2017医学版第5期

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1 第 43 卷第 5 期 2017 年 10 月 Journal of Lanzhou University(Medical Sciences) Vol.43 No.5 Oct 文章编号 : (2017) 钙代谢调控机制研究进展 刁宗礼, 韩 雪, 刘文虎 首都医科大学附属北京友谊医院肾内科, 北京 摘要 : 钙代谢包括两种情况 : 钙平衡和钙稳态 钙平衡是指体内钙储存状态稳定, 主要是指骨钙池的状态 钙稳态是指细胞内液和细胞外液的离子钙水平稳定 钙平衡和钙稳态的维持主要依赖 3 个器官 : 肠道 肾脏和骨, 这 3 个器官在体内钙调控因子的作用下, 维持钙平衡和钙稳态 体内主要的钙调控因子包括 : 甲状旁腺激素 1,25- 羟维生素 D3 降钙素和离子钙本身 本文就体内钙平衡和钙稳态的调控作一综述 关键词 : 钙 ; 甲状旁腺激素 ;1,25- 羟维生素 D3; 降钙素 ; 成纤维细胞生长因子 23 中图分类号 :R 文献标识码 :A doi: /j.issn Research progress in regulation of calcium metabolism Diao Zong-li, Han Xue, Liu Wen-hu Department of Nephrology, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing , China Abstract:The two types of calcium metabolism are calcium balance and calcium homeostasis. Calcium balance is the storage of calcium in the body, referring mainly to the bone calcium pool. Calcium homeostasis is the stable level of calcium in intracellular and extracellular fluids. The regulation of calcium balance and homeostasis main depends on three organs: intestine, kidney and bone. These organs are under the regulation of calcium for hormones including parathyroid hormone, 1, 25-hydroxyvitamin-D, calcitonin and the ion calcium itself. This article reviewed the regulation of calcium balance and homeostasis. Keywords: calcium; parathyroid hormone; 1, 25-hydroxyvitamin-D; calcitonin; fibroblast growth factor 23 钙是人体内含量第 5 多的元素 含量最多的金属元素, 正常成人钙含量约 g 钙的主要功能包括 : 构成骨骼和牙齿 ; 维持肌肉和神经的正常兴奋性 ; 参与肌肉收缩 ; 参与血液凝固 ; 维持细胞正常生命活动等作用 体内 99% 以上的钙以羟基磷酸盐的形式沉积 [1] 在骨骼中 骨骼中的钙有两种生理功能 : 组成人体支架, 构成骨骼强度 ; 作为骨钙池参与细胞外液钙进行交换, 维持钙稳态 体内约 1% 的钙以游离或结合状态存在于软组织 细胞间隙和血液中, 这部分钙称为混溶钙池 混溶钙池与骨钙 池之间保持着动态平衡 : 骨钙池不断释放钙进入混溶钙池, 而混溶钙池的钙又不断地沉积于骨骼 同时, 混溶钙池内部之间也保持着动态平衡 混溶钙池的钙所占比例很小, 却是维持人体细胞正常生理状态所必需的 健康人群中的血钙水平相对稳定, 包括 3 种形式 : 离子钙 (51%) 蛋白结合钙 (40%) 和阴离子结合钙 (9%) 离子钙水平对于细胞的生命活动极为重要, 因此离子钙水平被严格限制在生理范围内 ( mmol/l) 钙平衡和钙稳态紊乱会导致多种疾病的发 收稿日期 : 基金项目 : 国家自然科学基金项目 ( 和 ) 作者简介 : 刘文虎, 男, 博士, 教授, 研究方向为慢性肾脏病研究, liuwenhu2013@163.com, 通信联系人

2 64 第 43 卷 生 [2 4], 而肠 肾和骨是维持钙平衡和钙稳态的重 要器官 [5 6] 本文主要就肠 肾和骨中参与钙代谢 的调控机制作一综述 ; 此外, 由于钙磷矿化在骨 和软组织中存在相互依赖的关系 [7], 对磷平衡及 稳态也进行讨论 1 钙平衡与钙稳态 钙平衡是指体内钙的储存状态稳定 [8], 主要 是指骨钙池的状态, 分为 3 种情况 : 正平衡 负 平衡和零平衡 人体内的钙平衡终身都在发生变 化, 主要取决于骨的形成和溶解的比例 儿童为 正钙平衡 ( 骨形成 > 溶解 ), 以确保骨骼生长发 育 ; 成年人零钙平衡 ; 老年人负钙平衡 饮食中 的钙摄入是钙平衡的主要决定因素, 尤其是对于 生长发育期的儿童青少年来说 钙稳态涉及细胞内液和细胞外液两种形式 本文主要讨论细胞外液钙稳态, 尤其是血钙稳 态 血钙稳态主要指维持细胞外离子钙水平稳定, 同时允许离子钙在体内各种钙池之间进行交换 血钙稳态是通过多种钙调激素之间复杂的相互作 用来实现的, 主要包括甲状旁腺激素 (parathyroid hormone,pth) 和 1,25- 羟维生素 D3 2 钙在人体的代谢 2.1 肠道钙代谢 正常情况下, 食物是体内钙的唯一来源 决定肠道钙吸收的主要因素包括 : 机体对钙的 [9] 需要和体内维生素 D 水平 食物中的钙约有 20% 30% 变为离子形式进入体内才能被吸收 十二指肠对食物中钙的吸收能力最强, 但由于 食物在小肠中停留时间最长, 因此整个小肠段 是体内钙吸收的主要部位 肠黏膜对钙的吸收主要有 2 种途径 [6] :(1) 跨 细胞途径, 包括 3 个步骤 :1 钙离子顺电化学梯 度通过钙通道进入细胞 2 在胞浆内, 钙离子与 钙结合蛋白结合 该步骤是跨细胞途径的限速步 骤 两者结合后可使胞浆内离子钙保持在较低水 平, 从而使肠腔钙继续进入细胞内 ; 同时, 避免 胞浆钙超载对细胞造成损害 3 在上皮细胞基底 侧膜的钙泵将钙离子排出到细胞间隙 上述途径 均受 1,25- 羟维生素 D3 的调控 (2) 细胞旁途 径 : 钙可通过细胞间连接被动吸收 而 1,25- 羟维 生素 D3 可通过改变细胞间连接的紧密程度, 加大 钙的吸收 上述 2 种途径均受 1,25- 羟维生素 D3 的调控 [10], 因此肠道对钙吸收的过程主要受 1,25- 羟维生素 D3 的调控 跨细胞途径是主动吸收, 十二指肠是跨细胞 途径吸收的主要部位 ; 细胞旁途径是被动吸收, 在肠腔各段均可进行 在肠腔内钙离子浓度较低 时, 跨细胞途径是钙吸收的主要途径 ; 当肠腔内 钙离子浓度较高时, 细胞旁途径是钙吸收的主要 途径, 可达肠道钙吸收量的 1/3 1/2 [11] 2.2 肾脏的钙代谢 肾脏对血钙的排泌主要受两种机制调控 [12] : 肾小管重吸收钙和肾小球滤过钙 任何一种机制 异常, 都可以导致钙稳态失衡 血液中不与蛋白质结合的钙 ( 包括离子钙和 与阴离子结合的钙 ) 均可从肾小球滤过进入原尿 中, 但其中 99% 的钙又可被肾小管重吸收 在肾 小管中, 约 70% 的钙被近端小管重吸收,20% 在 髓袢重吸收,9% 在远端小管和集合管重吸收, 不到 1% 随尿排出体外 近端小管重吸收钙的方 式主要是细胞旁途径 ( 约 80%), 约 20% 经跨细 胞途径重吸收 近曲小管重吸收钙的重要性较远 曲小管和集合管大, 因此, 正常人每天经尿排泄 的钙量比较恒定, 约为 mg 2.3 骨钙代谢 人的一生中骨骼不断地通过细胞机制进行重 塑, 调整其强度以适应生长和体育锻炼的需要 老化 受损和无用的骨被溶解吸收, 而新生骨随 即形成 骨对钙的代谢依赖于成骨细胞和破骨细 胞的平衡, 单纯的增加钙摄入并不能改善骨骼质 量 [13 14], 因此该平衡过程更多的受激素调控, 主 要是 PTH 和 1,25- 羟维生素 D3 [15 16] 正常人时刻 进行着成骨和破骨的活动 : 成骨细胞形成新生 骨, 破骨细胞溶解陈旧骨 [17] 3 钙平衡和钙稳态的调控因子 钙平衡和钙稳态是通过骨 肾 肠 3 个器 官实现的, 但其核心环节是通过钙调控因子控 制的, 包括 PTH 1,25- 羟维生素 D3 降钙素 (calcitonin, CT) 和成纤维细胞生长因子 23 (fibroblast growth factor 23,FGF23), 而这些调控 因子间相互作用, 形成一个复杂的钙调控网络

3 第 5 期 刁宗礼, 等 : 钙代谢调控机制研究进展 65 血钙稳态的调节通过快速的负反馈调节机制来实现, 见图 1 包括: 离子钙本身 ( 灰色箭头 ) PTH ( 实线箭头 ) 和 1,25- 羟维生素 D ( 空心箭头 ) 血钙快速下降, 可通过作用于甲状旁腺上的钙敏感受体, 促进 PTH 水平升高 升高的 PTH 作用于骨的 PTH 受体, 使破骨细胞活性增加, 骨钙释放入血, 血钙升高 ; 同时升高的 PTH 作用于肾脏, 不仅促进肾小管钙重吸收增加, 还可以促进 1,25- 羟维生素 D 合成增加 升高的 1,25- 羟维生素 D 作用于肠道维生素 D 受体, 促进肠道钙吸收, 升高血钙 ; 同时升高的 1,25- 羟维生素 D 作用于骨的维生素 D 受体, 促进骨钙释放入血, 升高血钙 曲小管对钙的重吸收, 抑制近曲小管对磷的重吸收, 最终增加尿磷排泄, 减少尿钙排泄, 造成血钙增高, 血磷下降 (3) PTH 不能直接作用于肠道, 可通过调节 1,25- 羟维生素 D3 来调节肠道钙吸收 PTH 通过以上 3 种途径使血钙恢复正常 PTH 的分泌主要是钙离子水平控制, 甲状旁腺细胞具有钙敏感受体, 可以感受细胞外液离子钙的微小变化, 从而调控 PTH 的分泌 血钙水平升高时, 通过钙敏感受体, 使胞内内质网钙库释放, 同时胞外钙内流增加, 最终导致胞浆钙水平升高, 抑制 PTH 的分泌 此外,1,25- 羟维生素 D3 可以抑制 PTH 的基因转录, 减少其合成 血磷水平升高可以促进 PTH 的升高, 而限制饮食可以降低 PTH 的水平, 改善继发性甲状旁腺功能亢进 3.2 1,25- 羟维生素 D3 图 1 血钙稳态的调节 3.1 PTH PTH 是由甲状旁腺主细胞合成和分泌, 具有升高血钙, 降低血磷的作用 PTH 是钙稳态调控中最重要的激素, 使血钙维持在正常水平 PTH 的靶器官是肾 骨, 对肠有间接作用 甲状旁腺细胞有钙敏感受体, 能感受细胞外液离子钙的微小变化, 并将钙变化信号传到细胞 [18] 内 当离子钙水平降低时, 诱导甲状旁腺分泌 PTH, 其释放入血可影响肾及破骨细胞 (1) 对 [19] 骨的作用 :PTH 具有促进破骨细胞生成, 提高破骨细胞活性的作用, 从而升高血钙 (2) 对肾的作用 :PTH 对肾的关键作用是通过激活 1a- 羟化酶, 促进 1,25- 羟维生素 D3 的合成来实现的 1,25- 羟维生素 D3 除了增加肠对钙的吸收外, 还能增强 PTH 对骨的作用 此外,PTH 可促进肾远 1,25- 羟维生素 D3 与 PTH 协同作用, 构成体 [9, 20] 内最重要的维持机体钙稳态的最重要激素 维生素 D 是维生素 D2 和 D3 的总称 动物体内主 要是维生素 D3, 由皮肤合成, 本身无活性, 只 有经过羟化后才具有活性 维生素 D3 首先在肝 脏羟化形成 25- 羟维生素 D3, 然后在肾脏 1a- 羟 化酶的作用下形成 1,25- 羟维生素 D3, 此种形式 为最强活性 维生素 D 的生物作用为升高血钙 和血磷 1,25- 羟维生素 D3 靶器官包括小肠和骨 (1) 对肠的作用 : 小肠是 1,25- 羟维生素 D3 作用 的主要靶器官 [10], 对肠道跨细胞途径和细胞旁途 径的钙吸收均有促进作用 (2) 对骨的作用 : 对 骨钙动员和骨盐沉积均有作用 骨钙动员可提高 破骨细胞活性, 促进骨的吸收, 动员骨钙和磷 入血, 提高血钙和血磷水平 ; 另一方面, 可刺 激成骨细胞活动, 促进骨盐沉积和矿化 但净效 应是动员骨钙和磷入血, 使血钙和血磷水平提 高 1,25- 羟维生素 D3 可抑制甲状旁腺 PTH 基因 表达, 缺乏时使 PTH 对骨的作用明显减弱 1,25- 羟维生素 D3 的生成受 PTH 血磷和血 钙水平 肾脏 1a- 羟化酶等因素影响 其中羟化酶 是 1,25- 羟维生素 D3 活化的关键 PTH 可直接促 进肾小管 1a- 羟化酶的表达, 而血磷水平降低也可 刺激羟化酶的活性 低血钙可通过增加 PTH 来间 接提高羟化酶的活性

4 66 第 43 卷 3.3 CT CT 由甲状腺 C 细胞分泌, 其生物学作用为降低血钙血磷, 主要靶器官是骨, 其次是肾 CT 是唯一有效的降低血钙的激素, 与血钙水平成正反馈调节, 其生理功能与 PTH 的作用相反 二者的靶组织均为骨和肾 在血钙高时刺激甲状腺 C 细胞, 产生 CT, 抑制破骨细胞,CT 抑制破骨细胞活性可在短时间内发生 ;CT 可增强成骨细胞活性, 增加成骨过程, 使骨钙池释放钙磷减少, 该作用持续时间较长 : 一方面使骨组织释放的钙盐减少, 另一方面使钙盐沉积加强, 从而使血钙血磷降低 在成人,CT 对血钙的调节作用较小, 因为血钙降低会导致 PTH 释放,PTH 的升钙作用可抵消 CT 的降钙作用 在肾中,CT 的作用是抑制肾小管对钙的重吸收, 促进钙从尿中排出, 减少磷排泄, 从而使血钙恢复正常 CT 水平的调节主要受血钙水平调节 当血钙升高时,CT 分泌随之增加,CT 与 PTH 对血钙作用相反, 与 1,25- 羟维生素 D3 共同参与体内对钙代谢稳态的维持 但 CT 作用维持短暂, 很快被 PTH 1,25- 羟维生素 D3 所拮抗 后两者是决定中长期血钙水平的重要激素 3.4 FGF23 FGF23 是由骨细胞和成骨细胞分泌的一种内分泌激素, 在血磷的调控中起重要作用 此外还具有降低血钙 PTH 和 1,25- 羟维生素 D3 的水平 FGF23 主要靶器官为肾脏和甲状旁腺 FGF23 与其受体 FGFR 结合才能实现其生物学效应, 但 FGF23 与 FGFR 的亲和力较低 Klotho 蛋白主要表达于肾脏和甲状旁腺, 可以作为辅助因子与 FGFR 结合, 并明显增加 FGF23 与 FGFR 的亲和力 FGF23 可以通过降低维生素 D 和 PTH 的水平来降低血钙水平, 而高血钙则可促进 FGF23 [21] 的分泌 FGF23 可抑制肾脏 1a- 羟化酶的活性, 减少 1,25- 羟维生素 D3 的合成, 从而减少肠道钙吸收 同时,FGF23 对 PTH 的影响包括直接作用和间接作用 间接作用主要是通过对血钙 血磷和 1,25- 羟维生素 D3 的影响来实现 目前的研究 [22] 认为,FGF23 对 PTH 的直接作用占主导地位 PTH 水平降低, 从而导致血钙水平降低 但需要指出的是,FGF23 的主要生理作用是调节血磷水 平, 其表达水平也是血磷的调控 FGF23 是重要的磷调控激素, 其水平也受到 血磷调节 当血磷下降时,FGF23 明显下降 [23] 此外,1,25- 羟维生素 D3 也是 FGF23 的负反馈调 节因素 [24] 4 钙磷相互作用 钙磷 ( 无机磷 ) 相互作用具有重要的生理意 义 在骨骼内, 钙磷沉积与成骨细胞 骨细胞及 细胞外基质蛋白共同作用, 发生骨矿化作用 ; 另 一方面, 在软组织中也会发生钙磷复合物的有害 沉积, 但其调控机制尚不清楚 4.1 磷平衡 磷平衡包括有机磷和无机磷两种形式 与钙平 衡相似, 主要通过 3 种途径实现 : 肠道吸收 肾脏 排泌和骨重塑 与钙平衡不同的是, 磷的肠道吸 收很少受限制 食物中的磷与蛋白质成比例, 在 大多数食物中磷含量均较为丰富 ; 而食物中的钙 含量相对来说较少 此外, 食物中磷的吸收效率 是钙的 2 倍 因此, 磷吸收很少会成为营养问题 4.2 磷稳态 磷稳态与钙稳态有诸多不同 : 目前尚没有 发现对血磷敏感的受体调控血磷水平 ; 机体对 血磷的波动耐受性较强, 因此血磷的生理范围 较宽, 血磷水平随饮食变化较大 ; 血磷与 FGF23 之间的反馈机制, 不如血钙与其调控激素之间 那样迅速 对于体内磷平衡和磷稳态的研究远较钙平衡 [25 26] 研究少, 但随着对钠磷协同转运体及磷的调 控激素的的研究, 血磷平衡的调节机制逐渐清 楚 调控磷稳态的主要激素为 : FGF23 [27 28] PTH 和 1,25- 羟维生素 D3 [29 30] 5 结语 综上所述, 在人体钙的代谢中, 肠 肾和骨 是 3 种最主要的器官, 而在钙平衡和钙稳态的调 控中,PTH 1,25- 羟维生素 D3 和离子钙本身是 最主要的调控因子, 降钙素和 FGF23 也发挥了重 要作用 但需要指出的是,PTH 可以升钙降磷, FGF23 可以降钙降磷,1,25- 羟维生素 D3 可以升 钙升磷 ;PTH 可促进 1,25- 羟维生素 D3 的合成, 而 FGF23 则抑制 1,25- 羟维生素 D3 和 PTH 的水

5 第 5 期刁宗礼, 等 : 钙代谢调控机制研究进展 67 平 ; 上述 3 种激素均受钙磷水平的调控 因此, 这 3 种激素和血钙血磷组成了一个复杂的调控网络, 并相互影响 参考文献 [1] Emkey RD, Emkey GR. Calcium metabolism and correcting calcium deficiencies[j]. Endocrinol Metab Clin North Am, 2012, 41(3): [2] Brini M, Ottolini D, Cali T, et al. Calcium in health and disease[j]. Met Ions Life Sci, 2013, 13(4): [3] West SL, Swan VJ, Jamal SA. Effects of calcium on cardiovascular events in patients with kidney disease and in a healthy population[j]. Clin J Am Soc Nephrol, 2010, 5(Suppl 1): [4] Berridge MJ. Vitamin D cell signalling in health and disease[j]. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 460(1): [5] Felsenfeld A, Rodriguez M, Levine B. New insights in regulation of calcium homeostasis[j]. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2013, 22(4): [6] Keller J, Schinke T. The role of the gastrointestinal tract in calcium homeostasis and bone remodeling[j]. Osteoporos Int, 2013, 24(11): [7] Civitelli R, Ziambaras K. Calcium and phosphate homeostasis: concerted interplay of new regulators[j]. J Endocrinol Invest, 2011, 34(Suppl 7): 3 7 [8] Moe SM. Confusion on the complexity of calcium balance[j]. Semin Dial, 2010, 23(5): [9] Lips P. Interaction between vitamin D and calcium[j]. Scand J Clin Lab Invest Suppl, 2012, 243(4): [10] Christakos S, Dhawan P, Porta A, et al. Vitamin D and intestinal calcium absorption[j]. Mol Cell Endocrinol, 2011, 347(1-2): [11] Alexander RT, Rievaj J, Dimke H. Paracellular calcium transport across renal and intestinal epithelia[j]. Biochem Cell Biol, 2014, 92(6): [12] Jeon US. Kidney and calcium homeostasis[j]. Electrolyte Blood Press, 2008, 6(2): [13] Tai V, Leung W, Grey A, et al. Calcium intake and bone mineral density: systematic review and meta-analysis[j]. BMJ, 2015, 351: h4183 [14] Bolland MJ, Leung W, Tai V, et al. Calcium intake and risk of fracture: systematic review[j]. BMJ, 2015, 351: h4580 [15] Carmeliet G, Dermauw V, Bouillon R. Vitamin D signaling in calcium and bone homeostasis: a delicate balance[j]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2015, 29(4): [16] Esbrit P, Alcaraz MJ. Current perspectives on parathyroid hormone (PTH) and PTH- related protein (PTHrP) as bone anabolic therapies[j]. Biochem Pharmacol, 2013, 85(10): [17] 倪安民, 吴遥平. 趋钙激素异常的临床表现 [J]. 兰州医学院学报, 1988, 14(1): [18] Chakravarti B, Chattopadhyay N, Brown EM. Signaling through the extracellular calcium-sensing receptor (CaSR)[J]. Adv Exp Med Biol, 2012, 740: [19] Santa MC, Cheng Z, Li A, et al. Interplay between CaSR and PTH1R signaling in skeletal development and osteoanabolism[j]. Semin Cell Dev Biol, 2015, 44(3): [20] Anderson PH, Turner AG, Morris HA. Vitamin D actions to regulate calcium and skeletal homeostasis[j]. Clin Biochem, 2012, 45(12): [21] Evenepoel P, Viaene L, Meijers B. PTH, FGF23, and calcium: it takes three to tango[j]. Kidney Int, 2011, 80(12):1377 [22] Silver J, Naveh- Many T. FGF23 and the parathyroid[j]. Adv Exp Med Biol, 2012, 728: [23] Antoniucci DM, Yamashita T, Portale AA. Dietary phosphorus regulates serum fibroblast growth factor-23 concentrations in healthy men[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(8): [24] Blau JE, Collins MT. The PTH-vitamin D-FGF23 axis[j]. Rev Endocr Metab Disord, 2015, 16(2): [25] Segawa H, Aranami F, Kaneko I, et al. The roles of Na/ Pi- Ⅱ transporters in phosphate metabolism[j]. Bone, 2009, 45(Suppl 1): 2 7 [26] Kido S, Kaneko I, Tatsumi S, et al. Vitamin D and type Ⅱ sodium- dependent phosphate cotransporters[j]. Contrib Nephrol, 2013, 180: [27] Quarles LD. Role of FGF23 in vitamin D and phosphate metabolism: implications in chronic kidney disease[j]. Exp Cell Res, 2012, 318(9): [28] Ohnishi M, Razzaque MS. Osteo- renal cross- talk and phosphate metabolism by the FGF23- Klotho system[j]. Contrib Nephrol, 2013, 180: 1 13 [29] Manghat P, Sodi R, Swaminathan R. Phosphate homeostasis and disorders[j]. Ann Clin Biochem, 2014, 51(6): [30] Bergwitz C, Juppner H. Regulation of phosphate homeostasis by PTH, vitamin D, and FGF23[J]. Annu Rev Med, 2010, 61(1):

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