PowerPoint Presentation

Size: px

Start display at page:

Download "PowerPoint Presentation"

注开
4 years ago
Views:

1 甲状腺内分泌闫春兰医学院科研楼 B713 1

2 下丘脑垂体柄神经垂体腺垂体 2

3 下丘脑 - 腺垂体 - 甲状腺轴甲状腺是人体内最大的内分泌腺,20-30g 3

4 一甲状腺激素是酪氨酸的碘衍生物四碘甲腺原氨酸 (T 4, 也称甲状腺素 ) 三碘甲腺原氨酸 (T 3 ) 和极少量的逆三碘甲腺原氨酸 (rt 3 ) 4

5 二甲状腺激素的合成与代谢 ( 一 ) 甲状腺球蛋白和碘是甲状腺激素合成的原料来自食物和饮水, 以 I - 的形式被吸收含碘量占全身碘量的 90% 碘甲状腺球蛋白由腺泡上皮细胞合成糖蛋白 140 个酪氨酸残基 5

6 甲状腺过氧化酶 (thyroperoxidase, TPO) 甲状腺上皮细胞合成的一种含铁的血色素样蛋白质 ; 在微绒毛处分布最多参与 I - 的活化, 酪氨酸残基的碘化以及碘化酪氨酸的缩合活性受 TSH 调控, 硫脲类物质可抑制 TPO 活性 6

7 ( 二 ) 甲状腺激素的合成 : 三个基本环节腺泡聚碘合成分 3 步 I - 活化酪氨酸碘化缩合甲状腺激素 7

8 8

9 9

10 1. 甲状腺腺泡聚碘 Na-I - 同向转运蛋白 ( 碘泵 ) I - 逆电化学梯度进行的主动转运 2. I - 的活化进入甲状腺腺泡上皮细胞的 I -, 在过氧化物酶 (TPO) 的作用下转变为活化的碘 (I 2, I) 3. 酪氨酸碘化与甲状腺激素的合成 10

11 ( 三 ) 甲状腺激素的贮存形式 : 甲状腺激素在腺泡腔内以胶质的形式贮存特点 : 一是贮存于细胞外 ; 二是贮存量很大 11

12 ( 四 ) 甲状腺激素的释放 TSH 刺激甲状球蛋白与溶酶体融合腺泡顶端活跃吞噬体将 T 4 T 3 碘化酪氨酸残基的甲状腺球蛋白吞入腺细胞溶酶体蛋白水解酶水解下 T 4 T 3 MIT DIT T 4 T 3 和少量 MIT DIT 进入血液 MIT DIT 在脱碘酶作用下脱 I, 重新利用甲状腺球蛋白被蛋白酶水解 12

13 ? 甲状腺素的释放甲状腺素的储存 13

14 ( 五 ) 甲状腺激素的运输结合形式 T 4 在血液中的主要存在形式 (99.8%) 游离形式 T 3 在血液中的主要存在形式甲状腺素结合球蛋白 (TBG) 甲状腺素结合前白蛋白 (TBPA) 白蛋白 14

15 ( 六 ) 甲状腺激素的代谢血浆 T 4 半衰期为 7 天,T 3 半衰期 1.5 天 80% T 4, T 3 脱碘而降解少量在肝肾脱羧脱氨随尿排出肝内失活, 经胆汁排入小肠分解, 最终随粪便排出 15

16 脱碘酶 80%T3,T 4 45%T 3 55% rt 3 15%T 4 T 3 再经脱碘变成二碘一碘不含碘的甲状腺原氨酸胆汁肝内降解葡萄糖醛酸或硫酸结合小肠粪少部分重吸收 16

17 一促进生长和发育甲状腺激素的生物学作用切除甲状腺甲状腺激素主要具有促进生长发育与组织分化的作用, 尤其对骨骼和中枢神经系统的生长发育影响最大 17

18 甲状腺素是胎儿新生儿脑发育的关键激素, 诱导某些神经因子的合成, 促进神经元骨架发育, 神经元增殖分化, 树突与轴突的形成髓鞘与胶质细胞的生长 ; 胚胎期间促进神经元的分裂甲状腺功能低下的儿童, 表现为以智力迟钝, 身材矮小为特征的呆小症 ( 克汀病, cretinism) 18

19 甲状腺激素对长骨的生长的促进作用甲状腺素可刺激骨化中心的发育和成熟, 软骨骨化, 促进长骨和牙齿生长, 但对胚胎期骨的生长并非必需 T 3 和糖皮质激素可增强 GH 的基因转录, 使 GH 的生成增加, 此外, 还能提高机体对 IGF-1 的反应性 19

20 二甲状腺激素能调节机体的新陈代谢 ( 一 ) 甲状腺激素能明显地促进能量代谢甲状腺激素可使绝大多数组织的耗氧率和产热率增加 (BMR), 尤其以心肝骨骼肌和肾最为显著机制 : 与 Na + -K + -ATP 酶活性有关甲亢 : 产热量增加, 基础代谢率升高 %, 喜凉怕热, 易出汗, 消瘦, 体重下降甲低 : 产热量减少, 基础代谢率 30-45%, 喜热恶寒 20

21 ( 二 ) 甲状腺激素对物质代谢的调节 1. 蛋白质代谢正常水平的甲状腺激素可促进蛋白质及各种酶的生成, 表现为正氮平衡甲状腺激素亢进时蛋白质分解增加, 身体消瘦肌肉无力, 表现为负氮平衡 21

22 甲亢 : 蛋白质分解, 特别是骨骼肌蛋白, 肌肉萎缩无力甲低 : 蛋白质合成减少, 肌肉收缩无力, 组织间的黏蛋白, 引起黏液性水肿 (myxedema) 骨蛋白分解, 血钙, 骨质疏松 22

23 2. 糖代谢升血糖 > 降血糖大剂量甲状腺激素促进小肠黏膜对糖的吸收, 促进糖原分解和糖异生, 有升高血糖的作用同时,T3 T4 也能促进糖的分解代谢, 加强外周组织对糖的利用, 有降糖的作用甲亢 : 餐后血糖常常升高, 有时出现糖尿, 但随后血糖又快速降低 23

24 3 脂肪代谢分解的速度 > 合成促进脂肪酸氧化, 增强胰高血糖素对脂肪的分解作用促进胆固醇的合成, 又可通过肝加速胆固醇的降解甲亢 : 患者血中胆固醇含量低于正常甲低 : 患者血中胆固醇含量高于正常 24

25 ( 三 ) 对各器官系统的作用 1. 神经系统胚胎婴儿 : 影响中枢神经系统发育 ; 成年人 : 甲状腺素通过允许作用易化儿茶酚胺对神经系统的效应, 提高中枢神经系统的兴奋性甲亢 : 常有烦躁不安激动失眠多梦注意力不集中的现象 ; 肌肉纤颤 ( 舌和双手 ) 甲低 : 出现淡漠嗜睡记忆力下降, 言语和行动迟缓的现象 25

26 2. 心血管系统心率增快, 心缩力增强, 心输出量与心作功增加 T 3 能增加心肌细胞膜上 β- 肾上腺素能受体的数量和亲和力, 提高心肌对儿茶酚胺的敏感性甲亢 : 心动过速, 脉压差增大, 心肌细胞变性, 肥大, 进而心脏扩大, 心律失常乃至心力衰竭甲状腺功能亢进性心脏病 26

27 3. 消化系统增加消化道的运动和消化腺的分泌甲亢 : 食欲亢进, 食量倍增, 但仍常感饥饿, 明显消瘦, 是由于代谢增强消耗过盛造成的甲低 : 腹胀和便秘 27

28 甲状腺功能的调节 1 下丘脑 - 腺垂体 - 甲状腺轴 2 甲状腺的自身调节 3 自主神经对甲状腺功能的调节 28

29 ( 一 ) 下丘脑 TRH 通过 PLC-IP 3 -Ca 2+ 促进 TSH 的爆发式释放 PLC-DG-PKC 调节基因转录, 促进 TSH 的合成 TRH 促进 TSH 的糖化, 保持其完整的生物活性生长激素, 生长抑素可降低 TRH 引起的 TSH 的分泌反应下丘脑 TRH 神经元接受神经系统其他部位的信息, 与其神经元活动联系起来, 调节 T 3 T 4 的分泌 29

30 ( 二 ) 腺垂体 TSH 211aa,28k, 异二聚体, 分泌是脉冲式, 日节律,15-45μU/d, 半衰期 60min;TSH 也有种属间的差异, 但其他动物的 TSH 对人类也能产生生物效应 TSH-R (1 和 2 型 ) G S -AC-cAMP-PKA, 促进碘化物的聚集与分泌 Gq-PLC-IP3/DG 促进甲状腺激素的合成与释放短期效应 : 促进甲状腺素的生成与释放长期效应 : 刺激甲状腺腺细胞增生, 腺体增大, 且保护细胞不发生凋亡 30

31 ( 三 ) 甲状腺激素的反馈调节 T3 可通过直接抑制 TRH 前体的基因转录影响 TRH 的合成甲状腺激素抑制 TRH 受体合成, 从而也降低了腺垂体对 TRH 的反应性诱导促甲状腺细胞产生一种抑制蛋白, 使 TSH 的合成与释放减少 31

32 二甲状腺的自身调节甲状腺可以根据血液中碘的水平调节自身对碘的摄取与合成甲状腺激素的能力, 即自身调节血碘增加时,T 3 T 4 合成增加, 过量碘,T 3 T 4 的合成维持高水平, 旋即明显下降过量碘可产生抗甲状腺聚碘的效应 (Wolff-Chaikoff effect) 较长时间摄入过量碘, 碘抑制效应又会消失, 甲状腺激素合成再次增加, 即机体出现对高碘的适应, 发生碘阻断的脱逸现象 32

33 三自主神经对甲状腺功能的调节交感神经 : 在内外环境急剧变化时能够确保应急情况下对高水平的甲状腺素的需求副交感神经 : 在激素分泌过多时发挥抗衡作用四免疫系统参与甲状腺功能的调节胸腺素可调节 T 3 T 4 的合成和分泌 ;PRL 与其受体结合, 可拮抗 IFN-γ IL-4 等促使甲状腺滤泡细胞表面 HLA-DR 和 CD 40 的表达, 故可参与自身免疫性甲状腺疾病的发病过程 33

34 34

35 五甲状腺激素分泌异常可造成甲状腺功能障碍 ( 一 ) 甲状腺功能减退是由于甲状腺不能产生人体所需的足够的甲状腺激素所引起的综合病症甲状腺激素分泌不足或缺乏原因 : 先天性甲状腺发育不全饮食缺碘或甲状腺的病变 35

36 36

37 ( 二 ) 甲状腺功能亢进是指甲状腺的功能过于活跃, 由于甲状腺激素分泌过多或各种原因引起体内甲状腺激素含量过高所引起的疾病症候群目前认为 : 甲亢是病因不明的一种自身免疫性疾病或因受体发生突变所致 37

38 38

39 39

40 一甲状旁腺激素 (parathyroid hormone, PTH) ( 一 ) 甲状旁腺激素的合成和分泌甲状旁腺主细胞合成和分泌, 含有 84 个氨基酸残基的直链肽, 分子量 9,500,10-50ng/L, 半衰期 20-30min 40

41 PTH 作用机制 3 种受体, 其中 PTH/PTHrp 受体最为重要通过 Gs-cAMP 途径或者 Gq-PLC-PKC, 提高胞内钙离子浓度靶器官 : 骨肾 41

42 42

43 ( 二 ) 具有升高血钙和降低血磷的作用动员骨钙入血 : 快速效应和延缓效应促进远曲小管集合管对钙的重吸收, 抑制近曲小管对磷的重吸收 ( 降低 Na + 和磷酸盐的同向转运 ) 激活 1α- 羟化酶, 增加 1,25-(OH) 2- D 3 的生成, 后者增强 PTH 对骨的作用 43

44 ( 三 ) 甲状旁腺激素分泌的调节血钙钙浓度调节 PTH 分泌的调定点 : 约在血清钙浓度为 90mg/L 44

45 45

46 二维生素 D 3 ( 一 )1, 25-(OH) 2 -D 3 是调节钙磷代谢的维生素 D 的主要活性形式与血浆中钙化醇转运蛋白结合运输, 半衰期 5-24h 最后在肝脏内氧化降解, 随胆汁或经肾脏随尿排出 46

47 ( 二 )1,25-(OH) 2 -D 3 具有升高血钙和血磷的作用促进小肠黏膜上皮细胞对钙的吸收转运对骨钙动员和骨盐沉积均有作用 ( 三 )1,25-(OH) 2 -D 3 生成的调节甲状旁腺激素及血钙血磷水平 ;1α 羟化酶雌激素,GH PRL 和降钙素 47

48 三降钙素 (calcitonin, CT) ( 一 ) 降钙素的合成和分泌甲状腺滤泡旁细胞 ( C 细胞 ) 分泌,32 个氨基酸组成的多肽, 分子量为 3,400, 血清 CT 为 10-50ng/L, 半衰期不足 1h, 肾降解并排出 ( 二 ) 降钙素具有降低血钙和血磷的作用抑制破骨细胞活动, 促进骨的形成和钙化过程减少肾小管对钙磷镁钠及氯等离子的重吸收 ( 三 ) 降钙素分泌的调节血钙胃肠激素的分泌可刺激 CT 的分泌 48

49 49

50 钙磷代谢的内分泌调节主要作用作用的靶部位分泌调节甲状旁腺激素血钙, 血磷骨细胞钙外流 ; 破骨细胞活性, 动员骨钙入血 ; 肾小管对钙的重吸收, 磷的重吸收 ; 1,25-(OH) 2 -D 3 的形成血钙血磷降钙素血钙血磷破骨细胞活性, 成骨细胞活性 ; 肾小管对钙磷的重吸收血钙 1,25-(OH) 2 -D 3 血钙血磷骨盐沉积和骨钙动员 ; 肾小管对钙磷的重吸收 ; 小肠对钙磷的重吸收血钙血磷 50

51 胰岛的内分泌 PP cell pancreatic polypeptide 51

52 胰岛素 (insulin) Frederick Banting 1921 年, 加拿大外科医生佛雷德里克 - 班廷发现了胰岛素 1923 年获得了诺贝尔生理学和医学奖 52

53 一胰岛素是由胰岛 B 细胞分泌的蛋白质类激素 51aa,A 和 B 两条多肽链组成, 两链之间以两个二硫键连接 ; 餐后 10min 升高,30-45min 高峰,90-120min 恢复, 半衰期 5-8min 53

54 二胰岛素的作用 ( 一 ) 胰岛素是体内唯一的降低血糖的激素促进葡萄糖的转运和利用抑制糖原分解, 促进肝糖原合成抑制糖异生 : 抑制限速酶, 拮抗胰高血糖素促进磷酸戊糖旁路促进三羧酸循环 54

55 对胰岛素敏感的 GLUT4 广泛存在于靶细胞 ( 骨骼肌心肌脂肪等 ) 胞质的囊泡中, 在胰岛素刺激下, 胞质中的 GLUT4 迅速嵌入细胞膜结构中, 因此可快速转运葡萄糖 55

56 ( 二 ) 胰岛素可促进脂肪合成抑制脂肪分解活化肝细胞内乙酰辅酶 A 羧化酶柠檬酸裂解酶 6- 磷酸葡萄糖脱氢酶苹果酸酶促进葡萄糖进入脂肪细胞胰岛素促进糖酵解和三羧酸循环抑制激素敏感性脂肪酶的活性 ( 三 ) 胰岛素可促进蛋白质合成促进机体的生长作用在蛋白质合成的三个环节胰岛素是重要的促生长因子 : 直接和间接作用脑内广泛分布胰岛素受体 : 神经元的营养支持及抗凋亡作用 ; 而且对摄食学习及生殖功能也有影响 56

57 三胰岛素的作用机制胰岛素的作用是通过靶细胞膜上的胰岛素受体介导实现的 57

58 四胰岛素的合成和分泌的影响因素 ( 一 ) 血糖水平是调节胰岛素分泌的最重要因素 58

59 葡萄糖刺激 B 细胞分泌胰岛素的分子机制 59

60 60

61 ( 二 ) 血中氨基酸和脂肪酸水平可调节胰岛素的分泌一些氨基酸可刺激胰岛素的分泌, 在多种氨基酸中, 以精氨酸和赖氨酸的促胰岛素分泌作用最为显著游离脂肪酸和酮体大量增加时, 也促进胰岛素的分泌 ( 三 ) 多种激素参与对胰岛素分泌的调节胃肠激素 : 胃泌素促胰液素缩胆囊素等均有促进胰岛素分泌的作用 ( 前馈调节 ) 其他激素的作用 : 生长激素糖皮质激素甲状腺激素和胰高血糖素等间接刺激胰岛素的分泌 ; 肾上腺素去甲肾上腺素降钙素基因相关肽 ( CGRP) 生长抑素 (SS) 胰抑素甘丙肽 (galanin) 以及神经肽 Y( NPY) 等对胰岛素分泌起抑制作用 61

62 ( 四 ) 胰岛对胰岛素分泌的旁分泌调节作用 SS 胰岛素(-) 胰高血糖素 (+) 胰抑素甘丙肽和神经肽 Y 等都能抑制胰岛 B 细胞的分泌 C 肽也有抑制胰岛素及胰高血糖素分泌的作用 ( 五 ) 自主神经对胰岛素分泌具有调节作用迷走神经 (+) 交感神经 (-) 62

63 63 调节胰岛激素分泌的各种因素引起的效应血管活性肠肽促胰液素抑胃肽脂肪酸缩胆囊素氨基酸促胃液素葡萄糖胃肠激素营养代谢物胆碱能生长抑素 b- 肾上腺素能胰高血糖素 a- 肾上腺素能胰岛素神经递质胰岛激素生长抑素胰高血糖素胰岛素调节因素生长抑素胰高血糖素胰岛素调节因素

64 胰高血糖素 (glucagon) 由胰岛 A 细胞分泌 29 个氨基酸构成的直链多肽分子量为 3,485, 靶细胞主要为肝细胞血清中的浓度为 50~100ng/L, 半衰期为 5~l0min 64

65 一胰高血糖素促进糖原分解和糖异生但胰高血糖素对肌肉摄取和利用葡萄糖无直接作用, 也不引起肌肉组织的糖原分解激活脂肪酶, 促进脂肪分解, 加强脂肪酸氧化, 使酮体生成增多 65

66 二胰高血糖素分泌的调节血糖氨基酸 (+), 脂肪酸 (-) 其他 : 胰岛素 SS 66

67 机体中糖脂肪氨基酸代谢的变化主要取决于这两种激素的比值 ( 胰岛素 / 胰高血糖素 ) 在机体不同功能状态, 血中胰岛素与胰高血糖素的摩尔比率 ( insulin-glucagon molar ratio,i/g) 会发生相应的变化在正常情况下, 胰岛素的作用占优势, 而在胰岛素绝对或相对不足时, 胰高血糖素的作用加强胰高血糖素能直接作用于胰岛 B 细胞, 促进胰岛素的分泌, 而胰岛素又反过来对 A 细胞分泌胰高血糖素起负反馈性的抑制作用, 二者共同调节血糖水平 67

68 第三节胰岛分泌的其他激素一生长抑素 (somatostatin,ss) ( 一 ) 概述在下丘脑神经系统的其他部位以及胃肠道胰腺系统中均存在胰岛中,SS 由 D 细胞分泌, 以 14 肽 (SSl4) 为主, 分子量 1.6Kd 68

69 ( 二 ) 生长抑素的作用有广泛的抑制作用抑制胰岛其他细胞的分泌活动多种胃肠激素分泌的抑制物抑制消化的进程和各种营养成分的吸收 69

70 ( 三 ) 生长抑素分泌的调节几乎所有能刺激 B 细胞分泌胰岛素的因素也都能刺激胰岛以及胃肠黏膜的 D 细胞分泌 SS, 如血糖血脂肪酸和血氨基酸水平的升高等促胰液素缩胆囊素等胃肠激素也能刺激生长抑素的释放 70

71 二胰多肽 (pancreatic polypeptide,pp) ( 一 ) 概述 : 由胰岛 PP 细胞分泌的直链多肽, 由 36 个氨基酸残基组成, 分子量为 4.2Kd, 脑自主神经系统和小肠 ( 二 ) 作用 : 抑制胰腺分泌胰蛋白酶和碳酸氢盐, 抑制胰腺的基础分泌和兴奋后的分泌 ; 抑制胆囊收缩, 减少胆汁的排出, 抑制胃酸分泌和胃的运动等在机体的能量平衡中起一定的生理作用 71

72 ( 三 ) 分泌的调节高蛋白食物饥饿肌肉运动迷走神经兴奋脂肪饮食以及低血糖等因素能使胰多肽的分泌增加生长抑素和高血糖可抑制胰多肽的分泌 72

73 三胰岛淀粉样多肽 (islet amyloid polypeptide,iapp) 37 个氨基酸残基的多肽, 分子量为 3.8Kd 由胰岛 β 细胞分泌, 但只有胰岛素量的 1/1001 抑制胰岛素分泌, 具有抗胰岛素生物活性的作用, 在 2 型糖尿病发病中可能起一定作用胰岛淀粉样多肽胰岛素和胰高血糖素在调节葡萄糖平衡中具有重要的协调作用 73

74 下丘脑垂体柄神经垂体腺垂体 74

75 肾上腺的内分泌 75

76 肾上腺皮质的内分泌肾上腺皮质由外向内依次分为球状带束状带和网状带, 有以下三种 : 盐皮质激素糖皮质激素和性激素 1. 盐皮质激素 (mineralocorticoid) 球状带醛固酮 (aldosterone) 脱氧皮质酮 (deoxycorticosterone) 76

77 2. 糖皮质激素 (glucocorticoid) 束状带皮质醇 (cortisol) 皮质酮 (corticosterone) 3. 性激素 (sex hormone) 网状带脱氢表雄酮 (dehydroepiandrosterone) 雄烯二酮 (androstenedione) 77

78 二糖皮质激素的作用及分泌调节 ( 一 ) 糖皮质激素的作用 1. 调节物质代谢糖代谢 : 促进糖异生和糖原合成蛋白质 : 代谢促进蛋白质分解抑制蛋白质的合成脂肪代谢 : 促进脂肪水解促进脂肪酸氧化 78

79 79

80 2. 影响水盐代谢保钠保水和排钾作用减少小肠黏膜对钙的吸收, 抑制肾小管对钙的重吸收 3. 允许作用胰高血糖素和儿茶酚胺只有当糖皮质激素存在时才能影响能量代谢 80

81 4. 参与应激反应机体遭遇内外环境和社会心理等伤害刺激时, 垂体 - 肾上腺皮质轴被激活, 促肾上腺皮质激素和糖皮质激素分泌增加, 出现非特异性的适应反应, 称为应激反应 ( stress reaction) 机体遇到紧急情况时, 交感 - 肾上腺髓质的活动增强, 在生理学中称为应急反应 (emergency reaction) 应急反应可提高机体的应变能力, 应激反应可提高机体对伤害性刺激的耐受力, 二者共同作用, 提高机体的适应能力 81

82 5. 抑制炎症反应和免疫反应 6. 对血液系统的作用增强骨髓的造血功能减少淋巴细胞的数量 7. 其他 82

83 三盐皮质激素 ( 一 ) 醛固酮促进肾脏重吸收 Na+ 水并排出 K+ ( 二 ) 醛固酮的分泌主要受血管紧张素和血 K + 水平的调节四肾上腺雄激素是在人一生中都发挥作用的雄激素 83

84 第二节肾上腺髓质的内分泌一肾上腺髓质激素属于儿茶酚胺类激素肾上腺素去甲肾上腺素和多巴胺的结构中都有一个儿茶酚基 ( 邻苯二酚基 ), 因此属于儿茶酚胺 (catecholamine) 84

85 二肾上腺素和去甲肾上腺激素的生物效应 ( 一 ) 肾上腺素和去甲肾上腺素因激动的受体不同而表现出对心血管作用的差异去甲肾上腺素对 α 受体的亲和力强于 β1, 而对 β2 受体的作用很小肾上腺素对 α β1 β2 受体都有较强的亲和力 ( 二 ) 肾上腺髓质激素可促进糖和脂肪的代谢 ( 三 ) 肾上腺髓质激素在机体的应急反应中起重要作用 85

C

第四节主要内分泌腺的功能一甲状腺甲状腺由许多滤泡组成滤胞 : 单层立方腺上皮细胞 ( 甲状腺激素合成与释放的部位 ) 滤泡腔 : 充满胶质, 贮存甲状腺球蛋白形态学 : 功能活跃细胞呈柱状 ( 高 ) 胶质 ( 激素 ) 滤泡旁细胞 :C 细胞 or 亮细胞, 分泌降钙素, 调节钙磷代谢 C ( 一 ) 甲状腺激素合成甲状腺激素 :T 4 ( 四碘甲状腺原氨酸 ): 甲状腺素 T 3 (