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瓜乐
7 years ago
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1 第八章胆碱受体阻断药 -M 受体阻断药本类药物与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用, 却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合, 从而拮抗拟胆碱作用组成 : 1) 天然生物碱 ; 2) 天然生物碱的半合成衍生物 ; 3) 合成生物碱按其对 M 受体选择性不同, 可分为 M 1,M 2,M 3 胆碱受体阻断药

2 内容提要 1. 阿托品和阿托品类生物碱 - 代表药物 : 阿托品 1 药理作用及作用机制 2 临床应用 3 不良反应及中毒 4 禁忌证 - 其他药物 : 山莨菪碱东莨菪碱

3 2. 颠茄生物碱的合成半合成代用品 - 合成扩瞳药 : 后马托品托吡卡胺环喷托酯 - 合成解痉药 : 1 季铵类解痉药异丙托溴铵溴丙胺太林格隆溴铵 2 叔铵类解痉药盐酸双环维林盐酸黄酮哌酯氯化奥昔布宁贝那替秦 - 选择性 M 受体阻断药 : 哌仑西平 Tripitamine 达非那新

4 第一节阿托品和阿托品类生物碱来源与化学从植物中提取的 M 胆碱受体阻断药有阿托品等, 其植物来源如表 8-1 天然存在于植物的是左旋莨菪碱, 在提取过程中, 得到比较稳定的消旋莨菪碱, 即阿托品东莨菪碱是左旋品左旋体较其右旋体作用强许多倍

5 颠茄莨菪曼陀罗表 8-1 阿托品类生物碱及其来源植物名称主要生物碱颠茄 (Atropa belladonna) 莨菪碱曼陀罗 (Datura stramonium) 莨菪碱洋金花 (Datura sp) 东莨菪碱莨菪 (Hyoscyamus niger) 莨菪碱唐古特莨菪 (Scopolia tangutica) 山莨菪碱

6 体内过程吸收 : 多数药物肠道易 ; 眼结膜 ; 东莨菪碱可透皮吸收 ; 阿托品口服易,1h 达血药浓度峰值 ; 粘膜可 ; 皮肤差季胺类肠道难吸收分布 : 叔胺类分布广泛, 可进入中枢, 尤其是东莨菪碱 ; 季胺类难进入中枢代谢 : 消除快,t 1/2 为 2~4 h, 生物利用度为 50% 某些动物, 其体内有特异性代谢酶 - 阿托品酯酶排泄 : 阿托品 50% 左右经尿排泄, 其余以结合物形式

7 药理作用及作用机制阿托品 (atropine) 作用机制 : 竞争性拮抗 ACH 或胆碱受体激动药对 M 胆碱受体激动作用阿托品与 M 胆碱 R 结合, 内在活性很小, 不产生激动作用, 却能阻断乙酰胆碱或胆碱受体激动药与受体结合, 拮抗它们的作用阿托品对内源性 ACH 作用拮抗与其拮抗外源性作用相比更困难阿托品对 M 受体选择性高, 但很大剂量或中毒剂量也有阻断神经节 N 1 受体作用阿托品对各种 M 受体亚型选择性较低, 对 M 1,M 2,M 3 受体都有阻断作用

8 阿托品作用广泛, 各器官对其敏感性不同随剂量增加依次出现下列现象 ; 中毒剂量则出现中枢作用抑制腺体分泌散瞳松弛内脏平滑肌解除迷走神经对心脏的抑制扩张血管改善微循环作用中枢兴奋作用 1. 腺体阿托品阻断 MR 抑制腺体分泌唾液腺 (M 3 ) 和汗腺最敏感, 用 0.5mg 阿托品时, 就显著抑制, 引起口干和皮肤干燥, 泪腺和呼吸道分泌也大为减少较大剂量可减少胃液分泌, 但对胃酸浓度影响较小, 因胃酸分泌还受体液因素如胃泌素的调节, 同时又因胃中 HCO - 3 的分泌也受到抑制

9 1 2. 眼阿托品阻断 MR, 使瞳孔括约肌和睫状肌松弛, 出现扩瞳眼内压升高和调节麻痹 ( 图 6-1) 局部滴眼和全身给药时都可出现, 需要注意扩瞳阿托品松弛瞳孔括约肌, 使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌的功能占优势, 从而扩瞳 2 眼内压升高瞳孔扩大, 使虹膜退向四周边缘, 前房角间隙变窄, 阻碍房水回流入巩膜静脉窦, 眼内压升高因此阿托品禁用于青光眼或有眼内压升高倾向者 3 调节麻痹阿托品使睫状肌松弛而退向外缘, 使悬韧带拉紧, 晶状体变为扁平, 折光度减低, 适于看远物, 而不能将近物清晰地成像于视网膜上, 故看近物模糊不清, 这一作用称为调节麻痹

10 睫状体松弛睫状体收缩虹膜角膜晶状体扁平悬韧带拉紧晶状体变凸悬韧带松弛调节于视远物清楚调节于视近物清楚药物对眼的调节左 :M 胆碱受体阻断药的作用右 :M 胆碱受体激动药的作用

11 3. 平滑肌阿托品能松弛许多内脏平滑肌, 对过度活动或痉挛的内脏平滑肌, 松弛作用较显著抑制胃肠道平滑肌的强烈痉挛, 降低蠕动的幅度和频率, 缓解胃肠绞痛 ; 对尿道和膀胱逼尿肌也有解痉作用 ; 常可解除药物引起的输尿管张力增高 ; 对胆管的解痉作用较弱胃肠道括约肌的反应主要取决于括约肌的机能状态例如胃幽门括约肌痉挛时, 阿托品具有松弛作用, 但作用不显著和不恒定对子宫平滑肌影响较小

12 1 4. 心脏心率主要作用是加快心率治疗量阿托品 (0.5mg) 可使部分病人心率轻度短暂减慢, 一般每分钟减少 4~8 次, 快速静脉用药无此现象原因 : 可能是阿托品阻断突触前膜 M 1 R, 减少突触中 Ach 对递质释放的抑制作用所致较大剂量 (1~2mg) 阻断窦房结起搏点 M 2 R, 解除迷走神经对心脏抑制作用, 使心率加速 ; 加速程度取决于迷走神经张力 ; 张力高青壮年, 心率加速作用显著, 如肌内注射 2mg 阿托品, 心率可增加 35~40 次 / 分 2 房室传导阿托品能拮抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞和心律失常尚可缩短房室结的有效不应期, 增加房颤或房扑患者的心室率

13 5. 血管与血压治疗量阿托品对血管与血压无显著影响, 这可能因许多血管缺少胆碱能神经支配大量阿托品可引起皮肤血管扩张出现潮红温热等扩血管作用机制未明, 但与抗 M 胆碱作用无关, 可能机体对阿托品所引起的体温升高的代偿性散热反应, 也可能是阿托品直接扩张血管的作用

14 6. 中枢神经系统治疗量 (1~2mg) 可轻度兴奋延髓及其高级中枢引起弱的迷走神经兴奋作用 ; 较大剂量 1~2mg 可轻度兴奋延髓和大脑, 2~5mg 时兴奋加强, 出现焦虑不安多言谵安 ; 中毒剂量 ( 如 10mg 以上 ) 常致幻觉定向障碍运动失调和惊厥等, 持续大量可由兴奋转入抑制, 出现昏迷及呼吸麻痹

15 临床应用 1. 解除平滑肌痉挛适用于各种内脏胶痛, 对胃肠绞痛及膀胱刺激症状如尿频尿急等疗效较好对胆绞痛及肾绞痛的疗效较差需和吗啡类镇痛药合用 2. 制止腺体分泌用于全身麻醉前给药 : 以减少呼吸道分泌, 防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎发生 ; 也可用于严重盗汗和流涎症

16 3. 眼科 1 虹膜睫状体炎 0.5%-1% 阿托品溶液滴眼, 松弛虹膜括约肌和睫状肌, 使充分休息, 利于炎症消退 ; 同时还可预防虹膜与晶体的粘连 2 验光配眼镜滴用阿托品类可使睫状肌的调节功能充分麻痹, 晶状体固定, 以便正确检验晶状体屈光度, 但作用持续时间过长, 现少用只有儿童验光时, 仍用之因儿童睫状肌调节机能较强, 须发挥充分的调节麻痹作用

17 4. 缓慢型心律失常临床上常用阿托品治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞房室阻滞等缓慢型心律失常 ; 在急性心肌梗塞早期, 常有心动过缓房室阻滞等症状, 阿托品可通过改善心率等缓解症状要慎用阿托品, 剂量过大可加速心率, 加重心肌缺血缺氧, 可能会激发室颤 ; 过低可进一步心动过缓对室性心律失常疗效差, 可减轻伴有过缓心房率的室性早博

18 5. 抗休克对暴发型流行性脑脊髓膜炎中毒性菌痢中毒性肺炎等所致感染性休克, 可用大剂量阿托品治疗, 可能解除血管痉挛, 舒张外周血管, 改善微循环对于休克伴有心率过速或高烧者, 不用阿托品

19 6. 解救有机磷酸酯类中毒和有些毒蕈类的中毒 Amonita muscari 毒蝇鹅膏菌 : 有毒, 含毒蝇碱

20 不良反应及中毒阿托品作用广泛, 当利用某一作用时, 其它作用便成为副作用, 这应预先告诉病人, 以免惊慌随剂量加大, 阿托品反应逐渐加重 1 最低致死量在成人约为 80~130mg, 儿童约为 10mg 2 3 误服中毒量颠茄果 / 曼陀罗果 / 洋金花或莨菪根茎等, 可中毒中毒解救 : 对症处理立即洗胃 + 导泻排出胃内药物等措施 + 注射毒扁豆碱 1-4mg( 儿童 0.5mg), 需反复给药中枢症状明显时, 可用地西泮对抗, 不可过量, 以避免与阿托品类药的中枢抑制作用产生协同不可用吩噻嗪类, 因可协同 M 受体阻断人工呼吸冰浴及酒精擦浴等措施

21 禁忌证青光眼及前列腺肥大者禁用, 后者因其可能加重排尿困难老年人慎用

22 山莨菪碱 (anisodamine) 我国从茄科植物唐古特莨菪中提出的生物碱现能人工合成又称 654, 其人工合成品称为与阿托品相似 : 对抗 ACH 所致平滑肌痉挛和抑制心血管作用, 与阿托品相似而稍弱, 也能解除血管痉挛, 改善微循环抑制唾液分泌和扩瞳作用仅为阿托品的 1/20-1/10 不易穿透血脑屏障, 中枢兴奋作用很少适用于感染性休克内脏平滑肌绞痛和阿托品相比, 毒性较低, 解痉作用选择性较高副作用与阿托品相似青光眼禁用

23 东莨菪碱 (scopolamine) 治疗剂量可引起 CNS 抑制作用 : 镇静 / 困倦 / 疲乏 / 快动眼睡眠相缩短等个别人可能出现不安激动等类似阿托品兴奋症状尚有欣快作用, 易造成滥用中药麻醉处方主要药物洋金花的主要成分就是东莨菪碱故也用东莨菪碱来代替洋金花作为中药麻醉剂

24 东莨菪碱 (scopolamine) 主要用于麻醉前给药 + 抗晕动病 + 抗震颤麻痹的用途防晕作用可能和抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层及抑制胃肠道蠕动有关, 可与苯海拉明合用以增加效果预防性给药效果好, 如已发生呕吐再用药则疗效差也用于妊娠呕吐及放射病呕吐对震颤麻痹症有缓解流涎震颤和肌肉强直的效果, 可能与其中枢抗胆碱作用有关外周作用 : 和阿托品相似, 仅在强度上不同抑制腺体分泌较阿托品强, 扩瞳调节麻痹较阿托品稍弱 ; 对心血管作用较弱由于能升高眼内压, 故青光眼患者忌用

25 第二节颠茄生物碱的合成及半合成代用品阿托品用于眼科作用太持久, 用于内科, 副作用较多, 针对这些缺点, 通过改变其化学结构, 合成了不少代用品, 主要有 : 扩瞳药解痉药选择性 M 1 受体阻断药

26 一合成扩瞳药扩瞳药物有后马托品, 托吡卡胺, 环喷拖酯和尤卡托品等, 与阿托品相比, 扩瞳维持时间明显缩短, 适用于一般眼科检查几种扩瞳药滴眼作用的比较药物浓度 (%) 高峰 (min) 扩瞳作用消退 ( 天 ) 高峰 (min) 调节麻痹作用消退 ( 天 ) 硫酸阿托品 ~40 7~10 1~3 7~12 氢溴酸后马托品托吡卡胺环喷托酯 1.0~ ~ ~60 20~40 30~50 1~ ~ ~2 < ~1 尤卡托品 2.0~ /12~1/4 ( 无作用 )

27 二合成解痉药 ( 一 ) 季铵类解痉药 1 异丙托溴铵为非选择性 M 受体阻断药 ; 噻托溴铵为 M 1,3 受体选择性阻断药. 注射给药可扩张支气管平滑肌, 加快心率, 抑制腺体分泌 ; 主要临床用途为治疗慢性阻塞性肺部疾病异丙托溴铵气雾剂吸入给药, 噻托溴铵干粉注射给药 ; 药物吸入 30-90min 后作用达高峰. 异丙托溴铵维持 4-6h, 噻托溴铵 24h. 2 甲溴东莨菪碱药效稍低于阿托品, 口服吸收少, 时间较长,6-8h, 主要用于胃肠道疾病的治疗.

28 3 特点 : 溴丙胺太林 ( 普鲁本辛,propantheline bromide) 为临床常用合成解痉药口服给药吸收较差, 食物影响吸收, 宜在饭前 0.5-1h 服用 ; 作用维持时间为 6h; 注射给药时对胃肠道 M 胆碱受体的选择性较高, 治疗剂量时抑制胃肠道平滑肌的作用较强和持久, 并能不同程度地减少胃液分泌可用于胃十二指肠溃疡胃肠痉挛泌尿道痉挛遗尿症及妊娠呕吐等不良反应类似于阿托品, 有不同程度的神经节阻断作用, 中毒量可致神经肌肉传递阻断, 引起呼吸麻痹

29 ( 二 ) 叔胺类解痉药有盐酸双环维林, 盐酸黄酮哌酯等, 此类药尚有直接松弛平滑肌的作用, 能减轻胃肠道 / 胆道 / 输尿管和子宫平滑肌痉挛胃复康 (benactyzine hydrochloride, 贝那替秦 ) 含叔胺基因, 口服较易吸收, 解痉作用较明显, 也有抑制胃液分泌作用尚有安定作用适用于兼有焦虑症的溃疡病胃酸过多肠蠕动亢进或膀胱刺激症状的患者

30 ( 三 ) 选择性 M 受体阻断药哌仑西平 (pirenzepine) 为选择性 M 1 M 4 受体阻断药, 替仑西平 (telenzepine) 选择性更强可选择性抑制胃酸及胃蛋白酶分泌, 用于消化性溃疡病治疗, 在治疗剂量时较少出现口干和视力模糊等反应, 也不易进入中枢, 无中枢兴奋作用还可用于慢性阻塞性支气管炎的治疗, 可能与其拮抗迷走神经功能有关

31 教学基本要求掌握 : 阿托品的药理作用作用机制临床应用及不良反应熟悉 : 1. 东茛菪碱山茛菪碱的作用特点和临床应用 ; 2. 阿托品合成代用品的分类了解 : 溴丙胺太林贝那替秦哌仑西平的作用特点

幻灯片 1

幻灯片 1 臧伟进教授 2012.9 教学大纲 1. 掌握阿托品的药理作用临床应用不良反应, 熟悉中毒表现处理及禁忌症 2. 掌握东莨菪碱的中枢作用外周作用和临床应用 3. 熟悉合成扩瞳药的扩瞳作用及调节麻痹作用的差异, 合成解痉药的特点及应用 4. 了解 N 胆碱受体阻断药对心血管胃肠道眼和膀胱平滑肌的影响 5. 了解除极型肌松药和非除极型肌松药产生肌肉松弛的机制了解琥珀胆碱和筒箭毒碱的作用特点