愛 滋 病 毒 感 染 者 的 糖 尿 病 相 關 問 題 羅 一 鈞 衛 生 署 疾 病 管 制 局 隨 著 雞 尾 酒 療 法 的 普 及 與 演 進, 愛 滋 病 毒 感 染 者 的 平 均 壽 命 大 幅 延 長, 慢 性 新 陳 代 謝 問 題 已 成 為 愛 滋 照 顧 的 重 要 課 題, 其 中 包 括 血 糖 控 制 異 常 及 糖 尿 病 愛 滋 病 毒 感 染 者 的 糖 尿 病 發 生 率 根 據 著 名 的 D:A:D 大 規 模 世 代 研 究 估 計, 在 愛 滋 病 毒 感 染 者 當 中, 糖 尿 病 的 發 生 率 是 每 一 千 人 年 5.72 人 與 D:A:D 研 究 類 似, 瑞 士 和 美 國 針 對 愛 滋 病 毒 感 染 者 的 大 規 模 世 代 研 究 估 計, 糖 尿 病 發 生 率 為 每 一 千 人 年 4.4 到 47 人 ; 其 中 服 用 雞 尾 酒 療 法 的 感 染 者 出 現 糖 尿 病 的 發 生 率, 是 未 服 藥 感 染 者 的 2.5 倍 左 右 [2,4] 使 用 雞 尾 酒 療 法 累 積 時 間 越 長, 發 生 糖 尿 病 的 機 率 越 高 [1] 台 大 醫 院 針 對 824 名 愛 滋 病 毒 感 染 者 的 研 究 顯 示, 糖 尿 病 發 生 率 是 每 一 千 人 年 13.1 人, 是 臺 灣 一 般 人 口 糖 尿 病 發 生 率 的 6.6 倍 [5] 致 病 機 轉 與 危 險 因 子 糖 尿 病 的 致 病 機 轉, 包 括 胰 島 素 分 泌 不 足 與 胰 島 素 抗 性 愛 滋 病 毒 感 染 者 發 生 糖 尿 病 的 致 病 機 轉, 主 要 與 胰 島 素 抗 性 引 起 血 糖 耐 受 不 佳 有 關 [6] 較 少 見 的 情 形, 則 是 愛 滋 病 毒 感 染 者 因 本 身 免 疫 系 統 異 常 服 用 雞 尾 酒 療 法 後 的 免 疫 重 建 症 候 群 或 是 接 受 C 型 肝 炎 治 療 誘 發 自 體 免 疫 反 應, 導 致 胰 島 細 胞 遭 受 自 體 免 疫 抗 體 攻 擊, 引 起 自 體 免 疫 相 關 的 糖 尿 病 [7] 愛 滋 病 毒 感 染 者 發 生 糖 尿 病 的 危 險 19
< 愛 滋 病 毒 感 染 者 的 新 陳 代 謝 異 常 相 關 問 題 > 因 子 包 括 : 1. 年 齡 : 年 紀 越 大, 得 糖 尿 病 風 險 越 高,40 歲 以 上 應 該 要 格 外 留 意 2. 性 別 : 男 性 愛 滋 病 毒 感 染 者 得 到 糖 尿 病 的 機 會, 比 女 性 感 染 者 高 3. 家 族 史 : 父 母 或 兄 弟 姊 妹 有 人 罹 患 糖 尿 病, 患 者 得 到 糖 尿 病 的 機 會 較 高 4. 肥 胖 : 身 體 質 量 指 數 (Body mass index, 簡 稱 BMI) 超 過 24, 得 到 糖 尿 病 的 機 會 較 高 身 體 質 量 指 數 的 算 法 是 體 重 ( 公 斤 ) 除 以 身 高 ( 公 尺 ) 的 平 方 5. C 型 肝 炎 病 毒 感 染 : 有 C 型 肝 炎 病 毒 感 染 的 人, 比 較 容 易 會 發 生 糖 尿 病, 與 胰 島 素 抗 性 有 關, 是 因 為 C 型 肝 炎 病 毒 感 染 導 致 肝 內 腫 瘤 壞 死 因 子 ( TNF-α) 分 泌 增 加 以 及 肝 臟 脂 肪 變 性 (hepatic steatosis) [8] 6. 內 分 泌 異 常 : 愛 滋 病 毒 感 染 者 可 能 出 現 生 長 素 分 泌 異 常 生 長 素 分 泌 不 足, 可 能 導 致 胰 島 素 抗 性, 增 加 糖 尿 病 的 發 生 機 會 [9] 7. 脂 肪 移 位 : 愛 滋 病 毒 感 染 者 若 出 現 脂 肪 移 位 ( 包 括 脂 肪 萎 縮 脂 肪 囤 積 ), 比 較 容 易 會 發 生 糖 尿 病, 與 腫 瘤 壞 死 因 子 (TNF-α) 分 泌 增 加 導 致 胰 島 素 抗 性 有 關 [10] 8. 愛 滋 病 毒 狀 況 :6 個 月 當 中 愛 滋 病 毒 量 增 加 為 原 本 的 3 倍 (0.5 log) CD4 較 低 愛 滋 病 毒 感 染 時 間 越 久, 都 會 增 加 發 生 糖 尿 病 的 機 會 9. 嗎 啡 類 藥 物 : 嗎 啡 類 藥 物 可 能 改 變 胰 島 細 胞 功 能, 而 海 洛 英 成 癮 亦 被 報 告 與 胰 島 素 抗 性 有 關 蛋 白 抑 制 劑 (PI) 的 影 響 研 究 指 出,PI 可 能 抑 制 PPAR-γ 受 器, 導 致 脂 肪 細 胞 發 炎 脂 肪 酸 釋 出, 使 胰 島 素 抗 性 增 加 [11] PI 並 可 能 干 擾 GLUT-4 受 器 對 血 糖 的 運 輸 導 致 胰 島 素 分 泌 降 低 服 用 PI 的 患 者, 如 果 有 糖 尿 病 家 族 史 肥 胖 脂 肪 移 位 年 齡 較 大 C 型 肝 炎 病 毒 感 染 等 危 險 因 子, 會 更 容 易 發 生 糖 尿 病 [2] 服 用 PI 的 患 者 若 出 現 高 血 糖, 停 用 PI 後, 通 常 血 糖 有 機 會 可 恢 復 正 常 各 種 PI 的 新 陳 代 謝 作 用 不 盡 相 同 Indinavir 會 增 加 胰 島 素 抗 性, 但 是 對 於 脂 肪 代 謝 無 影 響 Lopinavir 與 Ritonavir 會 使 空 腹 三 酸 甘 油 脂 上 升, 但 不 影 響 胰 島 素 抗 性 Indinavir 與 Ritonavir 都 可 以 干 擾 GLUT-4 受 器, 但 Amprenavir 與 Atazanavir 則 沒 有 這 20 78 期.http://www.aids-care.org.tw
些 作 用 研 究 顯 示, 使 用 Nelfinavir Indinavir Lopinavir 或 Saquinavir 的 患 者, 胰 島 細 胞 功 能 與 胰 島 素 初 期 分 泌 均 有 明 顯 下 降 因 此 在 考 慮 PI 對 於 糖 尿 病 的 風 險 影 響 時, 應 該 區 分 各 種 PI 的 新 陳 代 謝 作 用, 個 別 進 行 考 慮 苷 核 酸 反 轉 錄 抑 制 劑 (NRTI) 的 影 響 [12] D:A;D 研 究 發 現, 服 用 NRTI 類 的 藥 物 會 增 加 糖 尿 病 的 發 生 機 會, 而 且 服 用 NRTI 越 久, 發 生 糖 尿 病 的 機 會 越 高 [1] 糖 尿 病 的 發 生 與 d4t 的 使 用 關 聯 性 最 強,AZT 與 ddi 的 使 用 也 被 發 現 與 糖 尿 病 的 發 生 有 統 計 顯 著 相 關 可 能 機 轉 包 括 引 發 胰 島 素 抗 性 脂 肪 移 位 粒 腺 體 毒 性 等 糖 尿 病 篩 檢 方 法 [13] 歐 美 及 臺 灣 的 愛 滋 病 毒 治 療 指 引, 已 將 空 腹 血 糖 列 為 服 用 雞 尾 酒 療 法 前 後 應 例 行 篩 檢 的 項 目 [14,16] 美 國 糖 尿 病 學 會 建 議, 空 腹 血 糖 應 在 100 mg/dl 以 下, 如 果 在 100 ~ 125mg/dL 之 間, 稱 為 空 腹 血 糖 障 礙, 是 糖 尿 病 的 前 兆, 有 較 高 機 會 日 後 會 演 變 成 糖 尿 病, 應 開 始 飲 食 控 制 和 增 加 運 動 如 果 空 腹 血 糖 有 兩 次 在 126 mg/dl 以 上, 就 符 合 糖 尿 病 的 診 斷 使 用 口 服 葡 萄 糖 耐 受 試 驗 (oral glucose tolerance test) 可 能 提 升 糖 尿 病 的 偵 測 率, 但 在 門 診 執 行 較 為 耗 時 不 便 [17] 糖 化 血 色 素 (HbA1c) 可 用 來 評 估 血 糖 控 制 情 形, 但 是 在 愛 滋 病 毒 感 染 者 可 能 受 到 藥 物 ( 如 Dapsone Ribavirin) 或 其 他 感 染 的 影 響, 導 致 紅 血 球 壽 命 縮 短, 使 糖 化 血 色 素 偏 低 [18] 愛 滋 病 毒 感 染 者 發 生 糖 尿 病 的 治 療 策 略 1. 調 整 生 活 方 式 : 包 括 飲 食 控 制 適 度 運 動 戒 煙 等 要 注 意 尼 古 丁 替 代 療 法 所 含 的 Varenicline 或 Bupropion 經 過 肝 臟 酵 素 P450 代 謝, 可 能 和 Ritonavir Efavirenz Nelfinavir 產 生 交 互 作 用 2. 控 制 其 他 危 險 因 子 : 以 藥 物 或 非 藥 物 方 式, 妥 善 控 制 其 他 心 血 管 疾 病 危 險 因 子, 例 如 高 血 壓 高 血 脂 症 降 血 脂 藥 物 當 中, 使 用 Ritonavir-based 處 方 的 患 者, 由 於 藥 物 交 互 作 用 的 考 慮, 宜 使 用 Pravastatin Fluvastatin, 若 使 21
< 愛 滋 病 毒 感 染 者 的 新 陳 代 謝 異 常 相 關 問 題 > 用 Atorvastatin Rosuvastatin 應 從 低 劑 量 開 始 小 心 使 用, 至 於 Simvastatin 和 Lovastatin 則 為 禁 忌, 不 應 使 用 3. 口 服 糖 尿 病 藥 物 : 對 於 愛 滋 病 毒 感 染 者 開 立 口 服 糖 尿 病 藥 物, 應 格 外 謹 慎, 特 別 要 留 意 合 併 症 與 副 作 用 Metformin 在 肝 臟 或 腎 臟 功 能 不 全 者 禁 用, 因 為 可 能 導 致 乳 酸 中 毒 Metformin 亦 應 避 免 與 d4t 或 ddi 併 用, 以 免 增 加 發 生 乳 酸 中 毒 的 機 會 ; 與 Abacavir 3TC Tenofovir 併 用, 較 無 乳 酸 中 毒 的 顧 慮 有 脂 肪 萎 縮 的 愛 滋 病 毒 感 染 者, 服 用 Metformin 可 能 會 使 皮 下 脂 肪 減 少 更 加 惡 化 [19] Thiazolidinediones 類 藥 物 在 有 脂 肪 移 位 的 患 者, 可 能 有 助 於 皮 下 脂 肪 增 加, 但 在 肝 功 能 不 全 或 心 臟 衰 竭 的 患 者 則 禁 用, 因 為 可 能 導 致 水 腫 心 血 管 疾 病 骨 質 疏 鬆 惡 化 等 副 作 用 促 進 胰 島 素 分 泌 的 藥 物 如 Repaglinide Sulfonylureas 雖 然 安 全, 但 是 對 於 以 胰 島 素 抗 性 為 主 的 糖 尿 病 患 者, 治 療 效 果 可 能 有 限 較 新 的 降 血 糖 藥 物 Dipeptidyl peptidase 抑 制 劑, 理 論 上 這 類 藥 物 有 免 疫 抑 制 的 副 作 用, 在 愛 滋 病 毒 感 染 者 使 用 的 安 全 性 有 待 研 究 [20] 4. 胰 島 素 治 療 : 胰 島 素 的 安 全 性 優 於 口 服 糖 尿 病 藥 物, 在 肝 腎 功 能 不 全 者 均 可 使 用, 而 且 不 會 跟 任 何 抗 愛 滋 病 毒 藥 物 發 生 交 互 作 用 [21] 患 者 與 照 顧 者 應 學 習 刺 血 針 血 糖 試 紙 胰 島 素 注 射 針 具 的 正 確 處 理 和 丟 棄 方 式, 以 降 低 愛 滋 病 毒 透 過 血 液 傳 染 風 險 預 防 糖 尿 病 愛 滋 病 毒 感 染 者 預 防 糖 尿 病 的 方 法, 包 括 減 重 多 運 動 控 制 熱 量 攝 取 定 期 檢 查 空 腹 血 糖 值, 如 果 空 腹 血 糖 超 過 100mg/dL 就 要 開 始 提 高 警 覺 有 急 性 或 慢 性 C 型 肝 炎 病 毒 感 染 可 評 估 能 否 使 用 長 效 干 擾 素 及 抗 C 肝 病 毒 藥 物 治 療 雞 尾 酒 療 法 不 宜 中 斷, 但 可 檢 視 藥 物 內 容 是 否 有 容 易 引 起 糖 尿 病 的 藥 物, 例 如 d4t AZT ddi Lopinavir Ritonavir, 考 慮 調 整 但 僅 靠 更 換 藥 物 不 必 然 能 讓 血 糖 值 降 低 到 正 常 範 圍, 尤 其 在 有 糖 尿 病 家 族 史 或 肥 胖 的 患 者, 仍 須 配 合 運 動 和 飲 食 控 制 結 語 研 究 顯 示, 在 愛 滋 專 科 門 診 就 診 的 病 患, 若 出 現 血 糖 血 脂 血 壓 等 問 題, 僅 有 50% 以 下 的 患 者 的 新 陳 代 謝 問 22 78 期.http://www.aids-care.org.tw
題 有 達 到 治 療 目 標 [21] 照 顧 愛 滋 病 毒 感 染 者 的 臨 床 醫 師, 應 更 重 視 患 者 的 新 陳 代 謝 問 題, 並 且 妥 善 予 以 治 療 和 控 制 < 參 考 文 獻 > 1. De Wit S, Sabin CA, Weber R, et al. Incidence and risk factors for new-onset diabetes in HIVinfected patients: the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) study. Diabetes Care 2008;31:1224-9. 2. B r o w n T T, C o l e S R, L i X, e t al. Antiretroviral therapy and the prevalence and incidence of diabetes mellituss in the Multicenter AIDS Cohort Study. Arch Intern Med 2005;165:1179-84. 3. Ledergerber B, Furrer H, Rickenbach M, et al. Factors associated with the incidence of type 2 diabetes mellitus in HIV-infected participants in the Swiss Cohort Study. Clin Infect Dis 2007;45:111-9. 4. Tien PC, Schneider MF, Cole SR, et al. Antiretroviral therapy exposure and incidentce of diabetes mellituss in the Women s Interagency HIV Study. AIDS 2007;21:1739-45. 5. Lo YC, Chen MY, Sheng WH, et al. Risk factors for incident diabetes mellitus among HIV-infected patients receiving combination antiretroviral therapy in Taiwan: a case-control study. HIV Med 2009;10:302-9. 6. D a g o g o - J a c k S. H I V t h e r a p y and diabetes risk. Diabetes Care 2008;31:1267-8. 7. K a l r a S, K a l r a B, A g r a w a l N, Unnikrishnan AG. Understanding diabetes in patients with HIV/AIDS. Diabetol Metab Syndr 2011;3:2. 8. Larsson R, Capili B, Eckert-Norton M, e t a l. D i s o r d e r s o f g l u c o s e metabolism in the context of human immunodeficiency virus infection. J Am Acad Nurse Pract 2006;18:92-103. 9. Smith JC, Evans LM, Wilkinson I, et al. Effects of GH replacement on endothelial function and large artery stiffness in GH-deficient adults: A randomized, double-blind, placebocontrolled study. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;56:493-501. 10.Vigouroux C, Maachi M, Nguyen TH, et al. Serum adipocytokines are related to lipodystrophy and metabolic disorder in HIV- infected men under antiretroviral therapy. AIDS 2003;17:1503-11. 11.Woerle HJ, Marivz PR, Meyer C, et al. Mechanisms for the deterioration in glucose tolerance associated with protease inhibitor regimen. Diabetes 2003;52:918-25. 12.Lee GA, Rao MN, Greenfeld C. The effects of HIV Protease inhibitors on carbohydrate and lipid metabolism. Curr Infect Dis Rep 2004;6:471-82. 13.Fleishman A, Johnsen S, Systrom DM, et al. Effects of a nucleoside reverse transcriptase inhibitor, stavudine, on glucose disposal and mitochondrial function in muscle of healthy adults. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;292:e1666-73. 14.Lundgren JD, Battegay M, Behrens G, et al. European AIDS clinical Society (EACS) guidelines on the prevention and management of metabolic diseases in HIV. HIV Med 23
< 愛 滋 病 毒 感 染 者 的 新 陳 代 謝 異 常 相 關 問 題 > 2008;9:72-81. 15.Schambelan M, Benson CA, Carr A, et al. Management of metabolic c o m p l i c a t i o n s a s s o c i a t e d w i t h antiretroviral therapy for HIV-1 infection: Recommendations of an International AIDS Society-USA Panel. J Acquir Immune Defic Syndr 2002;31:257-75. 16. 愛 滋 病 檢 驗 及 治 療 指 引 第 三 版 第 二 章 : 成 人 愛 滋 病 毒 感 染 者 之 病 毒 量 CD4 淋 巴 球 數 及 相 關 檢 驗 指 引 衛 生 署 疾 病 管 制 局 出 版,2010 年 10 月 17.Beatty G, Khalili M, Abbasi F, et al. Quantification of insulin-mediated glucose-disposal in HIV-infected individual: Comparision of patients treated and untreated with protease inhibitors. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;33:34-40. 18.Polgreen PM, Putz D, Stapleton JT. Inaccurate glycosylated hemoglobin A1c m e a s u r e m e n t s i n h u m a n immunodeficiency virus-positive patients with diabetes mellitus. Clin Infec Dis 2003;37:e53-6. 19.Kohli R, Shevitz A, Gorbach S, et al. A randomized placebo-controlled trial of metformin for the treatment of HIV lipodystrophy. HIV Med 2007;8:420-6. 20.Gadsby R. Efficacy and safety of sitagliptin in the treatment of type 2 diabetes. Clinical Medicine: Therapeutics 2009;1:53-62. 21. R a o P V. P e r s o n s w i t h t y p e 2 d i a b e t e s a n d c o - m o r b i d a c t i v e tuberculosis should be treated with insulin. Int J Diabetes Dev Ctries 1999;19:79-86. 22.Bury JE, Stroup JS, Stephens JR, et al. Achieving American Diabetes Association goals in HIV-seropositive patients with diabetes mellitus. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2007;20:118-23. 24 78 期.http://www.aids-care.org.tw