本章内容 2 1 甲状腺激素(Thyroid Hormone) 2 抗甲状腺药(Antithyroid Drugs) 2-1 硫脲类 (Thioureas) 2-2 碘及碘化物 (iodine & iodide) 2-3 放射性碘 (Radioiodine) 2-4 β 受体阻断药 3 促甲状腺激素

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1 32. 甲状腺激素和抗甲状腺药 Thyroid Hormone and Antithyroid Drugs 1

2 本章内容 2 1 甲状腺激素(Thyroid Hormone) 2 抗甲状腺药(Antithyroid Drugs) 2-1 硫脲类 (Thioureas) 2-2 碘及碘化物 (iodine & iodide) 2-3 放射性碘 (Radioiodine) 2-4 β 受体阻断药 3 促甲状腺激素(Thyrotropic Hormone,TSH) 4 促甲状腺激素释放激素(thyrotropin- releasing hormone,trh)

3 甲状腺 Thyroid 基本结构单位 : 甲状腺腺泡 腺泡腔内 : 胶质, 其主要成分为含有甲状腺激素的甲状腺球蛋白 上皮细胞 : 强大的摄碘功能 3

4 Thyroid Hormone Thyroid Hormone 包括 : 甲状腺素 (thyroxin,t 4 ) 三碘甲状腺原氨酸 (triiodothyronine,t 3 ) 原料 : 酪氨酸 -- 人体自行合成 碘 -- 食物供应 4

5 I I HO CH 2 CHCOOH HO CH 2 CHCOOH NH 2 3- 单碘酪氨酸 (MIT) I NH 2 3,5- 双碘酪氨酸 (DIT) I I HO O CH 2 CHCOOH 三碘甲状腺原氨酸 (T 3 ) I NH 2 I I HO O CH 2 CHCOOH I I NH 2 甲状腺素 (T 4 )

6 Thyroid Hormone 6 合成 贮存和分泌 合成 :1 碘的摄取: 碘泵, 主动摄取 2 碘的活化及酪氨酸的碘化 : 碘化物 活性碘 过氧化物酶 甲状腺球蛋白 (thyroglobulin,tg) 上的酪氨酸残基 一碘酪氨酸 (monoiodotyrosine,mit) 二碘酪氨酸 (diiodotyrosine,dit)

7 Thyroid Hormone 合成 :3 碘化酪氨酸的缩合 :( 过氧化物酶 ) MIT+DIT T 3 DIT+DIT T 4 贮存 :4 含有 MIT DIT T 3 T 4 的 TG, 储存在腺泡腔内 分泌 :5 腺泡上皮细胞 : 胞饮 (pinocytosis) 将 TG 吞入, 蛋白水解酶作用下,T 3 T 4 释放入血 7

8 8 Thyroid Hormone

9 Thyroid Hormone 9 调节 1 下丘脑 垂体调节: 下丘脑分泌 : 促甲状腺激素释放激素 (TRH) 垂体分泌 : 促甲状腺激素 (TSH) 2 反馈调节: 血中游离 T 4 和 T 3 对 TRH-TSH 负反馈调节 3 甲状腺的自身调节: 4 神经系统的调节:

10 10 Thyroid Hormone

11 Thyroid Hormone 生理作用及药理作用 1 维持生长发育: 促进蛋白质合成 神经系统发育 甲状腺功能低下 : 胎儿 脑发育期 : 身材矮小, 智力低下呆小病 ( 克汀病,cretinism) 新生儿呼吸窘迫综合症 11

12 Thyroid Hormone 生理作用及药理作用 2 促进代谢和产热: 基础代谢率 (BMR), 产热 甲状腺功能亢进 : 怕热, 多汗 ; 甲状腺功能低下 : 粘多糖沉积 黏液性水肿 3 提高交感 - 肾上腺素系统敏感性 : 12 甲亢 : 情绪激动, 失眠, 心悸, 血压增高

13 Thyroid Hormone 作用机制 非常复杂 膜受体 线粒体受体 核受体 T 3 T 4 通过扩散或主动转运 进入细胞 与核受体结合 促 mrna 形成 加速新蛋白质和各种酶合成 生理效应 13

14 Thyroid Hormone 14 体内过程 1 口服易吸收: T 4 : 生物利用度 95% 左右 ; T 3 :50-75% 2 血浆蛋白结合率高: T 3 和 T 4 均高达 99% 以上 T 3 游离量为 T 4 的 10 倍, 作用快而强,t 1/2 为 2 天, 维持短 ; T 4 作用慢而弱,t 1/2 为 5 天, 维持时间长

15 Thyroid Hormone 体内过程 3 肝 肾线粒体内脱碘, 肾排泄 5 - 脱碘酶外环脱碘 T 3 T 4 内环脱碘 反式 T 3,rT 3 15 葡萄糖醛酸酯 / 硫酸酯脱氨 脱羧 4 可通过胎盘和进入乳汁

16 Thyroid Hormone 16 临床应用 1 黏液性水肿 (myxedema) 垂体功能低下 : 宜先给糖皮质激素, 再用甲状腺制剂 黏液性水肿昏迷 : 静注大剂量 T 3, 同时给予氢化可的松 ; 如无静脉注射制剂, 也可用 T 3 片剂研碎后加水鼻饲

17 Thyroid Hormone 临床应用 2 呆小病 (cretinism) 胎儿或幼儿 小量开始, 终身治疗 3 不典型及亚临床型甲状腺功能减退症 甲亢术后或药物治疗后, 由 TSH 测定 ( 升高 ) 或 TRH 兴奋试验 ( 呈过度反应 ) 确诊 17

18 Thyroid Hormone 临床应用 4 单纯性甲状腺肿(simple goiter) 口服甲状腺片, 缺碘所致者常与碘剂合用 5 T 3 抑制试验 : 用于高摄碘率者的鉴别诊断 : T 3 抑制 50%: 单纯性甲状腺肿 T 3 抑制 50%: 甲状腺功能亢进 18

19 Thyroid Hormone 不良反应 甲状腺功能亢进症状 : 心悸, 手震颤, 多汗, 兴奋, 失眠, 重者呕吐, 腹泻, 发热, 体重减轻 ; 可诱发心绞痛, 心力衰竭或心律失常 宜用 受体阻断剂对抗, 并停用甲状腺激素 19

20 Antithyroid Drugs 可用以治疗甲状腺功能亢进, 暂时或长期控制 症状的药物统称抗甲状腺药 1 硫脲类(Thioureas) 2 碘(iodine) 及碘化物 (iodide) 3 放射性碘(Radioiodine) 4 β 受体阻断药 20

21 Antithyroid Drugs -- thioureas 硫脲类抗甲状腺药 : 硫氧嘧啶类 (thiouracils): 甲硫氧嘧啶 (methylthiouracil,mtu) 丙硫氧嘧啶 (propylthiouracil,ptu) 咪唑类 (imidazoles): 甲巯咪唑 (thiamazole, 他巴唑 tapazole) 卡比马唑 (carbimazole, 甲亢平 ) 21

22 22 Antithyroid Drugs -- thioureas

23 Antithyroid Drugs -- thioureas 药理作用及作用机制 1 抑制甲状腺激素的合成 : 作为过氧化物酶 (TPO) 的底物被碘化 碘与 TG 结合 抑制过氧化物酶活性 碘活化 酪氨酸碘化及偶联 T 3 和 T 4 生成 23

24 Antithyroid Drugs -- thioureas 24 药理作用及作用机制 2 对已合成的甲状腺激素无效: 症状改善需 2-3 周,BMR 在 1-2 个月后才能恢复正常 3 长期应用 血清 T 3,T 4 水平 TSH 分泌反馈性 甲状腺增大充血 4 丙硫氧嘧啶 抑制外周 T 4 脱碘生成活性较强的 T 3 甲状腺危象的辅助治疗

25 Antithyroid Drugs -- thioureas 体内过程 1 口服吸收迅速 :2h 血浓度达峰值 ; 2 生物利用度 (80%) 与蛋白结合率均高 (75%); 3 分布广, 以甲状腺浓集较多 ; 易进入乳汁和胎盘 ; 4 肝代谢, 作用维持短,( 甲硫氧嘧啶 ) 一次给药 6-8h, 须 8h 给药一次 25

26 Antithyroid Drugs -- thioureas 临床应用 1 甲亢内科治疗 : 轻症或不宜手术和放射性碘治疗的中 重度 ; 放射性碘治疗的辅助治疗 2 甲亢术前准备 : 使甲状腺功能控制在正常水平, 减少麻醉和手术合并症, 及术后发生甲状腺危象 易致腺体增生, 手术易出血 术前两周加服大剂量碘剂 26

27 Antithyroid Drugs -- thioureas 临床应用 3 甲状腺危象辅助治疗: 甲亢 因感染, 外伤, 手术, 情绪激动等应激状态 大量 T 3 和 T 4 突然释放入血 高热, 心衰, 肺水肿, 水电解质紊乱等而死亡 大剂量碘剂抑制 T 3 和 T 4 释放 合用硫脲类阻断新激素的合成 27

28 Antithyroid Drugs -- thioureas 不良反应 发生率 3~12% 丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑少 ; 甲硫氧嘧啶较多 1 过敏反应 : 皮疹, 瘙痒, 发热, 少数可见剥脱性皮炎 2 甲状腺肿或甲状腺功能减退 : 3 消化道反应 : 厌食, 呕吐, 腹痛, 腹泻 4 ( 最严重 ) 白细胞减少和粒细胞缺乏 28

29 Antithyroid Drugs -- iodine & iodide 碘化钾 碘化钠 (liquor iodine co.) 或复方碘溶液 ( 卢戈氏液 Lugol s solution) 药理作用 1 小剂量碘 : 合成甲状腺激素的原料, 促进激素合成 2 大剂量碘 : (1) 抑制甲状腺激素的释放 : 抑制蛋白水解酶 T 3 和 T 4 不能与 TG 解离 ; 拮抗 TSH 促进 T 3 和 T 4 释放 29

30 Antithyroid Drugs -- iodine & iodide 药理作用 2 大剂量碘 : (2) 抑制甲状腺激素的合成 : 抑制酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的缩合 ; (3) 抑制 TSH 促进腺体增生 : 使腺体缩小, 血管增生减轻, 质地变韧 -- 更便于手术 ; 30

31 Antithyroid Drugs -- iodine & iodide 药理作用 2 大剂量碘 : (4) 作用自限性用药 2 周后 腺泡 摄碘能力降低 抗甲状腺作用消失, 甲亢症状复发甚至加重 故不能单独用于甲亢内科治疗 31

32 Antithyroid Drugs -- iodine & iodide 临床应用 1 单纯性甲状腺肿: 缺碘地区食盐中添加万分之一或十万分之一碘化钾或碘 化钠 早期患者 : 口服碘化钾或复方碘溶液 ( ml/ 日 ); 2 甲状腺术前准备 : 先用硫脲类控制病情, 术前 2 周给予大剂量碘剂, 使腺体 缩小变韧, 血管增生减轻, 便于手术 32

33 Antithyroid Drugs -- iodine & iodide 临床应用 3 甲状腺危象: 碘化钾 0.5g 加到 10% 葡萄糖溶液中静脉滴注 ; 或复方碘溶液 ( 碘 5%, 碘化钾 10%)3.6ml 口服 33

34 Antithyroid Drugs -- iodine & iodide 34 不良反应 1 一般反应: 呼吸道不适, 眼结膜刺激症状等, 停药可消退 2 过敏反应: 用药后立即或几小时后发生, 发热, 皮疹, 皮炎 ; 亦可有血管神经性水肿, 重者可有喉头水肿及窒息

35 Antithyroid Drugs -- iodine & iodide 不良反应 3 诱发甲状腺功能紊乱 : 长期服用可诱发甲亢, 已用硫脲类控制者也可因服用少量碘剂而复发 亦可诱发甲减 甲状腺肿 可通过乳汁及胎盘, 致新生儿甲状腺肿, 孕妇及乳母慎用 35

36 Antithyroid Drugs -- radioiodine 36 化学 临床应用的放射性碘是 131 I,t 1/2 为 8.1 天 药理作用 1 甲状腺高度摄碘 131 I 被甲状腺浓集 可产生 射线 ( 占 99%) 在组织射程仅 2mm 破坏甲状腺实质, 而很少波及周围组织 类似甲状腺次全切手术 I 也可产生少量 射线 ( 占 1%) 可在体外测得 作甲状腺摄碘功能测定用

37 Antithyroid Drugs -- radioiodine 临床应用 1 治疗甲状腺功能亢进症 : 1) 用于不宜手术或手术后复发 及硫脲类无效或过敏者 2) 须严格掌握适应症 <20 岁 孕妇乳母及肾功不良者不宜应用 2 甲状腺摄碘功能测定 : 甲亢时摄碘率较高, 且摄碘高峰时间前移 ; 甲状腺功能减退病人与此相反 37

38 Antithyroid Drugs -- radioiodine 38 不良反应 1 剂量过大可致甲状腺功能减退 应严格掌握剂量, 密切观察有无不良反应, 如发生应补充甲状腺激素 2 重症病例剂量过大可致甲状腺危象 : 可能因从被破坏的腺体放出大量激素所致, 宜先用其它抗甲状腺药控制病情, 待 BMR 明显降低后再用放射性碘治疗

39 Antithyroid Drugs -- -adrenoceptor blocking drugs 药理作用 1 阻断 - 受体, 改善甲亢症状 : 可控制甲亢病人交感 - 肾上腺系统兴奋所致心率加快, 心收缩力增强等症状, 不干扰硫脲类对甲状腺的作用, 作用迅速, 但单用时作用有限, 若与硫脲类合用则疗效迅速而显著 2 适当减少甲状腺激素的分泌: 抑制 5 - 脱碘酶和 5- 脱碘酶, 减少外周 T 4 生成 T 3 39

40 Antithyroid Drugs -- -adrenoceptor blocking drugs 临床应用 1 控制甲亢症状 : 在硫脲类 放射性碘等疗效尚未显现前用作辅助治疗 甲状腺危象时静脉注射能帮助病人度过危险 对不能作其它治疗的甲亢病人也可用之 40

41 Antithyroid Drugs -- -adrenoceptor blocking drugs 临床应用 2. 甲状腺手术前准备 : 术前用可使腺体不大不脆,10-14 天后即可进行手术 可与硫脲类联合作术前准备 甲亢病人如需作紧急手术时也可保护病人 41

42 Antithyroid Drugs -- -adrenoceptor blocking drugs 不良反应 注意 - - 受体阻断药对心血管系统和气管平滑肌的作用可能引起的不良反应 42

43 Thyrotropic Hormone,TSH 血液中 TSH 水平的变化反映甲状腺的功能状态 临床应用 1 TSH 试验 鉴别甲减患者的病变部位 2 提高甲状腺或甲状腺癌及其转移病灶的摄碘率 43

44 Thyrotropic Hormone,TSH TSH 试验 : 注射 TSH 后, 摄碘率 / 血浆蛋白结合碘增高 病变在腺垂体 摄碘率 / 血浆蛋白结合碘不高 病变在甲状腺 44

45 Thyrotropin-Releasing Hormone,TRH TRH 兴奋试验 : 先测定对照 TSH 值 ; 静脉注射 TRH ug, 给药后, 分钟测 TSH, 观察曲线变化 45

46 Thyrotropin-Releasing Hormone,TRH 46 临床应用 TRH 兴奋试验 : 甲亢患者,TRH 兴奋试验反应减弱 -- 诊断隐匿型甲亢 鉴别神经官能症甲低患者, -- 过度反应, 病变在甲状腺本身 ; -- 弱 / 无反应, 病变在腺垂体 ; -- 延迟性反应, 病变在下丘脑

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