噻膦酸钠 35 mg 隔周 1 次, 不超过 3 年 ; 如患者不能 耐受口服双膦酸盐, 可考虑使用静脉制剂, 但需要注 意水化 ; 双膦酸盐药物口服安全性良好, 但存在明显 的胃肠道不良反应及一过性流感样症状 ; 下颌骨坏死 和肾毒性是此类药物较严重的不良反应 ; 建议使用双

7 膦酸盐前动态监测血清肌酐水平, 同时在使用过程 中定期检查尿蛋白 [35] (2) 活性维生素 D, 活性维 生素 D 适用于肝或肾功能不全 维生素 D 羟化障碍 的患者, KTR 预防骨质疏松应维持血清 25(OH)D 水平 >30 ng/ml, 但过度使用活性维生素 D 及其类似 物可使全段 PTH 过度抑制, 导致低转运型骨病 使 用过程中需严密监测血钙 磷 全段 PTH 对于有 高钙风险者, 建议晚睡前服用, 因为此时肠道钙负荷 较低 目前应用于临床的活性维生素 D 有 α- 骨化醇 和骨化三醇 (3) 降钙素类, 降钙素是一种钙调节 激素, 能抑制破骨细胞的生物活性 减少破骨细胞数 量 减少骨量丢失并增加骨量, 对骨质疏松症及其骨 折引起的骨痛有效 在使用降钙素的同时应补充钙剂 和维生素 D( 严重高钙血症除外 ) 目前应用于临床 的降钙素类制剂有鳗鱼降钙素类似物和鲑鱼降钙素 (4) 重组甲状旁腺激素类似物 (parathyroid hormone analogue,ptha), 国内上市的 PTHa 是特立帕肽 间断使用小剂量 PTHa 能刺激成骨细胞活性 促进骨 形成 增加 BMD 改善骨质量 PTHa 在糖皮质激素 诱导的骨质疏松患者中显示了较好的疗效, 明显增加 骨密度, 减少脊椎骨骨折 理论上说, 对于移植术后 受者 PTHa 应该是一个比较好的选择, 但是目前还没 有临床证据 (5) 其他措施 糖皮质激素的撤退能 够带来骨骼的益处, 明显减少骨折的风险, 但是增加 移植器官排斥的风险, 所以目前并不主张糖皮质激素 的尽早撤退 8 骨坏死或无血管骨坏死是一种以骨死亡为特征的 病理状态, 是移植术后代谢性骨病的另一种表现, 与 糖皮质激素的使用密切相关 随着新型免疫抑制剂的 问世和糖皮质激素剂量的减少, 其发生率已大大降 低, 在移植受者中骨坏死的发生率为 4.6%, 男性多见, 常以股骨头坏死最多见 [59] 8.1 确切的发病机制尚不清楚, 可能的机制包括糖皮 质激素诱导的血管内皮生长因子减少, 成骨细胞 骨 细胞和内皮细胞凋亡增加, 循环脂质改变导致脂肪栓 子和脂质沉积, 增加了骨内血管的外部压力, 导致缺 血坏死 [60] 8.2 股骨头坏死最常见的临床症状为髋部不适或疼痛, 劳累后或久行后疼痛明显, 休息后缓解 股骨头坏死 发病过程中, 常出现腰骶部或膝关节疼痛, 易误诊腰 椎间盘脱出 椎管狭窄 坐骨神经痛 风湿性关节炎 滑膜炎等 本病最突出特点是自觉症状的轻重与股骨 头坏死破坏程度不成正比 随着跛行及疼痛加重, 髋 关节功能逐渐受限, 晚期可使髋关节僵直而致残 8.3 最常发生于股骨头, 需要依靠股骨头部位的影像 学检查 符合下述检查之一即可诊断 [61] :(1)X 线 摄片, 坏死灶被硬化带包绕, 节段性塌陷, 新月征, 股骨头塌陷但关节间隙维持 (2)MRI,T1WI, 带 状低信号 ;T2WI, 双线征 ;T2WI 抑脂, 坏死灶周缘 高信号带 ;T2WI 抑脂, 股骨头 颈除病灶区外骨髓 水肿, 且 T1WI 为带状低信号 (3)CT, 轮廓清晰 的坏死灶, 软骨下骨折 8.4 早期诊断和减缓骨坏死的进展是关键, 在不增加 移植肾排斥反应的同时适当减少糖皮质激素的剂量, 减少负重和行走, 忌蹦跳, 避免饮酒和吸烟等 ; 进展 性早期骨坏死的受者手术选择髓心减压术 打压植骨 术和带血管蒂的骨瓣移植术 ; 对于濒临塌陷或已塌陷 变形, 长久疼痛, 功能障碍者可行人工髋关节置换术 9 血管钙化是矿物质以钙磷酸盐的形式, 不恰当地 病理性沉积于血管组织, 可随着正常衰老发生, 糖尿 病 心血管疾病等可加速其出现, 而 CKD 是常见的 血管钙化的病因之一 ESRD 患者 CKD-MBD 问题在 肾移植术后无法完全得到解决, 影响了 KTR 的心血 管健康, 而免疫抑制剂 排斥反应, 移植后糖尿病等 又成为 KTR 新的心血管危险因素, 即使干预了传统 的风险因素,KTR 致命或非致命性心血管事件的年 风险仍为 3.5%~5.0% [62] 其中, 血管钙化问题则是 突出的临床问题 9.1 由于 ESRD 患者常合并高磷血症和 ( 或 ) 高钙血 症, 钙磷乘积增高, 从而导致血管钙化, 移植术后 部分受者持续存在 HPT 和高钙血症, 导致血管钙化 目前人们已经认识到 骨 - 血管轴 的存在, 即通过 细胞 激素和其他代谢信号的交换, 在骨和血管之间 存在的双向信息流 [63], 在 CKD 患者和 KTR 中尤其 活跃 [64]

8 9.2 肾移植术前 CKD 患者可表现为以下血管钙化类 型 :(1) 冠状动脉钙化, 反映冠状动脉硬化的标志 之一, 可导致心肌灌注减少, 从而引起心律失常 传导阻滞和猝死 (2) 主动脉钙化, 引起血管硬度 增加和顺应性下降, 导致脉压增大, 左心室后负荷 增加 左心室肥厚和冠状动脉缺血加重 (3) 瓣膜 钙化, 在移植前主要表现主动脉瓣受累多于二尖瓣 (4) 钙化防御, 即钙化性尿毒症性小血管病, 导致 孤立或多发皮损, 类似蜂窝组织炎 肾移植术后, 肾功能的改善可能无法阻止血管 钙化 [64] 9.3 可采用侧位腹部 X 线摄片检查是否存在血管钙 化, 并使用超声心动图检查是否存在心脏瓣膜钙化, 有条件的情况下可采用电子束 CT 及多层螺旋 CT 评 估心血管钙化情况 [35] 9.4 控制高血钙 PTH 血磷, 合并存在血管和心脏 瓣膜钙化时, 建议将其心血管疾病风险列为最高级别, 限制含钙磷结合剂的使用 治疗 SHPT 并防止甲状旁 腺功能低下, 合理使用活性维生素 D 及其类似物 拟钙剂或实施 PTX, 治疗过程中应监测血钙和血磷水 平, 避免高钙血症和高磷血症 钙 磷酸盐 维生素 D PTH 和骨衍生的 FGF23 通过一系列潜在的反馈机制相互作用保持血钙和血磷 的水平并最终保持骨骼健康 KTR 的异质性使得针 对 MBD 的研究和治疗具有挑战性, 了解肾移植术前 CKD-MBD 在 ESRD 患者中普遍存在且肾移植术后 MBD 残存加之免疫抑制剂 年龄增长 移植肾功能 的影响等新的风险因素导致 MBD 在 KTR 中普遍存 在且更为复杂是科学处理移植术后 MBD 的关键 由 于影响矿物质和骨骼稳态的因素众多, 评估和治疗尚 未标准化, 因此, 检查治疗方案以解决矿物质紊乱和 改变骨相关疾病的风险为主 由于肾移植术后大多数 MBD 参数随着时间开始正常化, 在可检测的临床事 件 ( 例如骨折和心血管事件 ) 之前的潜伏期很长, 因 此需针对 MBD 联动指标进行科学管理, 力求各指标 均能达标, 并加强对 KTR 的矿物质 骨代谢 血管 钙化等更详细和具体的替代标记进行评估以减少骨病 理学的发展, 最终减少心血管事件和骨折的发生, 提 高肾移植受者的长期生存率 [1] VANGALA C, PAN J, COTTON RT, et al. Mineral and bone disorders after kidney transplantation[j]. Front Med (Lausanne), 2018, 5:211. DOI: /fmed [2] AMIN T, COATES PT, BARBARA J, et al. Prevalence of hypercalcaemia in a renal transplant population: a single centre study[j]. Int J Nephrol, 2016: DOI: /2016/ [3] WOLF M, WEIR MR, KOPYT N, et al. A prospective cohort study of mineral metabolism after kidney transplantation[j]. Transplantation, 2016, 100(1): DOI: /TP [4] SAVAJ S, GHODS FJ. Vitamin D, parathyroid hormone, and bone mineral density status in kidney transplant recipients[j]. Iran J Kidney Dis, 2012, 6(4): [5] EGBUNA OI, TAYLOR JG, BUSHINSKY DA, et al. Elevated calcium phosphate product after renal transplantation is a risk factor for graft failure[j]. Clin Transplant, 2007, 21(4): [6] RAMEZANI M, EINOLLAHI B, ASL MA, et al. Calcium and phosphorus metabolism disturbances after renal transplantation[j]. Transplant Proc, 2007, 39(4): [7] KIM YJ, KIM MG, JEON HJ, et al. Clinical manifestations of hypercalcemia and hypophosphatemia after kidney transplantation[j]. Transplant Proc, 2012, 44(3): DOI: /j.transproceed [8] GWINNER W, SUPPA S, MENGEL M, et al. Early calcification of renal allografts detected by protocol biopsies: causes and clinical implications[j]. Am J Transplant, 2005, 5(8): [9] ALSHAYEB HM, JOSEPHSON MA, SPRAGUE SM. CKD-mineral and bone disorder management in kidney transplant recipients[j]. Am J Kidney Dis, 2013, 61(2): DOI: /j.ajkd [10] BARROS X, FUSTER D, PASCHOALIN R, et al. Changes in bone mineral metabolism parameters, including FGF23, after discontinuing cinacalcet at kidney transplantation[j]. Endocrine, 2015, 49(1): DOI: /s [11] EVENEPOEL P, COOPER K, HOLDAAS H, et al. A randomized study evaluating cinacalcet to treat hypercalcemia in renal transplant recipients with persistent hyperparathyroidism[j]. Am J Transplant, 2014, 14(11): DOI: /ajt [12] SPRAGUE SM, BELOZEROFF V, DANESE MD, et al. Abnormal bone and mineral metabolism in kidney

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