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育师
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1 疾病名纤维性骨炎英文名 osteitis fibrosa 缩写别名 arthritis deformans neoplastiea ICD 号 M14.8* 概述慢性肾功能衰竭可以引起肾性骨营养不良一种类型, 是继发性甲状旁腺功能亢进 (secondary hyperparathyroidism,shpt) 引起的纤维性骨炎 (osteitis fibrosa) 这是一种高转运型骨(high turn-over bone disease) 另外一种是代转运型骨病 (low turn-over bone disease), 表现为骨软化 (osteomalacia), 大部分由于铝沉积于骨中所致, 称为铝相关性骨病 (aluminium-related bone disease) 还有一种骨病兼有上述两种变化, 称为混合型骨营养不良 (mixed osteodystropthy) 纤维性骨炎是由于慢性肾衰继发性甲状旁腺功能亢进, 引起的高转运型骨病主要病因是继发性甲状旁腺功能亢进, 使甲状旁腺增生功能亢进, 导致患者低血钙高血磷, 特别是二羟胆骨化醇的缺乏, 晚期骨骼病变, 皮肤瘙痒, 自发性肌腱断裂, 软组织钙化等临床上主要表现为纤维性骨炎的病理改变流行病学慢性肾功能衰竭新进入透析治疗的年发病率为每百万人口 15.3 尿毒症病死于心血管疾病是年龄匹配人群的 3.5 倍, 心力衰竭占 32% 继发性甲状旁腺功能亢进, 代谢性酸中毒等, 导致骨矿化及代谢异常的发病率目前没有相关描述病因慢性肾功能衰竭是纤维性骨炎的主要病因发病机制肾功能衰竭时, 由于肾组织遭受破坏, 尿磷减少, 使血磷增高, 同时肾脏合成 1,25-(OH) D 减少, 使肠道吸收钙的能力下降而产生低钙血症, 三者之中尤以 1,25-(OH) D 的合成减少, 使甲状旁腺增生功能亢进, 导致主要表现为纤维性骨炎的病理改变, 此外还可能出现骨质疏松骨硬化或骨软化

2 肾功能衰竭早期即可能产生继发性甲状旁腺功能亢进当肾小球滤过率 (GFR) 下降为 50~60ml/min 时, 血浆全段甲状旁腺素 (ipth) 即有增多趋势, 这主要是由于甲状旁腺激素 -V 轴线发生障碍, 亦即二羟胆骨化醇 [1,25-(OH) D ] 的合成受到干扰肾衰早期, 血清 1,25-(OH) D 水平常处于正常低限或略低于正常, 它的水平低下可以导致甲状旁腺的过多分泌, 并减少肠道对钙的吸收肾衰早期二羟胆骨化醇的合成减少, 不像是由于肾脏体积变小的结果, 因为早期肾脏体积并不变小, 很可能是由于肾脏生物合成二羟胆骨化醇的功能性损伤所致因为对这种患者限制磷的摄入可使其二羟胆骨化醇的水平升高肾衰早期磷积存在肾小管细胞内, 可以导致二羟胆骨化醇的生物合成减少, 而使甲状旁腺激素水平升高其他一些附加因素也可能参与了继发性甲旁亢的发生 Bricker 等提出的矫枉失衡学说, 认为肾衰早期血磷增高, 直接降低血中离子钙水平, 后者刺激甲状旁腺释放更多的甲状旁腺素, 降低磷在肾小管内的重吸收, 而使血磷浓度恢复到正常水平所谓矫枉失衡, 即以升高血甲状旁腺素为代价来矫正钙磷代谢紊乱但是, 新近的一些研究表明, 细胞外液中磷的潴留不能解释继发性甲状旁腺功能亢进的产生 Liach 和 Massry 发现, 肾衰早期血浆离子钙水平下降, 然后可能通过预先形成的甲状旁腺激素的释放和前甲状旁腺激素原的 mrna 的合成增多而促进甲状旁腺激素的释放但是, 其他学者的研究认为, 低钙血症不是继发性甲状旁腺功能亢进的必要因素综上所述, 肾衰早期二羟胆骨化醇的生物合成障碍是促进继发性甲旁亢的重要因素肾衰晚期, 继发性甲状旁腺功能亢进的产生, 往往与低血钙高血磷, 特别是二羟胆骨化醇的缺乏有关 1. 低钙血症导致低钙血症的产生至少有三种因素, 即磷的潴留, 骨骼对于甲状旁腺激素 (PTH) 的高钙血症作用发生抵抗和维生素 D 代谢紊乱正常人急性摄取大量无机磷, 即可引起一过性血磷升高, 还可以使血钙减少和甲状旁腺素的显著增多高磷血症, 不一定直接引起低钙血症, 慢性肾衰时磷的潴留可能通过其他途径导致低钙血症, 所以磷的潴留是引起低钙血症原因之一

3 血甲状旁腺素水平升高可动员骨钙入血, 理应使血钙增多但在肾衰时, 尽管血甲状旁腺素水平升高, 却经常有低钙血症发生, 提示慢性肾功能衰竭时骨骼对甲状旁腺素的动员骨钙作用, 发生了抵抗动物实验表明, 这种骨骼对于甲状旁腺素动员骨钙, 发生抵抗部分是由于 1,25-(OH) D 不足彻底纠正这种现象有赖于提供足量的 1,25-(OH) D 和 24,25-(OH) D 另外一些研究表明, 这种抵抗部分由于甲状旁腺素受体下调维生素 D 的缺乏对低钙血症的产生有重大影响体内的维生素 D 一方面来自饮食, 更重要的是在皮肤内形成存在于皮肤内的维生素 D 原经日光 ( 特别是紫外线 ) 照射后, 转化为前维生素 D, 前维生素 D 经皮肤内的热作用后, 进一步转化为维生素 D 皮肤中的维生素 D 与血液中的维生素 D 结合蛋白 (DBP) 结合而以 DBP-D 的形式进入血液肝脏中的 25- 羟化酶使维生素 D 在 25 位碳链上羟化, 形成 25-(OH) D, 再经肾脏产生的 25-(OH)D -1α 羟化酶作用, 最终形成具有强大活性的 1,25-(OH) D 1,25-(OH) D 能促进肠道内钙的吸收肾衰晚期, 由于饮食的限制, 钙的摄入量往往减少, 肠道内钙的吸收也下降, 也是易形成低钙血症的原因之一临床上, 肾衰晚期血钙水平可以低下正常甚至增高, 后者常由于严重的甲旁亢铝中毒或者维生素 D 过量所致 2. 高磷血症血浆中的磷, 只有 12%~15% 与蛋白结合, 因此, 肾小球滤液中的磷的浓度大约为血浆磷浓度的 90% 大部分滤过的磷在肾小管( 主要在近端肾小管 ) 被重吸收, 只有 15%~20% 的滤过磷被排出正常状态下, 甲状旁腺激素能减少肾小管对磷的重吸收, 增进尿磷的排泄, 从而降低血磷水平, 使其保持在正常范围内早期肾衰时, 即使肾小球滤过率有所下降, 但由于血浆甲状旁腺素浓度增加, 促使肾小管对磷的重吸收减少而使血磷, 仍维持在正常范围内当肾小球滤过率下降到大约 20ml/min 时, 由于滤过磷量大大减少, 即使血浆甲状旁腺素浓度很高, 仍不能制止血磷的升高当肾小球滤过率下降到 10ml/min 以下时, 血磷会显著升高, 导致高磷血症甲状旁腺素增多还促进骨吸收, 从骨骼中释放出的钙和磷进入细胞外液, 磷不能从尿中排出体外, 故使血磷水平升高, 导致高磷血症饮食中摄入过多的含磷食物, 超过肾脏的排泄能力, 也是一个因素

4 慢性肾衰时, 磷的潴留可通过三种途径参与继发性甲状旁腺功能亢进的发生 : (1) 早期可降低 1,25-(OH) D 的合成 (2) 晚期可直接刺激甲状旁腺素的分泌和甲状旁腺的生长 (3) 促进甲状旁腺素的基因表达 : 有人报道, 对实验性终末期肾病限制动物饮食中磷的摄入, 使血磷达到正常水平, 能将血浆甲状旁腺素水平自 130pg/ml 降到 35pg/ml 而不影响血钙及二羟胆骨化醇水平, 甲状旁腺体积也减少, 提示高磷血症能刺激肾衰时的甲状旁腺生长在一项体外实验中, 将肾衰病人增生的甲状旁腺组织暴露在高浓度的磷中, 结果使前原 PTHmRNA(preproPTHmRNA) 增多, 促进了甲状旁腺素从这种甲状旁腺组织中的分泌 3. 二羟胆骨化醇合成减少当肾脏实质遭受进行性破坏时,1α- 羟化酶减少, 导致肾脏内二羟胆骨化醇的生物合成受到抑制, 使二羟胆骨化醇对甲状旁腺素的负反馈信号减弱而增加甲状旁腺素的合成和释放另外, 磷的潴留 ( 或近端肾小管内原液磷的水平升高 ), 可直接抑制肾脏对二羟胆骨化醇的合成, 从而减少肠道内钙的吸收而使血钙水平下降而增加甲状旁腺素的分泌可能更重要的是减轻了二羟胆骨化醇对甲状旁腺的抑制作用而使其增生, 增加甲状旁腺素的分泌还有人认为, 二羟胆骨化醇的不足可改变甲状旁腺素和血钙离子浓度之间存在的调定点 (set point), 使正常水平的钙离子也不足以抑制甲状旁腺素的分泌, 但是, 其他人的研究未能证实这一点当肾小球滤过率 (GFR) 下降到 30ml/min 以下时, 可能由于磷的潴留和有功能的肾组织的减少, 二羟胆骨化醇水平下降到正常水平以下也有人发现轻中度肾衰时 (GFR 40~80ml/min) 二羟胆骨化醇水平降低给予二羟胆骨化醇治疗能逆转早期和晚期肾衰的甲状旁腺功能亢进除了磷的潴留外, 实验性研究提示, 肾衰时包括尿毒症毒素和尿酸在内的一些物质的潴留, 能减少 25- 羟胆骨化醇, 向二羟胆骨化醇的转化这种现象也在病人中得到证实有人报道, 给 9 例慢性肾衰 ( 平均血肌酐浓度为 3.6mg/dl 或 316µmol/L) 病人以别嘌呤醇 1 周, 使血清尿酸自 7.3mg/dl 降到 4.0mg/dl(434~238µmol/L), 结果使二羟胆骨化醇水平由 31pg/ml 上升到 38pg/ml, 而血浆钙磷和甲状旁腺素水平没有变化

5 还有迹象表明, 甲状旁腺对二羟胆骨化醇反应低下, 也参与了甲状旁腺功能亢进的进展生理浓度的二羟胆骨化醇不能抑制甲状旁腺素的分泌, 这可能是由于甲状旁腺内二羟胆骨化醇受体数量的减少所致低二羟胆骨化醇水平在其受体减少方面可能发挥重要作用, 因为给予治疗剂量的二羟胆骨化醇可以纠正这种现象在疾病晚期, 潴留的尿毒症毒素通过减少受体的合成和减少活动性激素 - 受体复合物与细胞核内的维生素 D 反应成分结合而参与了作用在维持性血透病人进行的观察表明, 结节性甲状旁腺内受体密度的减少比弥漫增生性甲状旁腺更为显著因此, 二羟胆骨化醇受体数量的减少可能在甲状旁腺功能亢进的进展和甲状旁腺细胞增生方面参与了作用, 导致结节形成这也可能解释超生理水平的二羟胆骨化醇 ( 通过静脉或腹腔内给药 ) 可以显著抑制维持性血透病人甲状旁腺素的释放, 而常规口服剂量则相对作用较小 4. 钙敏感受体在结节形成区域内可能伴有钙敏感受体 mrna 和蛋白的减少, 这种变化可使甲状旁腺激素的分泌, 受钙的抑制作用, 反应不那么强烈钙敏感受体对甲状旁腺功能的调节可能具有治疗意义在实验性或人类慢性肾衰时给予钙敏感受体增效剂能降低血浆甲状旁腺素 50% 以上, 而且能抑制实验动物的甲状旁腺细胞增生 5. 骨骼对甲状旁腺素产生抵抗骨骼对甲状旁腺素动员骨钙的作用产生抵抗可能参与了继发性甲状旁腺功能亢进的发病这种对甲状旁腺素的抵抗主要由于高循环甲状旁腺素水平引起的甲状旁腺素受体下调此外二羟胆骨化醇的不足和高磷血症也有一定作用晚期肾衰时代谢性酸中毒能损害骨的功能某些过多的氢离子通过骨的碳酸盐的缓冲作用能导致钙的释放, 使骨钙的储存逐渐减少给予维持性血透病人碱性药物来保持正常的血浆重碳酸盐浓度能减缓尿毒症骨病的进展此外, 动物实验表明纠正酸中毒能减少肌肉的消耗, 延缓肾脏疾病的发展 6. 骨骼病变肾功能衰竭时, 最常见的两种骨的病变为骨吸收增强和骨矿化缺陷, 骨硬化也可能出现, 骨质疏松则不常见 (1) 甲状旁腺素增多性骨病 ( 高转运型骨病 ): 血甲状旁腺素增多可导致破骨细胞活性增高和骨吸收增强当这些过程越来越严重时, 骨骼出现明显纤维化, 构成纤维性骨炎的组织学病变这种破骨细胞性骨吸收见于骨膜下骨内膜下皮质骨的 Havers 管和小梁骨表面这些改变多见于皮质骨, 少见于小梁

6 骨甲状旁腺素还可以刺激骨细胞性骨溶解, 导致皮质骨的吸收甲状旁腺功能亢进也可引起编织状类骨质和编织骨的出现 (2) 矿化不全的骨病变 : 类骨质矿化不全使儿童产生佝偻病, 成人出现软骨病这是由于骨骼矿化率延迟, 导致过多的未矿化类骨质的出现类骨质矿化不全的机制主要是维生素 D 或其活性产物相对或绝对不足和 ( 或 ) 骨骼对维生素 D 的作用发生抵抗维生素 D 可通过几条途径影响骨的矿化 : 它可以影响胶原的合成和成熟, 直接刺激骨的矿化, 或者通过促进肠道内钙磷的吸收来提高骨周围细胞外液中钙磷的水平维生素 D 缺乏可以使胶原代谢异常, 还可以使无定形钙和磷转变为晶体型的过程受到抑制除维生素 D 不足外, 铝中毒也可能是某些矿化不足的原因, 而且对维生素 D 治疗产生抵抗, 即所谓低转运型骨软化 (3) 骨硬化 : 骨硬化是肾性骨营养不良的一种独特表现放射学检查显示骨密度增加组织学检查为未矿化小梁骨增多和整个骨体积增大在脊柱骨盆肋骨和长骨的干骺端等以小梁骨为主的部位表现最为明显骨硬化患者骨病变与各项生化指标如钙磷和碱性磷酸酶等没有任何相关性某些实验和临床观察提示, 骨硬化可能由甲状旁腺素分泌过多引起甲状旁腺功能亢进患者可以有骨硬化的放射学改变 (4) 骨质疏松 : 骨质疏松是指正常矿化骨的体积减小骨固定术缺钙和慢性蛋白质摄入减少可能是导致骨质疏松的原因 50 岁以上尿毒症患者绝经期后特发性或老年性骨质疏松等因素可能也参与了这种骨病的发生临床表现 1. 皮肤瘙痒皮肤瘙痒是慢性肾功能衰竭的常见症状, 但其发生机制不清某些患者皮肤中含钙量增多, 血钙 >2.4mmol/L 者易患瘙痒, 推测与皮肤内含钙量多有关但甲状旁腺切除术后数天内瘙痒即可能得到改善, 而皮肤内含钙量的减少却需很长时间, 似又不好以皮肤含钙量多来解释瘙痒甲状旁腺切除术后, 尽管瘙痒缓解, 但如果用活性维生素 D 治疗引起高钙血症, 瘙痒又可复发, 也不好单用血浆甲状旁腺素水平增高来解释患者血浆组胺水平也可能是引起瘙痒的原因之一用重组红细胞生成素治疗使贫血改善, 并使血浆组胺水平下降, 瘙痒也可减轻充分血透可使瘙痒改善或消失部分患者用利多

7 卡因治疗或紫外线照射有效甲状旁腺切除术宜在经充分血透而皮肤瘙痒不能改善并伴有血浆甲状旁腺素水平显著增高者施行 2. 自发性肌腱断裂这种现象可见于慢性肾功能衰竭或其他原因引起的继发性甲状旁腺功能亢进, 因此二者之间可能有因果关系维生素 D 缺乏引起弹性组织变性或慢性代谢性酸中毒继发胶原合成障碍也是可能的原因肌腱附着点小的骨折也可以引起肌腱断裂 3. 生长受阻晚期慢性肾功能衰竭儿童常比正常儿童矮小, 其原因为营养不良, 维生素 D 缺乏, 慢性代谢性酸中毒, 肠道对钙的吸收障碍, 骨病和血中生长激素介质水平低下等给青春期前期患儿以重组生长激素治疗可以促进其生长速度 4. 骨痛和骨折患有纤维性骨炎或骨软化者可导致进行性加重的骨骼疼痛, 可见于下背部臀部小腿或膝部肋骨疼痛可能是肋骨骨折的首发症状下背部疼痛可能是由于椎体的压缩性骨折骨质减少和低转换型骨软化所致 5. 骨变形由于维生素 D 缺乏, 继发甲状旁腺功能亢进所致骨骺脱位, 使长骨变弯, 常波及臀部, 也可见于桡骨尺骨肱骨下端股骨下端和胫骨下端骨变形在成人多见于严重的骨软化, 可致脊柱侧突驼背和胸廓变形几处的椎体压缩性骨折可使人变矮小, 儿童易产生佝偻病 6. 皮肤溃疡和组织坏死可见于少数的严重肾衰患者肾移植术后和血透患者放射性检查可发现骨膜下骨吸收, 血钙的正常或升高发病前可先有剧烈疼痛和雷诺现象溃疡形成后可继发感染引起败血症而致死亡发病机制不清甲状旁腺次全切除后使溃疡愈合, 推测继发性甲状旁腺功能亢进可能是其原因这些症状不常见, 发病部位为手指脚趾大腿小腿和踝部 7. 软组织钙化软组织钙化 ( 转移性钙化 ) 多因持续性钙磷沉积增高所致, 可见于动脉眼内脏关节和皮肤甲状旁腺素水平的持续升高除了引起骨病外, 还可导致磷酸钙在小动脉关节软组织和内脏的沉积当钙磷乘积超过 70 时最易出现一种更为严重的称为钙化防御 (calciphylaxis) 的转移性钙化常伴有显著的动脉钙沉积和组织缺血和坏死

8 由于甲状旁腺素抑制磷在近端肾小管的重吸收, 严重肾衰时只有滤过磷的 15% 被重吸收, 但由于肾小球滤过率显著降低, 肾小球滤过的磷量显著减少, 此时甲状旁腺素已不再可能增加磷的排泄, 但能继续引起骨磷酸钙的释放, 结果是甲状旁腺素加重高磷血症在这种情况下, 口服磷结合剂如碳酸钙降低血磷的效果甚微, 而甲状旁腺切除术和前臂移植部分甲状旁腺则可达到降低血磷的目的这种手术通过骨吸收的减少和磷酸钙沉积于以前由于甲状旁腺功能亢进而丢失矿质的骨骼内能降低血钙和血磷 (1) 血管钙化 : 最早可见于足背, 也可侵犯前臂腕手眼内脏关节和盆腔等处的任何动脉多见于 40 岁以上患者一般说来, 发病常随着透析时间的延长而增多严重时脉搏不能触及, 血压测不到放射学检查可见血管壁有细微的颗粒状致密物, 是由于钙在动脉中层的内弹性膜上沉积的结果在大血管内膜也可形成粥样动脉斑某些患者在作肾移植或甲状旁腺次全切除数月或数年后, 这种血管钙化可以消失 (2) 眼钙化 : 眼钙化是慢性肾功能衰竭作血透治疗者最常见的软组织钙化钙在眼中沉积可导致炎症和局部刺激形成红眼, 常为一过性, 但可反复出现更为常见者为眼结膜无症状性白色钙化斑点角膜也可以钙化而形成带状角膜病产生眼钙化的机制可能是 CO 不能通过眼结膜表面排入空气, 使眼组织内 ph 增高, 导致钙的沉积 (3) 内脏钙化 : 内脏钙化可见于肺胃心肌骨骼肌和肾脏而产生严重的临床症状心肌内或心传导系统钙的沉积可导致心力衰竭心律失常和传导阻滞肺钙化可引起肺功能失常, 甚至肺纤维化, 肺动脉高压和右心室肥厚尿毒症或透析患者, 特别是服用大量抗坏血酸后, 可使草酸盐增多, 在软组织中形成草酸钙沉积, 在心肌内或二尖瓣主动脉瓣内沉积可引起心肌病充血性心力衰竭或死亡 (4) 关节周围钙化 : 关节周围钙化可见于慢性肾衰透析患者, 其发病率随透析持续时间的增多而上升可见于肩腕指趾关节和踝关节患者常因疼痛而作放射性检查, 可见散在的放射性致密物, 偶尔可见关节周围大的肿块, 也可为无痛性, 但可使关节活动受限进食含磷多的食物如牛奶可促进其发展, 限磷或甲状腺次全切除可使病情缓解

9 (5) 皮肤钙化 : 皮肤钙化是引起瘙痒的原因之一, 皮肤活检有助于诊断, 甲状旁腺次全切除可能使皮肤内钙的含量减少 8. 近端肌无力近端肌无力在肾性骨病时较突出, 可能与维生素 D 缺乏有关, 也可因钙干扰肌肉代谢而加重并发症可并发骨痛和骨折, 皮肤溃疡和组织坏死, 动脉钙沉积和组织缺血和坏死儿童生长受阻, 产生佝偻病实验室检查实验室检查常有低血钙高血磷, 特别是二羟胆骨化醇的降低 ( 表 1) 其他辅助检查放射学检查 : 继发性甲状旁腺功能亢进的放射学改变包括骨内膜骨皮质和骨膜下的骨吸收, 终端指趾骨的腐蚀, 囊肿形成, 骨膜的 neostosis 和骨硬化, 其中骨膜下骨吸收是最常见的放射学改变, 主要见于指骨, 还可见于骨盆骨锁骨远端以及肋骨尺骨胫骨和下颌骨下方的表层骨硬化的放射学改变, 为骨的密度增加, 常见于椎体骨盆肋骨锁骨和各种长骨的干骺端骨软化的诊断有赖于骨活检放射学的惟一发现是 Loosers 带的出现和假性骨折, 骨密度常降低, 但不足以诊断骨软化骨质减少是指放射学检查发现的骨密度减低, 常见于长期肾功能衰竭做血透治疗者骨软化继发性甲状旁腺功能亢进和骨质疏松经放射学检查都可发现骨密度减低, 很难单凭放射性特点来判断骨质减少的原因诊断根据临床表现, 实验室检查的特征性可以初步诊断 β - 微球蛋白淀粉样变在各项检查指标中无特殊改变表 1 的各项内容可供参考血钙磷的检查

10 对于鉴别继发性甲旁亢骨病和铝相关性骨病帮助不大, 严重的甲状旁腺功能亢进骨病和铝相关性骨病一样, 二者都可能有高钙血症, 而磷的水平则取决于饮食中磷的摄入量分解率残余肾功能透析效果等因素碱性磷酸酶活性常常是成骨细胞功能的指数, 晚期纤维性骨炎时显著增高, 而在铝相关性骨病则常为正常或偏低 1,25-(OH) D 水平的检测具有一定意义, 水平低下的提示维生素 D 缺乏血甲状旁腺素在甲状旁腺功能亢进骨病时往往显著升高, 而在铝相关性骨病时常低于继发性甲旁亢或者正常, 这可能是由于铝抑制甲状旁腺素的分泌所致血清铝低于 60µg/L 时, 铝中毒的可能性较小, 去铁胺 (DFO) 试验阳性有助于铝相关性骨病的诊断鉴别诊断本病需与尿毒症患者, 可能发生的铝相关性骨病和 β - 微球蛋白沉积引起的淀粉样变相鉴别治疗继发性甲状旁腺功能亢进骨病的治疗包括对磷的潴留和高磷血症的控制对低钙血症的纠正活性维生素 D 的应用透析钙含量的控制经皮甲状旁腺内注射无水酒精或骨化三醇 ( 二羟胆骨化醇 ) 甲状旁腺次全切除等 1. 控制磷的潴留和高磷血症 (1) 限制饮食中磷的摄入 : 每天摄入量不超过 600~900mg, 对于 GRF 为 30~60ml/min 患者至为重要应注意避免食用含磷较多的食物, 如黄豆 (571mg%) 腐竹(598mg%) 小豆(386mg%) 绿豆(360mg%) 紫菜(457mg%) 牛奶粉 (883mg%) (2) 应用磷结合剂 : 在限制磷摄入不满意而血磷增高时, 应使用磷结合剂, 可使唾液胆汁和肠液中的磷转换为不能吸收者进食含磷食物过多 (>2.0g/d) 可能减低磷结合剂的作用常用的磷结合剂有氢氧化铝钙制剂 ( 碳酸钙, 醋酸钙 ) 及镁制剂 1 氢氧化铝 : 可在肠道内与磷结合, 减少磷的吸收, 从而降低血磷, 减轻纤维性骨炎但长期使用可导致铝中毒, 引起铝相关性骨病脑病和贫血, 故仅在血磷很高且血钙不低甚至高钙血症时使用, 血磷降至正常, 即需停用而改用钙剂

11 2 醋酸钙和碳酸钙 : 用于降低血磷, 也能提高血钙从而降低甲状旁腺素的分泌, 前者较后者更具优越性, 因为醋酸钙结合磷的作用大于碳酸钙, 用较小剂量的醋酸钙, 即可达到用较大剂量碳酸钙的目的最近有资料表明, 醋酸钙比碳酸钙能更好地结合磷碳酸钙只在酸性环境中分解, 而醋酸钙则在酸性或碱性环境下均能分解, 而晚期肾衰病人往往有盐酸缺乏或者服用 H 阻滞药, 因而影响碳酸钙与磷的结合碳酸钙的剂量为每天 2.5g~20g( 含钙 40%, 亦即元素钙含量为 1000~ 8000mg/d), 可由较小剂量开始逐渐增加剂量至将血磷水平控制到 4.5~ 5.5mg/dl(1.5~1.8mmol/L) 或出现高钙血症为止钙剂最好在进餐时服用, 这样既可与饮食中的磷结合, 又可减少游离钙在肠道中的吸收如果用碳酸钙或醋酸钙引起高钙血症, 可以短期使用氢氧化铝降低血磷镁制剂如氢氧化镁应避免使用, 因其能引起腹泻和高镁血症 3Renagel, 盐酸镧 (Lanthanum-chlorid-hydrate) 和三价铁基的磷结合剂 (Fe-Ⅲ based phosphate binders): 它们都是新近开发的磷结合剂 A.Renagel 是一种不含钙和铝的磷结合剂, 它能有效地降低血磷和血浆 PTH 水平而不引起高钙血症或其他副作用, 用药期间还能使血清胆固醇水平下降每个胶囊含量为 440mg,3 次 /d, 每次 2~4 个胶囊 B. 盐酸镧 : 曾在动物实验中进行观察, 很少有组织吸收和毒性反应临床观察正在进行中 C. 三价铁基的磷结合剂 : 临床观察表明三价铁基的磷结合剂能结合食物中的磷, 口服或静脉注射可降低血清磷水平 Spengler 等报道了对于交联的右旋糖酐铁 ( 葡聚糖铁 ) 的应用他们认为 1g 的这种磷结合剂大约可结合 0.65mM 的磷如果病人体重为 70kg, 则需每天给予 15g 的结合剂 Hergesell 等曾对 13 例肾衰终末期前患者, 使用稳定的聚核氢氧化铁 (Stabilized polynuclear iron hydroxide) 进行治疗 2.5g/d,3 次 /d, 随食物使用, 观察 4 周结果使血浆磷降低 20%, 尿磷排泄减少 37%, 血清铁和铁蛋白无显著性变化磷结合剂伍用肠道 Na,P 是否有效尚需进一步观察转运物抑制剂现有的资料表明, 这类药品如 Niceritorol, 并不是没有副作用但不排除未来开发一种不吸收的无系统性副作用的特异性抑制剂的可能性

12 2. 纠正低钙血症低钙血症时应长期补钙, 可提高血钙浓度, 降低血清碱性磷酸酶和甲状旁腺素当 GRF 为 40~10ml/min 时, 每天应补钙 1.2~1.5g, (GRF<10ml/min 时应补 1.0~2.0g/d 如果有严重的高磷血症, 补钙会增加钙磷乘积, 导致软组织钙化, 因此, 应先使用氢氧化铝等, 磷结合剂使血磷降到 <1.77mmol/L 才补钙补充适量钙剂可纠正低血钙, 大量补钙则可导致高钙血症而引起异位性软组织钙化, 尤其与维生素 D 制剂合用时因此, 使用钙剂时必需严密观察血钙浓度, 特别对于接受血透治疗者更为重要 3. 骨化三醇 (Calcitriol) 的应用二羟胆骨化醇缺乏是导致继发性甲旁亢最重要的原因, 当 GFR 下降到低于 40ml/min 时, 二羟胆骨化醇水平即开始下降, 终末期肾衰时显著减少有功能的肾组织的减少和早期高磷血症对二羟胆骨化醇的抑制均参与了二羟胆骨化醇合成的减少此时宜用骨化三醇或其他类似制剂治疗, 但在治疗以前, 必须将高磷血症基本控制, 否则骨化三醇能促进肠道内, 磷的吸收而加重高磷血症所有晚期肾衰病人, 当其血浆 ipth> 正常高限的 3 倍时, 即应开始骨化三醇治疗, 因为活性维生素 D 制剂对于血透病人甲状旁腺素的抑制作用优于单用钙剂者血浆 ipth 低于正常高限 2 倍者不宜采用骨化三醇治疗用活性维生素 D 治疗的目的, 不是要将 ipth 降到正常范围, 而是将 ipth 控制到正常上限的 2~3 倍稍高于正常值对于正常骨的重塑 (remodeling) 是必要的, 这可能是由于靶器官在尿毒症时对甲状旁腺素发生抵抗所致过多抑制甲状旁腺素会导致无力性骨病 (adynamic bone disease) 的发生常用的活性维生素 D 制剂有维生素 D 维生素 D 25-(OH)D 1,25- (OH) D ( 骨化三醇 ) 和 1α-(OH)D 骨化三醇, 在国内市售商品名为骨化三醇, 它不需在肝肾内转化阿法 D 则需经肝脏中 25- 羟化酶的作用, 转变为 l,25-(oh) D, 但无需肾脏 α- 羟化酶的参与骨化三醇和阿法 D 的常规口服剂量为 0.25~0.75µg/d 也可以静脉注射, 每周 2~3 次, 每次 0.5~2.0µg 于透析结束时给药腹膜透析病人也可以腹腔内注射, 应注意将药物直接注入腹腔导管内而不要加入到透析袋内, 以免药物被结合掉

13 如使用 4~6 周后, 血钙上升 <0.25mmol/L(0.5mg/dl), 应每天增加 0.25~0.5µg 有人认为, 用大剂量口服或静注 1,25-(OH) D 或 1α-(OH)D 冲击治疗较严重的继发性甲状旁腺功能亢进, 可以收到比常规剂量更好的效果, 对于用常规剂量无效的病例也可以收效冲击治疗继发性甲状旁腺功能亢进的临床指标为 ipth 200~400pg/ml 或更高, 伴或不伴低钙血症及高磷血症常用剂量为 2~4µg, 每周 2 次口服或静注用药 4 周后, 可使 ipth 及碱性磷酸酶明显下降, 继续用药可使其持续下降至正常高限的 2~3 倍, 此时可改为常规剂量维持 (0.25~0.5µg/dl) 或停药用药过程中血钙升高, 血磷降低, 骨痛瘙痒肌无力等症状可明显改善长期大剂量骨化三醇治疗, 可降低血清碱性磷酸酶和甲状旁腺素, 减少骨吸收, 使儿童佝偻病和成人骨软化减轻或痊愈, 但应注意钙磷乘积过高, 导致异位性软组织钙化用 1,25-(OH) D 治疗无效, 常见于严重的纤维性骨炎, 血甲状旁腺素显著增高者或血甲状旁腺素水平不高, 只有单纯性骨软化而无甲旁亢骨病者每个病人对活性维生素 D 治疗的反应各有不同受抑制的程度似与治疗前继发性甲状旁腺功能亢进的严重程度有关某些观察系列表明, 经骨化三醇治疗的病人只有大约 50% 获得持续的甲状旁腺素下降因此, 严重的甲状旁腺功能亢进仍然是难以处理的问题对治疗反应不良的确切原因还不清楚, 可能影响的因素为 : 由于弥漫性和结节性甲状旁腺增生和肥大引起的有功能的腺体增多 ; 骨化三醇受体缺乏 ; 对大剂量药物的耐受性差以及单个甲状旁腺细胞对钙的敏感性改变等尽管早期研究曾经提示骨化三醇治疗可以使甲状旁腺腺体恢复原状, 最近的前瞻性研究并未能证实治疗后甲状旁腺腺体缩小因此, 早期预防性治疗对于防止治疗没有反应的甲状旁腺功能亢进可能是重要的严重的甲状旁腺功能亢进可能需要作甲状旁腺切除 4. 透析前病人骨化三醇的应用透析前肾衰继发性甲状旁腺功能亢进病人是否需要使用骨化三醇还没有定论过去有人担心应用骨化三醇可能通过引起高钙血症高磷血症和高尿钙症而加速肾功能的丧失但是有些报道说明, 只要避免高钙血症的发生, 使用骨化三醇通常不引起肾功能的变化因此, 小剂量的骨化三醇 (0.25µg/d) 似乎是安全的, 而且能有效地降低甲状旁腺素的分

14 泌另有人报道, 对轻至中度肾衰病人每天给予碳酸钙也能有效地治疗继发性甲状旁腺功能亢进 5. 二羟胆骨化醇类似物未来使用的合成维生素 D 类似物有 22- oxacalcitriol,1-alpha-hydroxy vitamin D 及 19-nor-1-alpha 初步临床观察表明这些制剂能抑制血浆甲状旁腺素水平而没有或少有对钙和磷的副作用 Oxacalcitriol 对维生素 D 结合蛋白的亲和力低, 因此有较多的药物以游离形式存在, 使其比骨化三醇能更为迅速地代谢, 半衰期短, 可以解释对肠道钙吸收的较小而且时间较短暂的刺激第二代维生素 D 类似物 19-nor-1-alpha 曾在 78 例血浆甲状旁腺素超过 400pg/ml 的血透病人中进行过随机双盲对照观察每周 3 次给予安慰剂或 19-nor-1-alpha 共 12 周 19-nor-1-alpha 的剂量每隔 2 周增加 1 次到最大量或使甲状旁腺素水平下降 30% 结果显示, 药物组甲状旁腺素下降的病人数显著多于安慰剂组 (68 8,P<0.001), 在甲状旁腺素下降达标前服用 19-nor-1-alpha 的病人无一例出现高钙血症另外一种类似物,1-alpha-hydroxy vitamin D 也能有效地抑制血透病人的甲状旁腺素水平初步观察表明, 每周 3 次, 每次 10µg 能使病人耐受, 但可能出现高钙血症和高磷血症 6. 钙敏感受体增效剂另外一种能降低甲状旁腺素又能减少高钙血症的方法是用激活甲状旁腺内的钙敏感受体的钙模拟物在次全切除大鼠肾脏模型中, 给予钙敏感受体增效剂能以剂量依赖方式降低血浆甲状旁腺素浓度高达 75%, 且能抑制甲状旁腺增生这种作用不能用血浆二羟胆骨化醇或磷的浓度变化来解释另外的研究发现给予增效剂能减轻纤维性骨炎但是这种发现应用到人类的结果尚不能肯定对维持性血透伴有轻度甲状旁腺功能亢进的病人给予钙受体增效剂, 能产生剂量依赖性降低血浆甲状旁腺素浓度的作用对更为严重的甲状旁腺功能亢进的长效作用和安全性还有待进一步的研究 7. 经皮注射无水酒精 (percutaneous ethanol injection therapy,peit) 或骨化三醇综上所述, 骨化三醇及其类似物治疗继发性甲状旁腺功能亢进是一种首选的方法但是, 大剂量骨化三醇可能引起高钙血症结节增生的腺体可能对活性维生素 D 发生抵抗, 因而需要作甲状旁腺次全切除但是这种手术

15 可能导致甲状旁腺素缺乏骨软化和无动力型骨病等 1985 年 Solbiati 等首次在超声引导下用细针经皮在甲状旁腺内注射无水酒精治疗继发性甲状旁腺功能亢进取得成功, 并得到其他学者的证实其方法是在超声或 CT 引导下将特制的细针刺入肿大的甲状旁腺内, 然后注射 96% 酒精, 每 2~2.5ml 腺体体积可注入 1ml 酒精有报道酒精最大注射量可为甲状旁腺腺瘤体积的 1/2( 超声探测的最大长径宽径深度 1/2) 间隔 1 月重复治疗, 最多 3 次 1995 年 Kitaota 等报道了直接在甲状旁腺内注射 1,25-(OH) D 治疗伴发严重甲旁亢的慢性透析病人有效 1,25-(OH) D 注射量为腺体体积的 70%~90%, 每周 3 次, 治疗 2 周 2 周后口服骨化三醇冲击治疗 ( 每周 2 次, 每次 2~4µg)2~4 周, 以后根据血浆甲状旁腺素浓度延长治疗时间, 直至达标根据日本甲状旁腺 PEIT 工作小组的调查, 已对 600 多名患者进行了 PEIT 治疗结果证实所有患者的 PTH 都下降, 其中 75% 的患者已可能再接受药物治疗通过彩色多普勒影像可以检查组织破坏的程度, 并可发现细胞再生长情况, 为进一步选择注射药物的最佳部位和剂量提供信息与甲状旁腺切除术相比, 这种治疗引起的甲状旁腺功能低下的危险性极小 8. 透析液的钙含量透析用水必须净化, 使用反渗水透析液中的钙为离子钙, 可以自由通过透析膜, 而血钙中只有 60% 的离子钙透析过程中血钙可以丢失, 也可以增加, 取决于透析液和血液中钙的浓度透析液中含钙量和血液中可以扩散钙的浓度如透析液中含钙量低 (1.25~1.3mmol/L), 则骨病的发生率增加如透析液中含钙量高 (1.99mmol/L), 则可能导致高钙血症, 增加软组织钙化的危险性因此, 透析液中含钙量 1.75mmol/L 较为理想如果透析同时又使用 1,25-(OH) D 或 1α-(OH)D, 则有可能引起高钙血症, 宜减少 1, 25-(OH) D 的剂量或降低透析液中钙的含量, 例如将透析液中钙的含量降为 1.25mmol/L(5mg/dl) 有人观察到, 在 4h 透析过程中, 如果透析液钙含量为 1.75mmol/L(7mg/dl), 病人摄取的钙量大约为 900mg, 而用钙含量为 1.25mmol/L(5mg/dl) 时, 则病人几乎不摄取钙使用低钙透析液还有一个优点, 可以让病人口服较大剂量的钙, 以便更好地与磷结合而降低血磷但是, 如果没有口服补钙, 则不宜使用低钙透析液, 以免加重低钙血症和甲状旁腺功能亢进

16 9. 甲状旁腺次全切除术在下列情况下可考虑作甲状旁腺次全切除术 : 血浆甲状旁腺素显著升高 ( 常 >1000pg/ml); 持续性高钙血症 ; 严重的皮肤瘙痒经充分血透无效 ; 有明显的软组织钙化 ; 纤维性骨炎经保守治疗无效 ; 软组织缺血性病变, 发生溃疡或坏死者预后皮肤溃疡和组织坏死溃疡形成后可继发感染引起败血症而致死亡预防 1. 人群预防随着慢性肾衰病人寿命延长和检测手段的进步, 本病的检出率有增高趋势采用骨活检核素扫描等手段, 可早期诊断本病人群防治措施包括控制高血磷纠正低血钙补充维生素 D 防治甲状腺功能亢进血液透析或肾移植但关键为早期控制高血磷 2. 个人预防 (1) 一级预防 : 1 控制高血磷 : 首先应控制饮食中磷酸盐的摄入, 磷酸盐主要来自食物中的蛋白质晚期肾衰病人如饮食中每天磷摄入 >1.2g, 且未服磷结合剂者, 则可发生高磷血症其次可酌情使用磷结合剂, 在严格监测血钙下, 用小剂量碳酸钙或乳酸钙, 是目前最首先推荐的方法 2) 纠正低血钙 : 维持正常钙平衡有利于骨质矿化, 抑制甲状旁腺功能亢进晚期肾衰病人钙的吸收减少, 而饮食中钙的摄入量每天仅为 400~700mg, 故应每天补充元素钙 1~2g, 以补醋酸钙葡萄糖酸钙等为宜 3 活性维生素 D 的应用 : 肾脏产生 l,25- 二羟维生素 D 功能衰竭, 在肾性骨病的发生和发展中起重要作用 1,25- 二羟维生素 D 可使尿毒症病人的血钙水平显著增高, 血甲状旁腺素水平显著下降目前常用的维生素 D 制剂包括维生素 D, 阿法骨化醇和骨化三醇 ( 罗钙全 ) 4 透析和肾移植 : 透析可部分替代肾功能, 而肾移植则可完善地替代肾功能, 从而治疗肾性骨病 (2) 二级预防 : 肾性骨病发病隐匿, 开始常无自觉症状, 血钙降低, 血磷和碱性磷酸酶升高可作为早期诊断的依据髂骨活检光子吸收骨密度测定及 Tc ECT 扫描可使早期诊断率提高诊断要点 :1 肾功能衰竭的诊断依据 2

17 儿童表现为佝偻病, 成人则主要为骨骼疼痛, 以下肢负重骨为著 3X 线检查示特异性骨病表现一旦发现肾性骨病, 上述预防措施应立即付诸实施对有明显的继发性甲状旁腺功能亢进持续高血钙转移性钙化及皮肤瘙痒严重者, 应行甲状腺次全切除术 (3) 三级预防 : 出现骨折和显著骨骼畸形时, 可考虑外科手术予以纠正, 但术前准备应充分, 如纠正病人的贫血营养状况等, 并做好术中监测

3.1 CKD-MBD的诊断：生化指标异常

3.1 CKD-MBD的诊断：生化指标异常 KDIGO 临床实践指南慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 (CKD-MBD CKD-MBD) 的诊断评估预防和治疗执行概要本文件引用格式 : Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation,