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鱼葛
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1 疾病名甲状腺激素抵抗综合征英文名 Thyroid hormone resistance syndrome 别名 syndrome of resistance to thyroid hormone;syndrome of thyroid hormone resistance; 甲状腺激素不反应综合征 ; 甲状腺激素不敏感综合征 ; 甲状腺激素不应症 ; 甲状腺激素抵抗综合症 ICD 号 E07.8 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展 2. 发病机制研究进展甲状腺激素是一种重要的内分泌激素, 由甲状腺滤泡上皮细胞合成, 包括甲状腺素 (T ) 和三碘甲状腺原氨酸 (T ) 甲状腺激素的释放和合成受垂体前叶释放的 TSH 和下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素 (TRH) 的调节, 而血中 T 和 T 水平对垂体和下丘脑分泌的上述 2 种激素分泌具有负反馈抑制作用垂体的 T 负反馈作用较强, 而 T 大部分需经 Ⅱ 型 5'- 脱碘酶的作用转化为 T 才能起作用当甲状腺激素对下丘脑垂体的负反馈作用出现障碍时, 可出现 TSH 的不适当分泌甲状腺激素生理作用的发挥要通过甲状腺激素受体 (thyroid hormone recepter,tr), 因此, 甲状腺激素受体是否正常直接影响着甲状腺激素的作用, 而 TR 受 TR 基因的调控 (1)TR 基因突变 :TR 属于类固醇激素受体家族成员, 包括 TRα 和 TRβ 两类异构体及 DNA 结合区羧基端和氨基端三个功能区,DNA 结合区是受体最保守区, 能识别甲状腺激素应答元件 (thyroid hormone response elemen,t TRE), 决定受体二聚体的形成 ; 羧基端为配基结合相互作用区, 可与 T 结合, 又称激素结合区域 ; 氨基端具有转录激活功能调控 TR 的基因有两个, 其中一个位于 17 号染色体的 q 之间, 可能对 T 起抑制作用 ; 另一个基因位于第 3 号染色体的 p22-24 之间, 表达产物为 β 型甲状腺激素受体虽然 TR 异形体在各组织中的表达都很广泛, 但不同组织器官的表达特点不同, 其中肝脏主要为 TRβ1 受体, 垂体主要为 TRβ2 受体, 心脏以 TRα1 受体为主, 大脑组织中各种 TR 异形体都有较高水平的表达, 但以 TRα1 受体表达水平最高目前文献报道的 TR 基因突变集中在 TRβ 羧基末端的激素结合区常见的突变类型是点突变, 多为错义突变, 其次为碱基缺失或插入, 引为移码突变或无义突变, 迄今为止, 已发现 100 多个 TRβ 基因突变位点我国报道的甲状腺

2 激素抵抗综合征 (RTHS) 患者中, 进一步作家系调查和基因分型后, 也发现为 TRβ 基因突变由于基因的突变, 导致了基因产物的改变, 使甲状腺激素受体与 T 结合能力下降 ; 不仅如此, 突变的受体对其他正常的受体功能还有抑制作用 (dominant-negative activity, 显性负性效应, 优势负性活性 ), 从而干扰 T 的作用, 引起甲状腺激素不敏感或抵抗 (2) 受体后缺陷 : 近年还发现一些 RTHS 家系并无 TR 基因突变, 亦无 Ⅱ 型 5'- 脱碘酶的异常, 推测可能是由于介导甲状腺激素功能的辅助因子如视黄酸样 X 受体辅激活或辅抑制因子等异常, 导致了甲状腺激素不敏感, 故推测部分 RTHS 存在受体后缺陷 (3)Ⅱ 型 5'- 脱碘酶异常 : 甲状腺激素受体主要与 T 结合, 发挥甲状腺激素的生物学效应除 T 外,T 和醋酸甲状腺素原氨酸反 T 也能与甲状腺激素结合, 但与甲状腺激素受体的亲和力远小于 T, 其中 T 亲和力比 T 小 4~10 倍, 反 T 小 50~100 倍正常情况下, 下丘脑 - 垂体分泌的 TRH 和 TSH 刺激甲状腺激素的合成和分泌, 而血中甲状腺激素的水平反馈调节 TRH 和 TSH 的合成与释放, 从而维持甲状腺激素的平衡在垂体,T 需要经 Ⅱ 型 5'- 脱碘酶脱碘转化为 T 而发挥生物学效应如果 Ⅱ 型 5'- 脱碘酶存在缺陷, 可以导致垂体水平 T 向 T 转变障碍, 不能对垂体 TSH 的合成分泌产生反馈抑制, 造成 TSH 分泌增加, 血中 TSH 水平升高, 进一步刺激甲状腺肿大和甲状腺激素合成分泌, 出现 RTHS 诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : 在未治疗的 THRS 患者中, 血游离 T T 浓度高, 反 T 的浓度也有所升高血甲状腺激素结合蛋白 (TBG) 正常 T T 升高的程度可达正常范围上限的好几倍虽然 T T 增高的幅度具有明显的个体差异, 但 T 和 T 增高的程度是一致的, 即 T T 的比率正常, 这与 Graves 病不同, 后者 T 升高较 T 更为明显 THRS 的另一重要特征是 TSH 增高或正常而且, 尽管 TH 明显升高, 但 TSH 仍对 TRH 有应答此外,TSH 的生物活性也常常升高除少数同时发生自身免疫性甲状腺炎的病例,THRS 患者血中无甲状腺刺激免疫球蛋白抗甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体等在婴儿期或儿童期的 THRS, 影像学检查示

3 骨龄延迟, 但到成人时, 大多能达到正常身材如果应用超生理剂量的 TH, 则可抑制 TSH 的分泌, 同时也抑制 TSH 对 TRH 的应答 (2) 特殊检查进展 : 2. 临床诊断进展由于不敏感的组织细胞不同缺陷的严重程度不同, 使本病的临床表现有高度的特异性不同家系同一家系不同患者和不同的发病年龄可以出现不同的临床表现, 从无任何症状到症状极为严重其临床基本特征为甲状腺肿大, 血中 T T 水平升高,TSH 升高或正常 Linde 等根据该综合征的临床特点及对甲状腺激素不敏感的组织分布, 将其分为三种类型 : 选择性垂体不敏感型选择性周围不敏感型和全身不敏感型由于 RTHS 的临床表现多样化, 提示凡出现下列情况之一, 应考虑到本病的可能, 须进一步作相关的实验室检查 :1 甲状腺肿大, 临床无甲状腺功能异常表现而血清甲状腺激素水平多次明显升高者 ;2 甲状腺肿大, 临床表现为甲减, 而血清总 T T 和 FT FT 升高者 ;3 甲状腺肿大, 临床表现为甲亢, 但血清甲状腺激素和 TSH 水平同时升高并能排除垂体肿瘤者 ;4 甲减患者使用较大药理剂量的甲状腺激素制剂仍不显效者 ;5 甲亢患者采用多种治疗方法而易复发者, 同时可排除垂体 TSH 肿瘤者 ;6 家族中有本病患者治疗与预防方法研究的进展本病为遗传性疾病, 目前尚无根治方法对轻型无临床症状的患者不予治疗, 有症状的患者可根据疾病的严重程度和不同类型选择不同的治疗方法 1. 治疗原则全身性抵抗是全身组织对甲状腺激素抵抗, 机体代偿性地升高 TH 以维持正常的代谢状态, 这种情况一般不需要治疗, 更不主张行甲状腺切除术放射性碘或抗甲状腺药物治疗等, 因为机体已高甲状腺激素水平是一种代偿, 若降低甲状腺激素会导致甲减垂体促甲状腺激素细胞增生及肿瘤形成有些患者, 外周组织对 TH 的抵抗较垂体明显而引起甲减, 这时可给予甲状腺激素制剂剂量应因人而异, 需结合患者代谢状态性激素结合蛋白骨龄智力以及生长情况等综合判断垂体性甲状腺激素抵抗时, 其它组织对甲状腺激素反应正常, 患者表现为甲亢症状轻者并不需要特殊处理, 重者应采取相应治疗措施, 目的主要是降低 TSH 水平, 减轻甲亢症状目前常用药物有 D- 甲状腺素, 三碘甲状腺乙酸

4 (Triiodothyroacetic acid,triac) 等甲状腺激素类似物它们在改善症状和生物学效应方面效果显著有人用 D-T 治疗 2 例易流产的妊娠妇女都取得满意的结果生长激素类似物善得定以及多巴胺能促效剂溴隐停, 在短期内能抑制 TSH 及 TH, 但长期疗效并不显著虽然 L-T L-T 能抑制 TSH, 但对 PRTH 而言, 其缺点大于优点, 因为它能加重外周组织的甲状腺毒症当然, 所有患者均可使用肾上腺素能 β 受体阻滞剂如阿替洛尔, 以改善患者的心动过速症状 2. 药物治疗 (1) 三碘甲状腺醋酸 (TRIAC): 对有甲亢表现的选择性垂体不敏感型患者首选 TRIAC TRIAC 是对 TSH 有强烈抑制作用且不伴代谢活性的甲状腺激素代谢产物, 与 T 相比,TRIAC 与 TRβ1 基因的亲和力高于 T,TRIAC 在体内降解快, 不良反应小, 可有效降低 TSH 和甲状腺激素水平, 使肿大的甲状腺缩小, 改善甲亢症状需要特别指出的是, 有甲亢表现的 RTHS 患者, 虽然从理论上可以应用抗甲状腺药物甲状腺大部切除或放射性碘治疗等治疗甲亢的办法, 减低血清甲状腺激素水平, 改善甲亢症状, 但实际上该病患者甲状腺激素水平的降低会使 TSH 的分泌进一步增加, 造成恶性循环, 甚至诱发垂体细胞增生或 TSH 瘤生成因此, 临床上应及时准确地诊断, 避免因采取上述不适当的治疗方法加重患者的病情 (2) 甲状腺激素 : 有甲减的 RTHS 患者, 需应用甲状腺激素治疗, 剂量大小应个体化国外报道左甲状腺素 (L-T ) 的最高剂量为每天 1000µg, 有的周围型患者应用碘塞罗宁 (L-T ) 的剂量每天达 500µg 才使甲状腺激素周围作用的指标恢复正常对儿童 RTHS 患者应首选碘塞罗宁治疗应用甲状腺激素治疗后可使血清 TSH 水平降低, 甲减症状改善对婴幼儿发病者的治疗应尽早开始, 否则可影响生长发育 (3) 其他药物 : 1β 受体阻滞剂 : 可改善有甲亢表现 THIS 患者的心动过速和震颤 2 多巴胺能药物 ( 如溴隐亭 ) 和生长抑素类似物, 亦能降低 TSH 水平和甲状腺激素水平, 改善患者症状, 但价格较贵, 不良反应大 3. 放射性碘或外科治疗目前认为, 垂体甲状腺激素抵抗的综合征 (PRTH) 早期不宜施行甲状腺切除术, 因为这一措施可能会引起垂体促甲状腺细胞增

5 生但是, 如果用 TSH 抑制疗法效果欠佳, 且甲状腺毒症严重, 尤其是儿童期影响了智力和生长发育, 那么就可以考虑放射性碘治疗或甲状腺次全切除不过, 上述治疗后应经常监测血甲状腺激素和 TSH, 若甲状腺激素降低, 则需用甲状腺激素替代疗法, 力争使甲状腺激素维持在正常范围上限, 使心率性激素结合蛋白血管紧张素铁蛋白接近正常 4. 监测在治疗 6 月 ~3 年内, 应经常检测垂体大小, 若 TSH 明显增高, 或 CT 显示垂体明显增大, 可行垂体切除术目前存在问题和研究热点本病为遗传性疾病, 目前尚无根治方法, 且 RTHS 临床表现复杂和多样, 到目前为止, 世界各地发现 250 多个家系,700 多例 RTHS 患者, 其中绝大多数为国外文献报道因此, 临床对该病的认识尚不完善, 常常误诊而采取不恰当的治疗措施, 造成病情加重, 故了解并熟悉 RTHS 以及合理治疗是非常必要的近期期刊发表的部分论文对甲状腺激素抵抗综合征的认识甲状腺激素不敏感综合征的临床及其治疗原则甲状腺激素受体 β 基因 V458A 点突变所致甲状腺激素抵抗综合征甲状腺激素抵抗综合征甲状腺激素抵抗综合征的诊治进展甲状腺激素抵抗综合征研究进展

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Microsoft PowerPoint 学习班讲课-guyi 甲状腺激素不敏感综合征首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢中心巩纯秀谷奕 RTH 由于机体靶器官对甲状腺激素的反应性降低而引起的以血清甲状腺激素水平升高,TSH 不能被反馈抑制为特征的一组临床综合征 1967 年,Refetoff 等首先报道一对表亲婚配夫妇所生 6 个孩子中有 2 个人患甲状腺疾病, 其特点为身材矮小点彩骨骺和骨发育延迟聋哑甲状腺肿大血清蛋白结合碘升高, 但临床无甲亢表现