高职高专制药技术类专业系列规划教材 生理及药理基础 主编王玉姝副主编张腾胡莉娟参编 ( 按姓氏笔画排序 ) 叶兆伟田蜜陈静

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2 高职高专制药技术类专业系列规划教材 生理及药理基础 主编王玉姝副主编张腾胡莉娟参编 ( 按姓氏笔画排序 ) 叶兆伟田蜜陈静

3 内容提要 本书在内容上将 人体解剖生理学 微生物基础 与 药理学 的相关内容进行整合, 全书分为 10 个模块, 共计 24 章 每个模块中分别设有生理章节和药理章节, 生理章节中编入药理所涉及的必需内容, 并引入相关疾病知识 ; 药理章节中结合医药商品购销员考试及相关岗位需求编写 本书编写过程中删繁就简 图文并茂 注重实用, 还设有案例导入 案例分析 知识链接 课堂讨论 模块综合测试等内容, 既增加了本书的趣味性和可读性, 又注重提高学生解决实际问题的能力 本书适合高职层次药品服务与管理 药品生产技术 药品经营与管理 药品质量与安全等专业教学使用, 也可供与医药行业相应岗位的业务技术培训使用或相关从业者参考 图书在版编目 (CIP) 数据 生理及药理基础 / 王玉姝主编. 重庆 : 重庆大学出版社, 高职高专制药技术类专业系列规划教材 ISBN Ⅰ.1 生 Ⅱ.1 王 Ⅲ.1 人体生理学 高等职业教育 教材 2 药理学 高等职业教育 教材 Ⅳ.1R33 2R96 中国版本图书馆 CIP 数据核字 (2015) 第 号 生理及药理基础 主编王玉姝副主编张腾胡莉娟责任编辑 : 袁文华版式设计 : 袁文华责任校对 : 贾梅责任印制 : 张策 重庆大学出版社出版发行出版人 : 易树平社址 : 重庆市沙坪坝区大学城西路 21 号邮编 : 电话 :(023) ( 中小学 ) 传真 :(023) 网址 :htp:// 邮箱 :fxk@cqup.com.cn( 营销中心 ) 全国新华书店经销自贡兴华印务有限公司印刷 开本 : /16 印张 :21.25 字数 :530 千 2016 年 1 月第 1 版 2016 年 1 月第 1 次印刷印数 : ISBN 定价 :43.00 元 本书如有印刷 装订等质量问题, 本社负责调换 版权所有, 请勿擅自翻印和用本书制作各类出版物及配套用书, 违者必究

4 模块 1 基础知识 细胞膜的结构与功能 细胞的生物电现象 绪言 药效学 药动学 影响药物作用的因素 23 模块 1 综合测试题 26 模块 2 神经系统及其用药 中枢神经系统 传出神经系统 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 局麻药 52 5! 镇静催眠药 抗癫痫药和抗惊厥药 抗帕金森病药 抗精神失常药 解热镇痛抗炎药 镇痛药 中枢兴奋药 82 模块 2 综合测试题 83 1

5 模块 3 心血管系统及其用药 6"#$ 心脏 血管的解剖 心脏生理与血压 92 7"#$ 抗高血压药 抗心绞痛药 抗动脉粥样硬化药 抗心律失常药 抗心力衰竭药 123 模块 3 综合测试题 128 模块 4 泌尿系统及其用药 8%& 肾 尿的生成 133 9'& 高效与中效利尿药 低效利尿药 141 模块 4 综合测试题 143 模块 5 血液系统及其用药 10# 血液的组成和理化性质 血细胞 血液凝固与纤维蛋白溶解 # # 抗贫血药 抗凝药与促凝药 160 模块 5 综合测试题 165 2

6 模块 6 消化系统及其用药 消化道和消化腺 消化 吸收 助消化药 促胃肠动力药及止吐药 抗消化性溃疡药 泻药及止泻药 185 模块 6 综合测试题 188 模块 7 呼吸系统及其用药 14 ( 呼吸道和肺 呼吸过程 ( 平喘药 镇咳药 祛痰药 206 模块 7 综合测试题 210 模块 8 内分泌 生殖系统及其用药 16)*% 下丘脑与垂体 肾上腺 甲状腺 胰岛 男性生殖系统 女性生殖系统 )*% 肾上腺皮质激素类药 甲状腺激素及抗甲状腺药 胰岛素及口服降糖药 239 3

7 18.4 性激素类药及避孕药 245 模块 8 综合测试题 250 模块 9 微生物与化学治疗药 19, -./ 微生物概述 细菌的结构 概述 抗菌药 抗结核药 抗真菌药与抗病毒药 抗寄生虫药 抗恶性肿瘤药 301 模块 9 综合测试题 309 模块 10 免疫药与抗过敏药 免疫细胞 组胺 组胺受体及生理效应 免疫调节药 抗过敏药 321 模块 10 综合测试题 :; 326 < 330 4

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9 第 1 章细胞 1.1 学习目标 熟悉细胞膜的结构与功能 细胞是构成人体和其他生物体形态结构和功能的基本单位 人体细胞的大小和形态不一, 例如 : 卵细胞较大, 直径约 120μm, 小淋巴细胞直径只有 6μm 左右, 流动的血液中血细胞呈圆形, 有收缩功能的肌细胞呈梭形或长圆柱形, 接受刺激并传导冲动的神经细胞有长的突起等 细胞膜又称细胞质膜, 是细胞表面的一层薄膜 细胞膜的化学组成基本相同, 主要由脂类 蛋白质和糖类组成 各成分含量分别约为 50% 40% 2% ~10% 其中, 脂质的主要成分为磷脂和胆固醇 此外, 细胞膜中还含有少量水分 无机盐与金属离子等 在电子显微镜下, 细胞膜具有明显的 暗 明 暗 3 条平行的带, 其内 外两层暗带由蛋白质分子组成, 中间一层明带由双层脂类分子组成 细胞结构见图 1.1, 细胞膜结构见图 1.2 1) 细胞膜的化学组成 (1) 脂类脂类包括磷脂 ( 主 ) 胆固醇和糖脂 脂类分子具有共同的结构特点 : 都由两部分组成, 即亲水的极性基团 ( 头 ) 和疏水的非极性基团 ( 尾 ) 膜脂的这种特性使其在膜中排列具有方向性, 对形成膜的特殊结构有重要作用 (2) 蛋白质细胞内 20% ~25% 的蛋白质与膜结构相联系, 根据它们在膜上的定位可分为膜周边蛋白 2

10 图 １ １ 细胞结构图 ａ 动物细胞 ｂ 植物细胞 图 １ ２ 细胞膜结构图 质 外周蛋白质 和膜内在蛋白质 内在蛋白质 外周蛋白质分布在膜外表面 不深入膜内 ０ 内在蛋白质分布在膜内 有的插入膜中 有的埋在膜内 有的贯 部 占膜蛋白的 ２０ ３ 穿整个膜 有的一端暴露于膜外侧或两端暴露 称为跨膜蛋白 ３ 糖 细胞膜中的糖以寡糖的形式存在 通过共价键与蛋白形成糖蛋白 少量还可与脂类形成糖 脂 糖蛋白中的糖往往是膜抗原的重要部分 如决定血型 Ａ Ｂ Ｏ抗原之间的差别 只在于寡 糖链末端的糖基不同 糖基在细胞互相识别和接受外界信息方面起重要作用 ２ 细胞膜的结构特点 细胞膜的结构模型是脂质双层流动镶嵌模型 这种结构模型的主要特征有以下几点 １ 流动性 合宜的流动性对细胞膜表现正常功能十分重要 例如能量转换 物质运转 信息传递 细 胞分裂 细胞融合 胞吞 胞吐以及激素的作用等 都与膜的流动性有关 细胞膜的流动性表现 为膜脂分子的不断运动 ２ 细胞膜结构的两侧不对称性 ①膜脂两侧分布不对称性 这种不对称分布会导致膜两侧的电荷数量 流动性等的差异 与膜蛋白的定向分布及功能有关 ②膜糖基两侧分布不对称性 这种不对称分布与细胞互相识别和接受外界信息有关 ３

11 3 膜蛋白两侧分布不对称性 膜蛋白是膜功能的主要承担者 膜内 外两侧的蛋白质分布不同, 膜两侧功能也不同 细胞膜的主要功能包括能量转换 物质运输 信息识别与传递 此处将重点介绍细胞膜与物质运输的关系 根据运输物质的分子大小, 物质运输可分为小分子物质转运和大分子物质转运两类 小分子物质转运可通过被动转运和主动转运方式通过细胞膜 被动转运是指物质分子流动从高浓度向低浓度, 不消耗能量 主动转运是指物质可逆浓度梯度方向进行, 需耗能 大分子物质转运是细胞膜结构发生改变的膜动转运 1) 小分子物质的转运由于细胞膜的脂双层结构含有疏水区, 因此对运输物质具有高度的选择通透性 (1) 小分子物质的直接通透细胞膜上的膜脂分子是连续排布的, 这样在脂分子间不存在裂口 但是膜脂分子是处于流动状态, 在疏水区会出现暂时性间隙, 间隙孔径 0.8nm, 可使一些小分子 ( 如水分子 0.3nm) 通过 但这种小分子物质的通过速度各不一样, 通过速度取决于分子大小及其在细胞膜上的相对溶解度, 一般来说, 分子越小其疏水性或非极性越强, 通过膜越容易 不带电荷的极性小分子有时也可通过, 但速度慢, 带电荷的小分子则不能直接通过 (2) 通道蛋白运输通道蛋白运输又称简单扩散 通道蛋白是一种膜运输蛋白, 它在膜上形成液体通道, 使分子大小和电荷适当的物质, 借助扩散作用通过膜脂双分子层 其特点是 : 从高浓度到低浓度 ; 通道蛋白不与运输的物质发生结合反应, 只起通道作用 (3) 载体蛋白被动运输载体蛋白被动运输又称易化扩散或促进扩散 载体蛋白是一种膜转运蛋白, 被转运的物质可与膜上的载体蛋白结合, 使载体构象发生改变, 从而将物质转运到低浓度的一侧 其特点是 : 从高浓度到低浓度 ; 被转运的物质与载体发生可逆结合反应 ; 运输过程不需能量 有些阴离子的运输, 如红细胞膜上存在着一种载体蛋白, 可参与 HCO - 3 Cl - 的运输 (4) 载体蛋白主动运输主动运输是被转运的物质与载体蛋白发生可逆的特异结合, 使物质在膜两侧进行转运 其特点是 : 可逆浓度梯度进行 ; 消耗能量, 常见的是 ATP 提供能量 如钠 钾泵, 即 Na + /K + ATP 酶, 它是一种跨膜的载体蛋白, 它对维持细胞内外 Na + K + 浓度十分重要 每消耗 1 个 ATP 分子, 逆电化学梯度泵出 3 个 Na + 和泵入 2 个 K +, 保持膜内高钾 膜外高钠的不均匀离子分布 2) 大分子物质的转运 (1) 胞吐作用胞吐作用是细胞排放大分子物质的一种方式, 被排放的大分子物质被包装成分泌小泡, 分泌小泡与膜融合, 融合的外侧面产生一个裂口, 将排放物释放出去 胞吐作用见图 1.3 4

12 图 １ ３ 胞吐示意图 ２ 胞吞作用 胞吞作用的过程与胞吐作用相反 细胞将被摄取的物质由细胞膜逐渐包裹 然后囊口封 ４ 一些多肽激素 低密度脂蛋白 转铁蛋白 上皮细胞增 闭成细胞内小泡 胞吞作用见图 １ 殖因子及毒素等 都可经胞吞进入细胞内 图 １ ４ 胞吞示意图 小思考 １ 决定细胞膜具有选择透过性的主要物质基础是什么 ２ 细胞膜的结构特点和功能特性分别是什么 １ ２! "#%+,-./ 学习目标 熟悉细胞静息电位 动作电位 局部兴奋 ５

13 一切活组织的细胞, 不论在安静状态还是在活动过程中均表现有电的变化, 这种电的变化是伴随着细胞生命活动出现的, 称之为生物电 生物电是生物的器官 组织和细胞在生命活动过程中发生的电位和极性变化 细胞膜的生物电现象主要有两种表现形式 : 即安静时的静息电位和受刺激时产生的膜电位的改变 ( 包括局部电位和动作电位 ) 生物电现象是以细胞为单位产生的, 以细胞膜两侧带电离子的不均衡分布和离子的选择性跨膜转运为基础 静息电位是指细胞未受刺激时存在于细胞膜内外两侧的电位差 见图 1.5 将一对测量电极中的一个放在细胞的外表面 ; 另一个与微电极相连, 准备刺入细胞膜内 当两个电极都位于膜外时, 电极之间不存在电位差 在微电极尖端刺入膜内的一瞬间, 示波器上显示一突然的电位跃变, 表明两个电极间出现电位差, 膜内侧的电位低于膜外侧电位 该电位差是细胞安静时记录到的, 因此称为静息电位 几乎所有的动植物细胞的静息电位都表现为膜内电位值较膜外为负, 如规定膜外电位为 0, 膜内电位可用负值表示, 即大多数细胞的静息电位在 -100~ -10mV 神经细胞的静息电位约为-70mV, 红细胞约为 -10mV 图 1.5 细胞膜两侧电位差 图 1.6 细胞的动作电位 1.2.2!" 细胞膜受刺激而兴奋时, 在静息电位的基础上发生一次扩布性的电位变化, 称为动作电位 见图 1.6 动作电位是一个连续的膜电位变化过程, 波形分为上升相和下降相 细胞膜受刺激而兴奋时, 膜上 Na + 通道迅速开放, 由于膜外 Na + 浓度高于膜内, 电位内负外正, 因此 Na + 顺浓度差和电位差内流, 使膜内的负电位迅速消失, 并进而转为正电位 这种膜内为正 膜外为负的电位梯度, 阻止 Na + 继续内流 当促使 Na + 内流的浓度梯度与阻止 Na + 内流的电位梯度相等时,Na + 内流停止 因此, 动作电位的上升相的顶点是 Na + 内流所形成的电 化学平衡电位 6

14 在动作电位上升相达到最高值时, 膜上 Na + 通道迅速关闭, 膜对 Na + 的通透性迅速下降, Na + 内流停止 此时, 膜对 K + 的通透性增大,K + 外流使膜内电位迅速下降, 直到恢复静息时的电位水平, 形成动作电位的下降相 可兴奋细胞每发生一次动作电位, 膜内外的 Na + K + 比例都会发生变化, 于是钠 钾泵加速转运, 将进入膜内的 Na + 泵出, 同时将逸出膜外的 K + 泵入, 从而恢复静息时膜内外的离子分布, 维持细胞的兴奋性 1.2.3#$%& 局部兴奋的特点是 : 其幅度与刺激强度相关, 不具有全或无的特征 ; 只在局部形成向周围逐渐衰减的电紧张扩布, 而不是无衰减的传播 ; 没有不应期, 可以发生空间总和和时间总和 终板电位 突触电位 感受器电位和发生器电位都属于局部电位 兴奋兴奋是指细胞对刺激发生反应的过程 兴奋性是指细胞对刺激发生反应的能力及细胞接受刺激后产生动作电位的能力 兴奋在同一细胞上传导的特点是 : 生理完整性 绝缘性 双向传导 相对不疲劳性 小思考 1. 根据本章节知识, 复述动作电位产生的机制 2. 静息电位的概念是什么? 其产生的基本机制是什么? 3. 动作电位的概念是什么? 其上升的顶点是什么? 7

15 第 2 章 药物作用 2.1' 学习目标 熟悉药理学的性质与任务 了解药理学发展史与新药研发流程 掌握药理学知识指导临床合理用药是学习药理学的重要任务之一 绪言中将重点介绍药理学相关的重要概念及其意义 ()* 药物是能对生物机体产生某种生理或生化作用, 并用于预防 治疗 诊断疾病或计划生育 杀灭病媒及消毒污物的物质 药理学是研究药物的学科之一, 是研究药物与机体 ( 包括病原体 ) 之间相互作用规律的一门科学 药理学的内容包括药物效应动力学和药物代谢动力学 (1) 药物效应动力学药物效应动力学简称药效学, 主要研究药物对机体的作用及其规律, 阐明药物防治疾病的机制 (2) 药物代谢动力学药物代谢动力学简称药动学, 主要研究机体对药物的处置的动态变化 包括药物在机体内的吸收 分布 生物转化 ( 或称代谢 ) 及排泄的过程, 特别是血药浓度随时间而变化的规律 药效学和药动学两个过程是同时进行的, 并且有着相互的联系 药理学探讨这两方面的问题, 其目的在于 : 充分发挥药物的治疗效果, 防治不良反应 ; 帮助医药卫生工作者合理用药 ; 为寻找新药提供线索 ; 有助于阐明药物的作用机制, 进一步了解机体功能的生理生化过程的本质 8

16 2.1.2 ( +,-. 1) 本草学阶段 (1) 神农本草经 神农本草经 是我国最早的一部药物学著作, 早在公元 1 世纪前后便系统地总结了我国古代劳动人民所积累的药物知识 该书收载药物 365 种, 其中大部分药物至今仍广为应用, 如大黄导泻 麻黄止喘 海藻治瘿 常山截疟等 (2) 新修本草 新修本草 是唐代 ( 公元 659 年 ) 的著作, 共收载药物 844 种, 是世界上第一部由政府颁布的药典 新修本草 比西方最早的 纽伦堡药典 还早 883 年 (3) 本草纲目 本草纲目 是明代 ( 公元 1596 年 ) 李时珍通过长期从事医药实践, 行医 采药 考证 调查 总结用药经验等写成的巨著, 分 52 卷, 共收载药物 1892 种, 约 190 万字 他提出了科学的药物分类法, 叙述药物的生态 形态 性味和功能, 促进了祖国医药的发展 该书已受到国际医药界的广泛重视, 分别被译成英 日 朝 德 法 俄 拉丁等国文字, 对药物学的发展作出了杰出贡献 2) 现代药理学阶段药理学真正成为一门现代科学是从 19 世纪开始, 其建立和发展与现代科学技术的发展密切相关 在西方国家, 有关药物的知识起初也停留在药物学阶段 19 世纪初, 由于化学 生物学及生理学的发展, 德国 Serturner(1804) 从阿片中提取出吗啡, 用狗实验证明有镇痛作用 ; 法国 Magendi(1819) 和 Bernald(1856), 用青蛙做的经典实验, 分别确定了士的宁作用于脊髓, 筒箭毒碱作用于神经肌肉接头, 阐明了它们的药理特点, 为药理学的发展提供了可靠的实验方法 ; 在此基础上, 德国 Buchheim 及其 Schmiedberg( ) 创立了实验药理学, 用动物实验方法研究药物对机体的作用, 分析药物的作用部位, 从而对现代药理学的建立和发展作出了伟大贡献 20 世纪初, 德国 Ehrich(1909) 发现胂凡纳明 (606) 能治疗锥虫病和梅毒从而开始运用合成药物治疗传染病 德国 Domagk(1935) 发现磺胺类可治疗细菌感染 英国 Florey (1940) 在 Fleming(1928) 研究的基础上, 从青霉菌培养液中分离出青霉素, 并开始将抗生素应用于临床, 开辟了抗寄生虫病和细菌感染的药物治疗, 促进了化学治疗学的发展 近年来, 由于分子生物学等学科的迅猛发展以及新技术在药理学中的应用, 药理学有了很大发展 对药物作用机制的研究, 已由原来的系统 器官水平深入到细胞 亚细胞 受体 分子和量子水平 在药理学的深度和广度方面, 出现了许多药理学的分支学科, 如生化药理学 分子药理学 量子药理学 神经药理学 免疫药理学 遗传药理学 时辰药理学等边缘学科, 分别从不同方面研究药物作用的基本理论 3) 新药开发与研究 (1) 新药的来源新药的来源包括 : 天然产物 半合成化学物质 全合成化学物质 开发新药的途径有 : 9

17 1 根据有效药物的植物分类学寻找近亲品种进行筛选 如甘味药 ( 人参 党参 黄芪 ) 能补能缓, 是因其大部分所含成分都是机体代谢所需要的营养物质, 如氨基酸 糖类 甙类 维生素等 2 从有效药物化学结构与药理活性关系推断, 定向合成系列产品筛选 3 对现有药物进行化学结构改造 ( 半合成 ) 或改变剂型, 以获得高效低毒应用方便的药物 4 对于机体内在抗病物质 ( 蛋白成分 ) 利用 DNA 基因重组技术 ( 即将 DNA 的特异基因区段分离并植入能迅速生长的细菌或酵母细胞, 以获得大量所需蛋白药物 ) 进行筛选 (2) 新药研究新药研究过程一般分为两步 : 1 临床前研究 : 该阶段的主要内容为处方组成 工艺 药学 药剂学 药理 毒理学的研究 对于具有选择性药理效应的药物, 在进行临床试验前还需测定药物在动物体内的吸收 分布及消除过程 临床前的药理研究是要弄清新药的作用范围及可能发生的毒性反应, 在经药物管理部门的初步审批后才能进行临床试验, 目的在于保证用药安全 2 临床研究 : 新药临床研究是确定一个药物在人身上是否安全有效的关键一环 一般按其目的分为四个阶段 小思考 1. 根据本章节知识, 分析我国自主研发新药的前景 2. 药物和药理学的概念分别是什么? 3. 药理学的任务是什么? 2.2 / 学习目标 掌握不良反应的种类 了解受体理论和药物的量效关系 药效学是研究药物对机体的作用及作用的机制, 作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等 10

18 " 1) 药物作用的性质和方式 (1) 药物作用的性质药物作用是指药物与机体组织间的原发作用 药物效应是指药物原发作用所引起机体器官原有功能的改变 实际上, 二者相互通用 凡能使机体生理 生化功能加强的药物作用称为兴奋 引起功能活动减弱的药物作用称为抑制 引起兴奋的药物称为兴奋药, 如咖啡因能提高中枢神经系统的功能活动 引起抑制的药物称为抑制药, 如镇静催眠药苯二氮类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用, 此类药物称为抑制药 (2) 药物作用的方式根据药物作用部位, 无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用, 称为局部作用 如口服硫酸镁在肠道不易吸收, 有导泻作用 局部麻醉药注射于神经末梢或神经干周围, 可阻断神经冲动的传导起局麻作用 药物吸收入血循环后分布到机体各组织器官而发挥的作用, 称为全身作用, 又称吸收作用 2) 药物作用的选择性和两重性 (1) 药物作用的选择性机体的各组织器官对药物的敏感性是不一样的 因此, 药物对各组织器官作用的选择性不同 选择性高是由于药物与组织的亲和力大, 选择性高的药物, 大多数药理活性也较高, 使用时针对性强 ; 选择性低的药物, 作用范围广, 应用时针对性不强, 不良作用常较多 通常认为临床用药应尽可能用选择性高的药物, 但在有多种病因或诊断未明时, 有时应用选择性低的药物, 反而显得有利 如对一些广谱抗生素或广谱抗寄生虫药, 虽然选择性较低, 但抗菌谱或抗虫谱广是其优点 (2) 药物作用的两重性 1 治疗作用 : 凡能达到防治效果的作用, 称为治疗作用 包括对因治疗 ( 治本 ) 和对症治疗 ( 治因 ) 一般来讲, 对因治疗比对症治疗重要, 但对一些严重危及病人生命的症状, 有时对症治疗的重要性并不亚于对因治疗 急则治其标, 缓则治其本 在一定情况下, 应采用标本兼治的措施 2 不良反应 : 一些与治疗无关的作用, 有时会引起对病人不利的反应, 称为不良反应 a. 副作用 : 药物用治疗量出现的与治疗无关的不适反应, 称为副作用或副反应 副作用一般都较轻微, 是可逆性的功能变化 其产生的原因是药物的选择性低 作用范围广 随着治疗目的的不同, 副作用有时可成为治疗作用 如阿托品可抑制腺体分泌, 解除平滑肌痉挛, 加快心率等 在全身麻醉时, 仅利用它抑制腺体分泌的作用, 而松弛平滑肌引起的腹气胀或尿潴留则成了副作用 ; 若要利用其解痉作用时, 抑制腺体分泌引起的口干和加快心率引起的心悸则成了副作用 由于副作用是用治疗量时出现, 通常是难以避免的 此类情况可事先向病人讲清楚, 以免误认为病情加重 b. 毒性反应 : 用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应, 称为毒性反应 毒性反应 11

19 一般在超过极量时才会发生 但有时也会因病人的遗传缺陷 病理状态或合用其他药物而引起敏感性增加, 在治疗量时即出现中毒反应 因服用剂量过大而立即发生的毒性, 称为急性毒性 ; 因长期用药后逐渐发生的毒性, 称为慢性毒性 毒性反应对病人的危害性较大, 在性质上和程度上也与副作用不同 毒性反应的表现主要是对中枢神经系统 消化系统 血液及循环系统, 以及肝 肾功能等方面造成功能性或器质性的损害, 甚至危及生命 每个药物都可出现其特定的中毒症状 通常, 药物的毒性反应是可预期的 如损害造血系统或肝 肾功能的药物, 应定时检验有关血液和尿液等的生化指标 在临床用药时, 应注意掌握用药的剂量和间隔时间, 必要时应停药或改用其他药物 c. 变态反应 : 机体受药物刺激, 发生异常的免疫反应, 而引起生理功能的障碍或组织损伤, 称为变态反应, 又称过敏反应 药物如抗生素 磺胺类 碘 乙酰水杨酸等低分子化学物质, 具有半抗原性, 能与高分子载体蛋白结合成完全抗原 某些生物制品则是完全抗原, 从而引起免疫反应 这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少, 在治疗量或极少量时都可发生 ; 但这种变态反应仅见于少数过敏体质的病人, 反应性质也不尽相同, 且不易预知 如微量青霉素可能引起过敏性休克 其致敏原可能是药物本身 药物在体内的代谢物或者是药物制剂中的杂质 对于易致过敏的药物或过敏体质的病人, 用药前应进行过敏试验, 阳性反应者禁用 d. 继发性反应 : 由于药物治疗作用引起的不良后果, 称为继发性反应, 又称为治疗矛盾 如人胃肠道内有许多寄生菌, 这些菌群之间可相互制约, 维持着平衡的共生状态 如长期服用四环素类广谱抗生素, 由于许多敏感菌株被抑制, 而使肠道内菌群间的相对平衡状态遭到破坏, 以至于一些不敏感的细菌, 如耐药性 ( 或称抗药性 ) 的葡萄球菌大量繁殖, 可引起葡萄球菌伪膜性肠炎, 或使白色念珠菌等真菌大量繁殖, 引起白色念珠菌等继发性感染, 此称为二重感染 e. 后遗效应 : 停药后血药浓度虽已降至最低有效浓度以下, 但仍残存生物效应, 称为后遗效应 如服用长时间作用的巴比妥类催眠药后, 次晨仍有困倦 头昏 乏力等后遗作用 少数药物如大剂量应用呋喃苯胺酸 链霉素等, 偶可引起永久性耳聋 f. 致畸作用 : 有些药物能影响胚胎的正常发育而引起畸胎, 称为致畸作用 如沙利度胺 ( 反应停 ) 刚上市时被认为毒性小 较安全, 在西欧曾广泛用于妇女的早期妊娠反应, 几年后发现孕妇用此药后常分娩畸形胎儿, 致使四肢短小 由于胎儿在开始发育的最初 3 个月内, 有丝分裂处于活跃阶段, 胚胎发育分化很快, 最易受药物的影响, 故在怀孕的头 3 个月内用药应特别谨慎 除非迫切需要, 一般以不用药物为宜 致畸与致癌 致突变合称三致反应, 均属于慢性毒性范畴 ) 受体的概念及特性受体是存在于细胞膜 细胞质或细胞核内的大分子蛋白质, 能准确地识别并特异地结合配体, 产生特定效应 配体包括内源性配体 ( 如激素 递质 体内活性物质等 ) 和外源性配体 ( 如药物 ) 配体与受体的结合是化学性的, 除要求二者的构象互补外, 还需要二者间有相互吸引力 绝大多数配体与受体的作用是通过分子间的吸引力 ( 范德华力 ) 离子键 氢键等形式结 12

20 合 ; 少数是通过共价键结合, 后者形成的结合较难逆转 配体与相应的受体结合成配体受体复合物, 能传递信号引起一系列生理 生化效应 受体具有下列特征 : 1 饱和性 : 每个细胞或每个定量组织内, 受体的数量是有限的 当配体达到某一浓度时, 最大结合值不再随配体浓度增加而加大 2 特异性 : 一种特定受体只与它的特定配体结合, 产生特定的生理效应, 而不被其他生理信号干扰 3 可逆性 : 配体与受体的结合是可逆的 从配体 受体结合物中解离出的配体仍为原来形式, 且配体与受体的结合可被其他特异性配体置换 4 高亲和力 : 多数配体在 1nmol/L 的浓度即可引起细胞生理生化效应 5 结构专一性 : 受体对其配体具有高度识别能力, 只与其结构相适应的配体结合 2) 受体类型和受体调节 (1) 受体类型目前已确定的受体有 30 余种, 大致可分为 3 类 : 第一类是细胞膜受体, 位于靶细胞膜上, 如胆碱受体 肾上腺素受体 多巴胺受体 阿片 ( 内阿片肽 ) 受体 组胺受体及胰岛素受体等 ; 第二类是胞浆受体, 位于靶细胞的胞浆内, 如肾上腺皮质激素受体 性激素受体等 ; 第三类是胞核受体, 位于靶细胞的细胞核内, 如甲状腺素受体存在于胞浆内或细胞核内 (2) 受体调节细胞和受体蛋白都在不断地更新, 其合成和降解速率影响着受体的数目和构象, 生理和病理情况的改变也可对其发生影响 受体与配体作用, 其有关的受体数目和亲和力的变化称为受体调节 根据受体调节的效果, 可分为向下调节和向上调节 长期使用激动剂, 如用异丙肾上腺素治疗哮喘, 可使受体向下调节, 其疗效逐渐下降 长期使用拮抗剂, 如用普萘洛尔, 突然停药, 可出现肾上腺素能受体向上调节, 而引起反跳现象, 表现敏感性增高 / 1) 作用于受体的药物亲和力是药物与受体的结合能力, 内在活性是药物引起最大生物效应的能力 (1) 激动剂和部分激动剂激动剂是指与某生物活性物质的受体结合, 呈现该活性物质的作用的物质或药品 例如, 异丙基肾上腺素是 β 型肾上腺素能受体的激动剂 激动剂也称为完全激动剂, 有很大的亲和力和内在活性, 能与受体结合产生最大效应 激动剂的量效关系见图 2.1 图 2.1(a) 表示药物浓度 [D](mol/L) 与效应 E 呈双曲线 如将纵坐标改为最大效应百分率, 横坐标为 log[d], 则得一左右对称的 S 形曲线, 见图 2.1(b) 如将纵坐标改为效应百分率的倒数, 横坐标改为药物浓度的倒数, 则可得一直线, 见图 2.1(c) 13

21 图 ２ １ 激动剂的量效关系 部分激动剂具有一定的亲和力 但内在活性低 与受体结合后只能产生较弱的效应 即使 浓度增加 也不能达到完全激动剂那样的最大效应 却因占据受体而能拮抗激动剂的部分生理 效应 如激动剂 Ａ的内在活性 α １ 部分激动剂 Ｂ的内在活性 β ０ ２５ 当 Ｂ 恒定时 改变 激动剂 Ａ的量效曲线 见图 ２ ２ 说明激动剂 Ａ在低浓度时两药的作用相加 曲线的交叉点说 明 Ａ药在该点的效应不受 Ｂ 的影响 此时 Ａ 所产生的效应相当于 Ｂ的最大效应 以后随 着 Ｂ 的再增加 对 Ａ药出现竞争性拮抗 这种小剂量激动 大剂量的拮抗作用 称为两重性 图 ２ ２ 有部分激动剂 Ｂ时 激动剂 Ａ的量效曲线 ２ 竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂 拮抗剂是能与受体结合但不具备内在活性的一类物质 拮抗剂和激动剂对受体都有亲和 ０ 可引起生物效应 而拮抗剂的内在活 力 均能与受体结合 激动剂有较高的内在活性 α １ 性 β ０ 结合后非但不产生生物效应 却使激动剂不能与受体结合发挥生物效应 ①竞争性拮抗剂 拮抗剂与激动剂相互竞争相同的受体 称为竞争性拮抗 其拮抗作用是 可逆的 与激动剂合用时的效应取决于两者的浓度 测定激动剂 Ａ的累积浓度效应曲线见 图 ２ ３ 当 Ｂ 增加时 可使激动剂 Ａ的量效曲线平行右移 斜率和最大效应不变 ②非竞争性拮抗剂 拮抗剂 Ｂ与激动剂 Ａ虽不争夺相同的受体 但它与受体结合后可妨 碍激动剂与特异性受体结合 即使不断提高 Ａ药的浓度 也不能达到单独使用 Ａ药时的最大 效应 这种拮抗剂称为非竞争性拮抗剂 与受体发生不可逆结合的药物也有类似情况 见图 ２ ４ 非竞争拮抗剂 Ｂ可使激动剂 Ａ的量效曲线右移 斜率降低 最大反应压低 １４

22 图 ２ ３ 有竞争性拮抗剂 Ｂ时 激动剂 Ａ的量效曲线 图 ２ ４ 有非竞争性拮抗剂 Ｂ时 激动剂 Ａ的量效曲线 ２ 药物作用机制 药物作用机制是药效学研究的重要内容 药物作用机制的研究有助于阐明药物的治疗作 用和不良反应 进一步提高药物的疗效和减少不良反应 探索药物的构效关系 以便为开发新 药提供线索 也可为深入了解机体内在的生理 生化或病理过程提供依据 １ 非特异性药物作用机制 非特异性药物作用机制主要与药物的理化性质如解离度 溶解度 表面张力等有关 可借 助于渗透压 脂溶性或络合作用等改变细胞周围的理化条件而发挥药效 但与药物的化学结构 关系不大 故作用机制比较简单 例如 静注甘露醇高渗生理盐水 利用其高渗压对周围组织 的脱水作用 可消除脑水肿或肺水肿 此药在体内不被代谢 经肾排泄 故有渗透利尿作用 ２ 特异性药物作用机制 特异性药物也称结构特异性药物 大多数药物属于此类 药物的生物活性与其化学结构密 切相关 它们能与机体生物大分子的功能基团结合 发生一系列生理生化效应 这些药物大部 分作用于酶和受体 例如 对受体的激动或拮抗 胰岛素激活胰岛素受体以及阿托品阻断副交感 神经末梢相应的 Ｍ胆碱受体等 影响递质的释放或激素分泌 如阿拉明 麻黄素等 影响自身活 性物质 如乙酰水杨酸 影响酶活性 如磺胺类 影响离子通道 如麻醉药 抗心律失常药等 ３ 药物的量效关系 在一定的剂量范围内 药物剂量的大小与血药浓度高低成正比 亦与药效的强弱有关 这 种剂量与效应的关系称量 效关系 １ 最小有效量和最小中毒量 能引起药理效应的最小剂量 最小浓度 称为最小有效量或阈剂量 随着剂量的增加 效 应强度也相应加大 直到出现最大效应以后 若再增加剂量并不能使药物效应进一步增加 反 而会出现毒性反应 出现疗效的最大剂量称为极量 出现中毒症状的最小剂量称为最小中毒量 常用治疗量应比最小有效量大 而比最小中 毒量小得多 并规定不得超过极量 以保证药物作用的可靠性和安全性 ２ 量反应和质反应曲线 量 效关系可用量 效曲线表示 由于所观察的药理效应指标不同 可分为量反应和质反应 的量 效关系 １５

23 ①量反应 药理效应强度的高低或多少 可用数字或量的分级表示 如心率 血压 血糖浓 度 尿量 平滑肌收缩或松弛程度等 这种反应类型称为量反应 效能 Ｅｍａｘ 指药物引起的最 大效应 效价指能引起等效反应 一般采取 ５０ 效应量 的药物剂量或浓度 此值越小 效价 ５ 越高 见图 ２ 图 ２ ５ 量反应的量效关系 ②质反应 观察的药理效应是用阳性或阴性表示 结果以反应的阳性率或阴性率作为统计 量 这种反应类型称为质反应 质反应的量 效曲线是以对数剂量为横坐标 反应率为纵坐标 得到一条对称的 Ｓ型曲线 通过该曲线可求得 ５０ 反应的剂量 根据所采用的指标不同 可 分别称半数有效量 ＥＤ５０或半数致死量 ＬＤ５０ ＴＩ ＬＤ５０ ＥＤ５０ 安全指数 最小中毒量 ＬＤ５ 最大治疗量 ＥＤ９５ 安全界限 ＬＤ１ ＥＤ９９ ＥＤ９９ １ ００ 安全范围是指最小有效量和最小中毒量之间的距离 小思考 １ 药物作用机制有哪些 ２ 不良反应的概念及分类是什么 ３ 什么是兴奋 抑制 ２ ３! ;3= 学习目标 掌握机体对药物的处置过程 理解药 时曲线 药时曲线下面积 生物利用度及半衰期 １６

24 药动学是研究机体对药物的处置, 即药物在体内的吸收 分布 代谢及排泄过程的动态变化 药物的体内过程包括吸收 分布 代谢和排泄 代谢和排泄统称为消除 见图 2.6 图 2.6 药物的体内过程 (1) 药物的吸收药物的吸收是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏障膜进入血液循环的过程 主要吸收部位有胃 肠 口腔 皮肤 肌肉 肺泡 鼻黏膜的上皮细胞等 除静脉注射给药外, 药物吸收的快慢 多少与给药途径 药物的理化性质 吸收环境等因素有关 下面主要介绍常用给药途径对药物吸收的影响 1 消化道吸收 : 口服给药是最常用的给药方式, 其主要吸收部位为小肠, 吸收方式主要为脂溶扩散 影响药物口服吸收的因素很多, 其中包括 : a. 药物的理化性质 药物的脂溶性 解离度 分子量等均可影响药物的吸收 b. 药物的剂型 剂量相同的同一药物, 因剂型不同, 药物的吸收速度 药效产生快慢与强度都会表现出明显的差异 如水剂 注射剂就较油剂 混悬剂 固体剂起效迅速, 但维持时间较短 c. 药物的制剂工艺 即使剂量 剂型相同的同一药物, 因制剂工艺不同, 也会对药物作用产生明显影响, 而改变口服药物的吸收速度和程度 d. 首关消除 又称为首过效应, 是指口服给药后, 部分药物在胃肠道 肠黏膜和肝脏被代谢灭活, 使进入体循环的药量减少的现象 首关消除明显的药物一般不宜口服给药 ( 如硝酸甘油 利多卡因等 ); 但首关消除也有饱和性, 若剂量加大, 虽有首关消除存在, 仍可使血中药物浓度明显升高 e. 吸收环境 胃排空 肠蠕动的快慢 胃内容物多少和性质等因素均可影响口服药物的吸收 例如, 肠道功能亢进 ( 如腹泻 ) 或肠道功能减退 ( 如消化不良 ) 等, 均会妨碍药物的吸收 ; 空腹服药, 药物的吸收速率一般都会增加 另外, 由于油和脂肪类的食物可促进脂溶性药物的吸收, 因此服用驱虫药时, 应尽可能少进油性或高脂肪食物, 这样既有利于提高药物在肠道的驱虫疗效, 又能降低药物吸收后产生的毒性 17

25 直肠给药也是消化道吸收的给药途径之一, 部分药物通过直肠内给药后, 可经直肠上静脉通路进入门静脉到达肝脏 因此, 经直肠给药仍避免不了首关消除 由于直肠吸收表面积非常小, 肠腔内液体量少,pH 值高 ( 约 8.0), 故对许多药物来说直肠内给药的吸收不如口服迅速和规则 直肠内给药的优点仅在于可避免药物对上消化道的刺激性 舌下给药也是消化道吸收的给药途径之一, 虽然口腔吸收面积仅 0.5~1m 2, 但血流非常丰富, 故舌下给药吸收迅速, 药物在该处可经舌下静脉绕过肝脏直接进入体循环, 无首关消除, 特别适合口服给药时易于被破坏 ( 如异丙肾上腺素片等 ) 或首关消除明显 ( 如硝酸甘油片等 ) 的药物 2 注射部位吸收 : 最常用的注射给药途径为皮下注射和肌内注射 注射后药物多可沿结缔组织迅速扩散, 再经毛细血管及淋巴管的内皮细胞间隙 (d>400nm) 迅速通过膜孔转运吸收进入体循环, 所以注射给药的最大特点是吸收迅速 完全 另外, 注射给药也适用于在胃肠中易被破坏 ( 如青霉素 G 等 ) 不易吸收 ( 如庆大霉素等 ) 和在肝脏中首关消除明显 ( 如硝酸甘油片等 ) 的药物 3 肺泡吸收 : 吸入给药是指一些气体及挥发性药物 ( 如吸入麻醉药 亚硝酸异戌酯等 ) 经过呼吸道直接进入肺泡, 由肺泡表面吸收, 产生全身作用的给药方式 由于肺泡表面积很大, 又与血液只隔肺泡上皮及毛细血管内皮各一层, 且毛细血管内血流量大, 故药物只要能到达肺泡, 其吸收极其迅速 肺泡是由单层上皮细胞构成的半球状囊泡 肺中的支气管经多次反复分枝成无数细支气管, 它们的末端膨大成囊, 囊的四周有很多突出的小囊泡即为肺泡 肺泡的大小形状不一, 平均直径 0.2mm 成人约有 3 亿 ~4 亿个肺泡, 总面积近 100m 2, 比人的皮肤表面积还要大好几倍 肺泡是肺部气体交换的主要部位, 也是肺的功能单位 氧气从肺泡向血液弥散, 要依次经过肺泡内表面的液膜 肺泡上皮细胞膜 肺泡上皮与肺毛细血管内皮之间的间质 毛细血管的内皮细胞膜等四层膜 这四层膜合称为呼吸膜 呼吸膜平均厚度不到 1μm, 有很高的通透性, 故气体交换十分迅速 4 皮肤吸收 : 皮肤给药是指将药物涂擦于皮肤表面, 经完整皮肤吸收的给药方式 儿童的皮肤因含水量较高, 经皮肤吸收的速率也比成年人快 特别是当药物中再加入了促皮吸收剂如氮酮 (azone) 二甲基亚砜 月桂酸等制成贴皮剂或软膏, 经皮给药后都可达到局部或全身疗效, 如硝苯地平 雌二醇 芬太尼等制成的贴皮剂就可被皮肤吸收, 产生全身疗效 贴皮药还可制成缓释剂型, 以维持持久的作用, 如硝酸甘油缓释贴皮剂, 每日只需贴一次, 就可用于全日预防心绞痛发作 另外, 祖国医学的膏药也是经皮给药而产生局部治疗作用的 因此, 经皮给药不失为一种有效的给药途径 (2) 药物的分布药物分布是指进入血液循环的药物从血液向组织 细胞间液和细胞内的转运过程 影响药物分布的主要因素为药物的理化性质 体液 ph 血浆蛋白结合率和膜通透性等 由于不同器官的血量差异, 药物与组织结合力不同, 各部位 ph 值和细胞膜通透性差异等影响, 药物分布通常是不均匀的 药物进入循环后, 首先与血浆蛋白结合成为结合型药物, 未被结合的药物则称为游离型药物 一般以血浆蛋白结合率来表示药物与血浆蛋白结合的程度, 即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数 药物与血浆蛋白的结合是可逆的, 结合型药物暂时失去药理活性 由于结合型药物分子体积增大而不易通过血管壁, 因此暂时 储存 于血液中, 起着类似药库的作用 18

26 药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合, 也起到药库作用 此库对于药物作用及其维持时间长短有重要意义, 一般蛋白结合率高的药物体内消除慢, 作用维持时间长 体内只有游离型药物才能透过细胞膜, 进入到相应的组织或靶器官, 产生效应或进行代谢与排泄 许多难溶于水的药物, 与血浆蛋白结合后在血液中被转运, 结合型与游离型药物快速达到动态平衡, 游离型药物不断透过细胞膜, 血中游离型药物浓度降低, 结合型药物随时释出游离型药物 药物与血浆蛋白的结合率受到许多因素的影响 血浆中蛋白有一定的量, 与药物的结合有限, 因此, 药物与血浆蛋白结合具有饱和性, 当药物浓度大于血浆蛋白结合能力时, 会导致血浆中游离型药物急剧增加, 引起毒性反应 在某些病理情况下, 血浆蛋白过少 ( 如肝硬化 慢性肾炎 ) 或变质 ( 如尿毒症 ) 时, 药物与血浆蛋白结合减少, 也易发生毒性反应 某些药物可在血浆蛋白结合部位上发生竞争排挤现象, 若两种药物竞争与同一蛋白结合时而发生置换现象, 使游离型药物浓度增加, 可能导致中毒, 如保泰松可将结合型的双香豆素游离出来, 使血浆中游离型药物浓度急剧增加, 导致出血倾向 药物也可能与内源性代谢物竞争而与血浆蛋白结合, 如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合, 可引起新生儿核黄疸症 此外, 注射白蛋白可与药物结合而影响疗效 体液 ph 会对药物在体内分布和转运产生影响 在生理条件下, 细胞内液的 ph 约为 7.0, 细胞外液的 ph 约为 7.4, 弱碱性药物在细胞外液解离型少, 容易进入细胞内, 故细胞内浓度略高, 而弱酸性药物则相反 根据这一原理, 如用碳酸氢钠碱化血液和尿液, 可促进弱酸性药物巴比妥类由脑细胞向血浆中转移和从尿排泄, 这是重要的救治措施之一 药物在体内的转运需要跨越各种生理屏障, 体内还存在两种特殊的生理屏障, 即血脑屏障和胎盘屏障, 这些生理屏障会影响到药物的转运 1 血脑屏障 : 脑虽是血流量较大的器官, 但药物在脑组织中的浓度一般较低, 这是由于血脑屏障的存在 血脑屏障是血液 脑细胞 血液 脑脊液及脑脊液 脑细胞 3 种隔膜的总称, 能阻碍药物穿透的主要是前两者 由于这些隔膜的细胞间比较致密, 比一般的隔膜多一层胶质细胞, 因此, 外源性的药物不易通过而形成一道保护大脑的生理屏障 只有分子量较小 脂溶性较高的药物才有可能通过血脑屏障而进入脑组织 新生儿的血脑屏障尚未发育完全, 其中枢神经易受药物的影响 许多全身作用的药物包括抗癌药和某些抗生素 ( 如氨基糖苷类 ), 由于脂溶性差而不能透过血脑屏障 但在脑膜炎症时, 局部血脑屏障通透性增加, 磺胺嘧啶 青霉素等与血浆蛋白结合率低的药物可进入脑脊液, 治疗化脓性脑脊髓膜炎 有些药物 病理因素会影响药物通透性, 如甘露醇 阿拉伯糖 尿素和蔗糖高渗溶液可显著开放血脑屏障, 促进药物进入脑内 ; 中风 惊厥 脑水肿等疾病会引起血脑屏障开放 ; 某些中枢神经药物或毒物会影响血脑屏障功能, 如安非他明慢中毒 化学致惊剂 铝和铝离子等都可引起血脑屏障通透增加 2 胎盘屏障 : 是指由胎盘将母体血液与胎儿血液隔开的一种膜性结构 在妊娠前 3 个月, 胎盘还没有完全形成, 故无屏障可言 即使在妊娠中后期, 其通透性与一般生物膜无明显的差别, 药物非常容易进入胎儿体内 应该注意某些药物可能引起胎儿中毒或对胎儿的发育造成不良影响, 甚至致畸 因此, 在妊娠期间禁用可通过此屏障对胎儿产生不良影响的药物 (3) 药物的代谢肝脏是体内药物代谢 ( 化学变化 ) 的主要部位 机体内的物质代谢主要在肝脏 多数药物在肝脏要经过不同程度的结构变化, 包括氧化 还原 分解 结合等方式 经过代谢, 其药理作用被减弱和消失 只有少数药物经过代谢才能发挥治疗作用 ( 如环磷酰胺 ) 19

27 有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增强, 称为酶诱导作用, 从而使药物代谢加速, 导致药效减弱, 如苯巴比妥 苯妥英钠可使双香豆素 糖皮质激素 雌激素代谢加快, 药理作用减弱 反之, 有些药物可抑制肝微粒体酶的活性, 称为酶抑制作用, 从而使某些代谢减慢, 药效增强甚至引起中毒 例如, 异烟肼 氯霉素 香豆素类可抑制苯妥英钠代谢, 从而使苯妥英钠血药浓度增高, 引起中毒 ; 西咪替丁口服后可使华法林代谢减慢, 疗效增强甚至出现出血倾向等 另外, 有少数药物进入血液循环后, 经肝脏代谢, 以原形随胆汁排入肠道, 又经肠黏膜重新吸收进入血液循环, 称为肠肝循环 肠肝循环可延长药物在体内的作用时间, 亦会造成药物在体内的蓄积中毒 肝肠循环肝肠循环是指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物, 在肠道中又重新被吸收, 经门静脉又返回肝脏的现象 此现象主要发生在经胆汁排泄的药物中, 有些由胆汁排入肠道的原型药物如毒毛旋花子苷 G, 极性高, 很少能再从肠道吸收, 而大部分从粪便排出 有些药物如氯霉素 酚酞等, 在肝内与葡萄糖醛酸结合后, 水溶性增高, 分泌入胆汁, 排入肠道, 在肠道细菌酶作用下水解释放出原型药物, 又被肠道吸收进入肝脏 动物实验显示, 抗菌药物抑制肠道细菌后, 可降低某些药物的肝肠循环 肝肠循环的意义决定于药物在胆汁的排出率, 药物在吸收, 增加其排泄 胆汁排出量多时, 肝肠循环能延长药物的作用时间, 如果能阻断该药物的肝肠循环, 则能加速该药物的排泄 药物从体内消除主要有两种方式, 即代谢和排泄 代谢是大部分药物从体内消除的主要方式 药物的代谢反应大致可以分为氧化 还原 水解和结合 4 种类型, 氧化 还原和水解为 Ⅰ 相代谢, 结合反应为 Ⅱ 相代谢 有些药物可以同时通过几种反应类型进行代谢 按照代谢部位分, 可分为肝脏代谢和肠壁代谢 1 肝脏代谢 : 肝脏是药物的主要清除器官, 肝脏清除分成肝脏代谢和胆汁排泄两种方式 肝脏富含药物 Ⅰ 相代谢和 Ⅱ 相代谢所需的各种酶, 其中以 P450 酶最为重要 P450 酶存在有明显的种属差异, 药物在动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的 2 肠壁代谢 : 近年来研究发现许多药物在小肠吸收后通过肠壁时被代谢, 从而导致药物的生物利用度降低, 这种肠道的首关效应已引起相当重视 肠壁代谢是造成许多药物口服生物利用度偏低的重要原因之一 (4) 药物的排泄药物的排泄是指吸收进入体内的药物以及代谢产物从体内排出体外的过程 药物的排泄与药效 药效维持时间及毒副作用等密切相关 当药物的排泄速度增大时, 血中药物量减少, 药效降低以致不能产生药效 ; 由于药物相互作用或疾病等因素影响, 排泄速度降低时, 血中药物量增大, 此时如不调整剂量, 往往会产生副作用, 甚至出现中毒现象 药物排泄方式和途径包括经肾脏排泄 经胆汁排泄及其他排泄途径 许多药物还可随唾 20

28 液 乳汁 汗液 泪液等排泄到体外 同时要考虑年龄的影响, 随着年龄的老化, 肾脏排泄药物能力逐渐减退 1 经肾排泄 : 肾脏是最重要的排泄器官, 通过肾小球的滤过及肾小管的重吸收和分泌的方式进行排泄 2 胆汁排泄 : 许多药物经肝排入胆汁, 由胆汁流入肠腔, 随粪便排出 有些药物可在肠腔重吸收后重新回到肝, 形成肝肠循环 有肝肠循环的药物作用时间延长, 中毒时可采用洗胃 导泻等方法, 促进排泄 3 乳汁排泄 : 是被动转运, 乳汁偏酸有利于弱碱的排出 有乳汁排泄的药物, 应考虑对乳儿的影响 4 其他途径 : 包括肠液 唾液 泪液和汗液等的排泄, 呼吸道可排出挥发性药物和气体 2.3.2! ) 血药浓度 时间曲线以时间作横坐标, 血药浓度作纵坐标, 绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线, 称为血药浓度 时间曲线, 简称药时曲线 见图 2.7 图 2.7 药时曲线 2) 药峰时间 (T max ) 和药峰浓度 (C max ) 药峰时间是指用药后血药浓度达到峰值所需的时间, 药峰浓度是指用药后所能达到的最高血药浓度 3) 药时曲线下面积 (AUC) 药时曲线下面积是指由坐标横轴与药时曲线围成的面积 它代表一段时间内, 血液中的药物的相对累积量, 也是研究药物制剂的一个重要指标 4) 生物利用度 (F) 生物利用度是指血管外给药时, 药物吸收进入血液循环的相对数量 通常用吸收百分率表示, 即给药量与吸收进入体循环的药量的比值 F=A/D 100% 21

29 式中 Ａ为吸收进入体循环的药量 Ｄ为服药剂量 绝对生物利用度是指血管外给药的 ＡＵＣ与静注定量药物后 ＡＵＣ之比 相对生物利用度 是指受试药品 ＡＵＣ与标准药 ＡＵＣ之比 当药物的剂型不同 其吸收率不同 故相对生物利用 ８ 度可以某一制剂为标准 用于评价药制剂的质量 见图 ２ 图 ２ ８ 三种制剂的药时曲线比较 ５ 表观分布容积 Ｖｄ 药物在体内达到平衡后 按血药浓度 Ｃ 推测体内药物总量 Ａ 在理论上应占有的液体 容积 即 Ｖｄ Ａ ｍｇ Ｃ ｍｇ Ｌ 意义在于估计药物在体内分布的情况 Ｖｄ大 分布广 血药 浓度低 反之 血药浓度高 ６ 半衰期 ｈａ ｌ ｆｌ ｉ ｆ ｅ ｔ １ ２ 半衰期指血浆中药物浓度下降一半所需的时间 用 ｔ １ ２表示 ｔ １ ２是反映药物在体内消除的 一个重要的药动学参数 半衰期具有重要的临床指导意义 包括确定给药的间隔时间 预测按 ｔ 血药浓度达到稳定状态所需时间为 ５个 ｔ 预测病人治愈停药后血中药 １ ２的间隔连续给药 １ ２ 物基本消除的时间为 ５个 ｔ １ ２ ７ 清除率 ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ａ ｎ ｃ ｅ ＣＬ ＣＬ是指单位时间内有多少表观分布容积的药物被清除 其单位为 ｍｌ ｍｉ ｎ ＣＬ仅表示药 物从血中清除的速率 并不是被清除药物的具体量 ＣＬ Ｖｄ Ｋ 式中 Ｋ为消除速率常数 ８ 稳态血药浓度 ｓ ｔ ｅ ａ ｄ ｙｓ ｔ ａ ｔ ｅｐｌ ａ ｓ ｍａ ｃ ｏ ｎｃ ｅ ｎｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ Ｃｓ ｓ 大多数药物均需多次给药 属一级动力学消除的药物 如每隔一个 ｔ 则经 １ ２等量给药一次 过 ４ ５个 ｔ １ ２后血药浓度可达到稳态血药浓度 小思考 １ 常见的给药方式有哪些 哪种给药方式吸收最快 ２ 药物的体内过程包括什么 ３ 什么是血药浓度 时间曲线 什么是半衰期 半衰期的临床指导意义是什么 ２２

30 2.456 " 78 学习目标 熟悉机体方面影响药效的因素 熟悉药物方面影响药效的因素 药物在机体内产生的药理作用和效应受药物和机体的多种因素的影响, 这些因素会引起不同个体作用的差异 因人而异的药物反应称为个体差异 其表现为同样剂量的某一药物对不同病人不一定都能达到相等的血药浓度, 相等的血药浓度不一定都能达到等同的药效 :78 1) 药物剂型与用药方法 (1) 药物剂型同一种药物的不同剂型会有明显不同的药代学特征 例如, 水溶液注射剂吸收比油溶液和混悬剂快, 维持时间短 ; 散剂的口服吸收快于片剂和胶囊剂 ; 缓释制剂使药效明显延长 ; 靶向制剂可定向分布于病灶部位 (2) 用药方法 1 给药途径 : 给药途径能直接影响药物的吸收 分布 代谢和排泄, 影响药物的作用强度和速度 有些药因给药途径不同而表现出完全不同的药理作用, 如硫酸镁口服有泻下作用, 而注射则有抗惊厥作用 一般来说, 药效出现时间从快到慢依次为 : 静脉注射 吸入 舌下 肌内注射 皮下注射 口服 直肠 皮肤给药 2 给药时间和次数 : a. 给药时间 : 一般情况下, 饭前服药吸收较好, 发挥作用较快 ; 饭后服吸收较差, 发挥作用也较慢 但有刺激性的药物在饭后可减少对胃肠道的刺激 给药的时间有时可影响药物疗效, 需视具体药物而定, 例如, 催眠药应在睡前服用 ; 助消化药需在饭时或饭前片刻服用 ; 驱肠虫药宜空腹服用, 以便迅速入肠, 并保持较高浓度 b. 用药次数 : 用药次数应根据病情的需要及药物的半衰期而定, 如肝 肾功能不全的患者其用药剂量应减少, 用药次数也相应减少 ; 半衰期短的药物给药次数应增多 有些药物反复连续使用, 会产生耐受性和耐药性 ( 药物耐受性是指机体对某种药物的敏感性特别低, 要加大剂量才出现预期的作用 ) 产生耐受性的原因有先天与后天两种, 先天性耐受性多受遗传因素影响, 在初次用药时即出现 ; 后天耐受性则因反复使用某种药使机体的反应性减弱而获得 药 23

31 物耐药性是细菌 病毒和寄生虫等接触药物后, 产生了结构 生理 生化的变化, 形成抗药性变异菌株, 它们对药物的敏感性下降甚至消失 2) 剂量在一定范围内, 剂量越大, 药物在体内的浓度就越高, 作用也越强 见图 2.9 随着剂量加大, 血药浓度继续升高, 则会引起毒性反应, 出现中毒甚至死亡 几乎所有的药物均有从量变到质变的基本规律, 因此, 临床用药一定注意药物剂量与作用的关系, 严格掌握用药的剂量, 以期出现较好的疗效 1 治疗量 : 药物的常用量, 即临床常用的有效剂量范围, 一般介于最小有效量和极量之间, 即既可获得良好的疗效而又较安全的量 2 最小有效量 : 应用药物能引起药理效应的最小剂量 3 极量 : 治疗量的最大量, 即安全用药的极限, 超过极量就有可能发生中毒 规定了极量的药物主要是那些作用强烈 毒性较大的药物, 一般不得超过极量使用 4 中毒量 : 超过极量, 产生中毒症状的剂量 5 致死量 : 超过中毒量, 导致死亡的剂量 6 治疗指数 : 引起半数动物死亡的剂量 (LD 50 ) 与产生 50% 有效反映量 (ED 50 ) 之比值 治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全, 以 LD 50 / ED 50 表示, 常用来表示药物的安全范围 安全范围表明药物的安全性大小, 一般以药物产生疗效的最小有效量至最小中毒量这一段距离表示, 这段距离越宽 药物的安全范围就大, 反之就小 不过, 以药图 2.9 药物剂量与作用强度的关系物的治疗指数表示药物的安全性更准确些 2.4.2; 78 1) 年龄与体重一般所说的药物剂量是适用于 18~60 岁成年人的药物平均剂量, 儿童及老年人由于生理特点不同, 对药物反应与成年人有所不同, 这不仅与体重有关, 也与机体的发育状况有关 小儿的肝肾功能 中枢神经系统等尚未发育完全, 应用某些在肝脏内代谢的药物易引起中毒 老年人的生理功能和代偿适应能力在逐渐衰退, 对药物的代谢和排泄功能降低, 因此对药物的耐受性也较差, 故用药剂量也应比成年人少, 通常为成年人剂量的 3/4 另外, 老年人对升压药 麻醉药等特别敏感, 使用时应严格掌握剂量 2) 性别药物对不同的性别作用无明显差异, 但妇女的特殊生理阶段, 如月经 妊娠 分娩 哺乳等特殊过程, 用药时应适当注意, 以免引起胎儿或乳儿中毒的可能 故在此期间, 切不可滥用药物 3) 精神状态一般情况下, 乐观的情绪对疾病的痊愈可产生有利的影响, 忧郁 悲观的情绪可影响药物 24

32 的疗效 使用 安慰剂 后, 能够使很多疾病 ( 如高血压 心绞痛 神经官能症等 ) 的症状得到很大程度的改善 4) 个体差异少数的病人对药物作用的反应有所不同, 甚至有质的改变 有的病人对某种药物特别敏感, 别人的最小有效量对于该病人来说可能是中毒剂量, 这种现象称为 高敏性 ; 有的病人使用某种药物需要用比别人更大的剂量才能产生应有的疗效, 这种现象称为 耐受性 另有少数人由于体质特异, 对某些具有抗原性的药物产生变态反应, 甚至发生过敏性休克 ; 还有的人由于遗传性缺陷 体内缺乏某种酶, 导致对药物的生物转化异常, 用药后产生特殊反应, 称为特异质反应 对于作用强而安全范围较小的药物, 应根据病人的具体情况来调整剂量, 即剂量的 个体化 " 两种以上药物同时或先后应用, 有时相互影响 使用得当时, 可提高疗效 ; 使用不当时, 可降低疗效, 造成浪费, 甚至产生严重的不良反应 药物相互作用, 按照发生的原理可分为药动学的相互作用和药效学的相互作用 药动学的相互作用是指一种药物的吸收 分布 代谢 排泄等为其他药物所改变 药效学的相互作用主要是指一种药物改变了另一种药物的作用 合理用药合理用药是指根据疾病种类 患者状况和药理学理论选择最佳的药物及其制剂, 制订或调整给药方案, 以期有效 安全 经济地防治和治愈疾病的措施 剂量是按合理的时间间隔完成正确的疗程, 达到预期的治疗目标 合理用药的基本要素包括 : 安全性, 作为诊断 预防 治疗疾病的药物, 由于其特殊的药理 生理作用而具有两重性, 即有效性和不安全性, 包括毒副作用 不良反应等 ; 有效性, 药到病除 是药物的治疗目的 ; 经济性, 以尽可能少的药费支出换取尽可能大的治疗收益, 合理使用有限医疗卫生资源, 减轻患者及社会的经济负担 小思考 1. 影响药物作用的因素有哪些? 2. 治疗量 极量和致死量的概念分别是什么? 25

33 26 一 填空题 1. 细胞膜化学组成基本相同, 主要由 和组成 2. 主动运输的特点为和, 其能量由提供 3 大分子物质的转运, 可分为和 4. 药物作用的两重性分别是和 5. 药物的体内过程包括 和 6. 最常用的给药方式是, 其吸收的主要部位是 7. 体内的两种特殊生理屏障分别是和 8. 血药浓度 时间曲线的横坐标是, 纵坐标是 二 单选题 1. 细胞膜的结构特点和功能特性依次是 ( ) 1 蛋白质和磷脂分子组成 ; 2 具有一定的流动性 ; 3 是一种选择透过性膜 ; 4 保护细胞内部 A.13 B.23 C.14 D 决定细胞膜具有选择透过性的主要物质基础是 ( ) A. 磷脂分子 B. 载体蛋白 C. 载体蛋白和磷脂分子 D. 糖蛋白和载体蛋白 3. 细胞静息电位, 细胞膜两侧电位是 ( ) A. 外正内负 B. 外负内正 C. 内外相同 D. 无法测定 4. 可兴奋细胞兴奋的共同标志是 ( ) A. 反射活动 B. 肌肉收缩 C. 腺体分泌 D. 神经冲动 E. 动作电位 5. 药物的作用是指 ( ) A. 药物改变器官的功能 B. 药物改变器官的代谢 C. 药物引起机体的兴奋效应 D. 药物引起机体的抑制效应 E. 药物导致效应的初始反应 6. 临床上药物的治疗指数是指 ( ) A.ED 50 /TD 50 B.TD 50 /ED 50 C.TD 5 /ED 95 D.ED 95 /TD 5 E.TD 1 /ED 临床上药物的安全范围是指下述距离 ( ) A.ED 50 ~TD 50 B.ED 5 ~TD 5 C.ED 5 ~TD 1 D.ED 95 ~TD 5 E.ED 95 ~TD 哪种给药方式有首关清除?( ) A. 口服 B. 舌下 C. 直肠 D. 静脉 E. 肌肉 9. 血脑屏障是指 ( ) A. 血 脑屏障 B. 血 脑脊液屏障 C. 脑脊液 脑屏障 D. 上述 3 种屏障总称 E. 第一和第三种屏障合称

34 10. 下列提法哪种不正确?( ) A. 药物消除是指生物转化和排泄的系统 B. 生物转化是指药物被氧化 C. 肝药酶是指细胞色素 P 450 酶系统 D. 苯巴比妥具有肝药诱导作用 E. 西米替丁具有肝药酶抑制作用 11. 某药 t 1/2 为 12h, 每天给药 2 次, 每次固定剂量, 几天后血药浓度即大于稳态的 98%?( ) A.1d B.2d C.3d D.4d E.7d 12. 下列关于药物的代谢, 哪种说法正确?( ) A. 只有排出体外才能消除其活性 B. 药物代谢后肯定会增加水溶性 C. 药物代谢后肯定会减弱其药理活性 D. 肝脏代谢和肾脏排泄是两种主要消除途径 E. 药物只有分布到血液外才会消除效应三 简答题 1. 小分子物质跨膜转运可分为哪几种? 2. 细胞局部兴奋的特点是什么? 3. 什么是药理学? 什么是药物效应动力学? 4. 治疗作用 不良反应的概念及不良反应的分类是什么? 5. 什么是绝对生物利用度 相对生物利用度? 什么是表观容积? 6. 机体方面影响药效的因素有哪些? 27

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36 第 3 章 神经系统生理 3.1 <=> 学习目标 熟悉延髓 下丘脑的功能 熟悉脊髓的功能 细胞是构成人体形态结构和功能的基本单位 形态相似和功能相关的细胞构成了组织 几种组织结合起来, 共同执行某一种特定功能, 并具有一定形态特点, 就构成了器官 若干个功能相关的器官联合起来, 共同完成某一特定的连续性生理功能, 即形成系统 人体由九大系统组成, 即运动系统 消化系统 呼吸系统 泌尿系统 生殖系统 内分泌系统 免疫系统 神经系统和循环系统 其中, 神经系统是人体的主导系统, 包括中枢神经系统和外周神经系统 中枢神经系统位于人体的中轴, 由位于椎管内的脊髓和位于颅腔内的脑组成 3.1.1? 脑是中枢神经系统的主要部分, 按部位的不同分为脑干 小脑 间脑 端脑四大部分, 分别具有不同的功能 脑背侧面和腹侧面形态见图 3.1 图 3.1 脑背侧面和腹侧面形态 29

37 1) 脑干脑干由后向前依次分为延髓 脑桥 中脑 1 延髓 : 也叫延脑 居于脑的最下部, 与脊髓相连, 上接脑桥 延脑是人体许多生命活动的基本中枢, 如呼吸 咳嗽 心跳 消化等 2 脑桥 : 位于延髓的前方, 可分为基底部和被盖, 基底部横向隆起, 两端有三叉神经穿出 3 中脑 : 位于脑桥和间脑之间 2) 小脑略呈球形, 位于延髓和脑桥的背侧, 小脑两侧膨大的部分称为小脑半球, 中间部分缩细卷曲, 称为小脑蚓部 小脑与身体平衡功能有关, 此外, 对肌肉紧张和大脑皮质所控制的随意运动均可起到协调作用 3) 间脑前外侧接大脑的基底核, 内有第 3 脑室, 成环状环绕, 主要分为丘脑和下丘脑 下丘脑位于丘脑的下方, 是植物性神经系统的皮质下中枢, 从脑底面看, 由前向后依次为两侧视神经构成视交叉 灰结节 ( 漏斗 ) 乳头体 下丘脑是人体体温调节的基本中枢 4) 端脑端脑由左 右大脑半球组成, 是中枢神经的高级部分 3.1.2@A 脊髓是中枢神经系统的低级部位, 位于椎管内, 前端枕骨大孔与脑相接, 外连周围神经 脊髓的功能有两个方面 : 1) 传导功能全身 ( 除头外 ) 深 浅部的感觉以及大部分内脏器官的感觉, 都要通过脊髓才能传导到脑, 产生感觉 而脑对躯干 四肢横纹肌的运动调节以及部分内脏器官的支配调节, 也要通过脊髓的传导才能实现 若脊髓受损伤, 其上传下达功能便发生障碍, 引起感觉障碍和瘫痪 2) 反射功能脊髓中有许多低级反射中枢, 可完成某些基本的反射活动 如肌肉的牵张反射 排尿排粪反射 性功能活动的低级反射 跖反射 膝跳反射和内脏反射等 正常情况下, 脊髓的反射活动都是在高级中枢控制下进行的 当脊髓突然横断, 与高级中枢失去联系后, 会产生暂时性的脊休克 脊髓损伤可中断某一水平的生理功能 脊神经的组成和分布见图

38 图 ３ ２ 脊神经的组成和分布模式图 偏 瘫 偏瘫 又称为半身不遂 表现为一侧上下肢 面肌和舌肌下部的运动障碍 它是急性 脑血管病的一个常见症状 轻度偏瘫病人虽然尚能活动 但走起路来往往上肢屈曲下肢 伸直 瘫痪的下肢走一步划半个圈 这种特殊的走路姿势称为偏瘫步态 严重者常卧床 不起 丧失生活能力 小思考 １ 根据本章知识 分析偏瘫导致运动障碍症状的原因是什么 ２ 人体的九大系统分别是什么 其中主导系统是哪个 ３ 呼吸 咳嗽 体温调节的基本中枢分别是什么 ３１

39 ３ ２! fg_`ab 学习目标 熟悉传出神经系统的递质与受体 神经系统是机体内起主导作用的系统 内 外环境的各种信息由感受器接受后 通过周围 神经传递到脑和脊髓的各级中枢进行整合 再经周围神经控制和调节机体各系统器官的活动 以维持机体与内 外界环境的相对平衡 神经系统由神经细胞 神经元 和神经胶质组成 可 分为中枢神经系统和周围神经系统两大部分 中枢部分包括脑和脊髓 外周神经包括传入神 经和传出神经 见图 ３ ３ 图 ３ ３ 神经系统的组成 ３ ２ １! hi １ 传出神经分类 传出神经系统包括植物神经系统和运动神经系统 植物神经系统也称自主神经系统 主 要支配心肌 平滑肌和腺体等效应器 运动神经系统则支配骨骼肌 自主神经自中枢神经系统 发出后 都要经过神经节中的突触更换神经元后才达到效应器 因此 植物神经有节前纤维和 节后纤维之分 运动神经自中枢发出后 中途不更换神经元 直接达到骨骼肌 因此无节前和 节后纤维之分 ２ 递质 当神经冲动达到神经末梢时 在突触部位从末梢释放出化学传递物 称为递质 传出神经 ３２

40 系统的递质包括乙酰胆碱 (ACh) 和去甲肾上腺素 (NA) 递质作用于次一级神经元或效应器的受体发生效应, 从而完成神经冲动的传递过程 作用于传出神经系统的药物, 主要是在突触部位影响递质或受体而发挥作用 (1) 传出神经突触的超微结构突触中神经末梢与效应器细胞或次一级神经元间有一定的间隙, 称为突触间隙 传出神经末梢邻近间隙的细胞膜称为突触前膜 ; 效应器或次一级神经元邻近间隙的细胞膜称为突触后膜 在运动神经与骨骼肌的接头 ( 也称终板 ), 这个间隙为 15~20nm 见图 3.4 图 3.4 突触的结构 (2) 递质的生物合成与储存乙酰胆碱主要在胆碱能神经末梢形成, 与其合成有关的酶和辅酶有胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶 A 前者在细胞体内形成并沿轴突转运至末梢, 后者则在末梢线粒体内合成, 须先与草酰乙酸缩合成枸橼酸盐, 再穿过线粒体膜进入胞质液中, 最后在枸橼酸裂酶的催化下再形成乙酰辅酶 A 胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶 A 在胞质液内促进胆碱形成乙酰胆碱 乙酰胆碱形成后, 即进入囊泡并与 ATP 和囊泡蛋白共同储存于囊泡中 去甲肾上腺素的生物合成在去甲肾上腺素能神经细胞体内和轴突中即开始进行, 不过在此含量较少, 越到神经末梢, 其含量越多, 末梢内的含量为细胞体内的 3~300 倍 酪氨酸从血液进入神经元后, 在酪氨酸羟化酶催化下生成多巴, 再经多巴脱羧酶的催化脱羧后生成多巴胺, 后者进入囊泡中, 经多巴胺 β 羟化酶的催化转变为去甲肾上腺素 这个步骤是去甲肾上腺素生物合成过程的限速因素, 是调节去甲肾上腺素生物合成的重要环节 去甲肾上腺素形成后, 与 ATP 的嗜铬颗粒蛋白结合, 储存于囊泡中, 并可避免被胞质液中的单胺氧化酶所破坏 (3) 递质的释放现认为当神经冲动到达末梢时, 产生除极化, 引起 Ca 2+ 内流, 促使靠近突触前膜的一些囊泡的囊泡膜与突触前膜融合, 形成裂孔, 通过裂孔将囊泡内的递质 ATP 和蛋白质等排出至突触间隙, 称为胞裂外排 (4) 递质作用的消失乙酰胆碱作用的消失主要是被神经突触部位的胆碱酯酶水解, 一般在释放后一至数毫秒之内即被此酶水解而失效 去甲肾上腺素主要靠突触前膜将其摄取入神经末梢内而使作用消失, 这种摄取称为摄取 Ⅰ, 是一种主动的转运机制, 也称胺泵, 能逆浓度梯度而摄取内及外源性去甲肾上腺素 其摄取量为释放量的 75% ~95%, 摄取入神经末梢的去甲肾上腺素尚可进一步被摄取入囊泡, 储存起来以供下次的释放 部分未进入囊泡的去甲肾上腺素可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶破坏 非神经组织如心肌 平滑肌等也能摄取去甲肾上腺素, 称为摄取 Ⅱ 此种摄取之后, 即被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶和 MAO 所破坏 因此, 摄取 Ⅰ 可称为摄取 储存型, 摄取 Ⅱ 可称为摄取 代谢型 此外, 尚有小部分去甲肾上腺素释放后从突触间隙扩散到血液中 33

41 3.2.2 能与乙酰胆碱结合的受体, 称为胆碱受体 由于在早期的研究中发现, 位于副产感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药较为敏感, 故这部分受体称为毒蕈碱型胆碱受体 (M 胆碱受体 ) 位于神经节细胞膜和骨骼肌细胞膜的胆碱受体对烟碱比较敏感, 故这些部位的受体称为烟碱型胆碱受体 (N 胆碱受体 ) 也可将前者称为 N 1 受体, 后者称为 N 2 受体 近年发现 M 胆碱受体也有 M 1 受体 M 2 受体和 M 3 受体之分 M 1 受体主要分布于神经节细胞和腺体细胞, 哌仑西平能选择性地阻断之 ;M 2 受体似主要分布于心脏 ; M 3 受体似主要分布于平滑肌和腺体细胞 哌仑西平对 M 2 和 M 3 受体的亲和力较低, 阿托品对 3 种 M 受体都能阻断 能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体, 称为肾上腺素受体 肾上腺素受体又可分为 α 肾上腺素受体 (α 受体 ) 和 β 肾上腺素受体 (β 受体 ) β 受体又分为 β 1 受体和 β 2 受体两种亚型, 如心脏的 β 受体主要为 β 1 受体, 支气管和血管平滑肌的 β 受体主要为 β 2 受体 3.2.3BC < 根据所释放递质的不同, 将传出神经分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经两大类 1) 胆碱能神经胆碱能神经能合成 ACh, 兴奋时从末梢释放 ACh 1 全部交感神经和副交感神经的节前纤维 ; 2 运动神经 ; 3 全部副交感神经的节后纤维 ; 4 极少数交感神经节后纤维, 如支配汗腺的分泌神经和骨骼肌的血管舒张神经 2) 去甲肾上腺素能神经去甲肾上腺素能神经能合成 NA, 兴奋时能释放 NA 几乎全部交感神经节后纤维都属此类 传出神经递质与受体见图 3.5 图 3.5 传出神经递质与受体 34

42 3.2.4BC < / 1) 传出神经系统效应产生的生化过程神经递质或激动药与受体结合后, 可触发一系列瀑布式的生化过程, 通过逐级放大, 最终导致效应, 此过程称为受体 效应偶联 (1) 受体与离子通道的偶联神经递质或激动药与受体间相互作用可使离子通道开放, 从而产生效应 例如 β 受体激动使钙离子通道开放,Ca 2+ 进入细胞而产生各种生理效应 某些受体含有离子通道, 如 N 胆碱受体, 与配体结合可直接使通道开放 这种受体称为门控通道型受体 (2) 受体与酶的偶联传出神经系统的 G 蛋白偶联受体通过腺苷酸环化酶或磷脂酶 C 产生效应 2) 传出神经系统受体的生物效应传出神经系统药物种类繁多, 此类药物的药理作用均为影响传出神经系统的功能, 即拟似药或拮抗药 两大类传出神经 ( 即去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经 ) 的生理功能对传出神经系统药物作用的影响非常重要 人体多数器官都接受两大类传出神经的双重支配 去甲肾上腺素能神经兴奋时, 可见心脏兴奋 皮肤黏膜和内脏血管收缩 血压升高 支气管和胃肠道平滑肌抑制 瞳孔扩大等 这些功能有利于机体适应环境的急剧变化 胆碱能神经兴奋时, 节前与节后纤维的功能有所不同 当节后纤维兴奋时, 基本上表现与上述相反的作用, 有利于机体进行休整和积蓄能量 ; 当节前纤维兴奋时, 可引起神经节兴奋和肾上腺髓质分泌的增加 传出神经的受体 效应见表 3.1 表 3.1 传出神经的受体 效应表 心 脏 平滑肌 效应器心肌窦房结传导系统皮肤 黏膜腹腔内脏血管骨骼肌冠状动脉支气管胃肠壁括约肌膀胱逼尿肌膀胱括约肌胆囊与胆道 肾上腺素能神经兴奋胆碱能神经兴奋效应受体效应受体 收缩力加强心率加快传导加快收缩收缩, 舒张收缩, 舒张收缩, 舒张松弛松弛收缩松弛收缩松弛 β 1 α α 1 β 2 α β 2 α β 2 β 2 α 2 β 2 α 1 β α 收缩力减弱心率减慢传导减慢扩张 舒张 ( 交感神经 ) 舒张收缩 M 收缩松弛收缩松弛收缩 35

43 续表 效应器 肾上腺素能神经兴奋 胆碱能神经兴奋 效应受体效应受体 平滑肌 眼 子宫虹膜辐射肌虹膜括约肌 收缩 ( 妊娠 ) 松弛 ( 未孕 ) 收缩 ( 扩瞳 ) α β 2 α 1 未定 收缩 ( 缩瞳 ) 睫状肌 松弛 ( 远视 ) β 2 收缩 ( 近视 ) 汗腺 手心脚心分泌 α 1 α 分泌 ( 交感神经 ) 腺 唾液腺 分泌 K + 及 H 2 O 分泌 K + 及 H 2 O M 体 分泌淀粉酶 β 胃肠道及呼吸道腺体 分泌增多 代 肝骨骼肌 肝糖原分解及异生肌糖原分解 α β 2 β 2 谢 脂肪组织 脂肪分解 β 3 肾 肾素分泌 β 1 植物神经节 兴奋 N 1 肾上腺髓质 分泌 ( 交感神经节前纤维 ) N 1 骨骼肌收缩 ( 运动神经 ) N BC <=> " 1) 传出神经系统药物的基本作用 (1) 直接作用于受体许多传出神经系统药物能直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合 结合后如果产生与递质相似的作用, 称为激动药 ; 结合后如果不产生拟似递质的作用, 却能妨碍递质与受体的结合, 从而阻断了冲动的传递, 产生与递质相反的作用, 称为阻断药或拮抗药 胆碱受体分为 M 和 N 两型, 肾上腺素受体可分为 α 和 β 两型 因此, 选择性地作用于不同型受体的激动药和阻断药也具有相应的分类 (2) 影响递质 1 影响递质的生物合成 : 直接影响递质生物合成的药物较少, 且无临床应用价值, 仅作药理学研究的工具药 2 影响递质的转化 : 如乙酰胆碱的灭活主要是被胆碱酯酶水解 因此, 抗胆碱酯酶药就能妨碍乙酰胆碱的水解, 提高其浓度, 产生效应 去甲肾上腺素作用的消失与乙酰胆碱的机制不同, 它主要靠突触前膜的摄取 3 影响递质的转运和储存 : 药物可通过促进递质的释放而发挥递质样作用 例如, 麻黄碱 36

44 促进去甲肾上腺素的释放, 氨甲酰胆碱促进乙酰胆碱的释放而发挥作用, 虽然它们同时尚有直接与受体结合的作用 2) 传出神经系统药物的分类传出神经系统药物见表 3.2 表 3.2 传出神经系统药物分类代表药 拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药抗肾上腺素药 MN 受体激动药 M 受体激动药 N 受体激动药胆碱酯酶抑制药 M 受体阻断药 N 1 受体阻断药胆碱酯酶复活物 αβ 受体激动药 α 受体激动药 β 受体激动药 α 受体阻断药 β 受体阻断药 乙酰胆碱 氨甲酰胆碱毛果芸香碱烟碱新斯的明有机磷酸酯类阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱六甲双胺 美加明 碘解磷定 氯磷定肾上腺素 麻黄碱 多巴胺去甲肾上腺素 间羟胺 去氧肾上腺素异丙肾上腺素酚妥拉明 酚苄明普萘洛尔 吲哚洛尔 小思考 1. 传出神经系统的递质有哪些? 对应的受体分布在何处? 2. 传出神经系统的生物效应是什么? 3. 传出神经系统的药物如何分类? 37

45 第 4 章 传出神经系统药 4.1 F 学习目标 熟悉毛果芸香碱 新斯的明的药理作用 掌握有机磷农药的中毒症状及解救 2015 年 3 月, 山东即墨市 3 位市民因吃 黑美人 西瓜发生中毒 在即墨市人民医院治疗的刘女士说 : 29 日下午 4 点左右我吃了 3 块西瓜,10min 后出现双眼发花 头晕等症状 经医院检查,3 人都是有机磷中毒 问题 : 有机磷中毒的机制是什么? 中毒后的表现有哪些? 应选用哪些药物解救? F G! 本类药物直接作用于胆碱受体可分为 M 胆碱受体激动药 ( 如毛果芸香碱 ) 和 N 胆碱受体激动药 ( 如烟碱 ) 毛果芸香碱 (Pilocarpine) 毛果芸香碱, 又称匹鲁卡品, 是从毛果芸香属植物叶中提出的生物碱 为叔胺类化合物, 其水溶液稳定 现已能人工合成 药理作用与机制 能直接作用于副交感神经 ( 包括支配汗腺交感神经 ) 节后纤维支配的效应器官的 M 胆碱受体, 尤其对眼和腺体作用较明显 1. 眼 (1) 缩瞳 : 本药可激动瞳孔括约肌的 M 胆碱受体, 表现为瞳孔缩小 38

46 ２ 降低限内压 毛果芸香碱通过缩瞳作用可使虹膜向中心拉动 虹膜根部变薄 从而使 处于虹膜周围的前房角间隙扩大 房水易于进入巩膜静脉窦 使眼内压下降 ３ 调节痉挛 毛果芸香碱激动睫状肌 Ｍ受体使环状肌纤维向瞳孔中心方向收缩 造成悬 韧带放松 晶状体由于本身弹性变凸 屈光度增加 此时只适合于视近物 而难以看清远物 毛 果芸香碱的这种作用称为调节痉挛 兴奋 Ｍ受体 睫状肌收缩 悬韧带松弛 晶状体变凸 屈光度增加 远物体平行光落在 视网膜前 看远物模糊 看近物清楚 毛果芸香碱对眼的影响见图 ４ １ ２ 腺体 毛果芸香碱 １ ０ １ ５ｍｇ皮下注射 可明显增加汗腺 唾液腺的分泌 此外 其他 腺体 如泪腺 胃腺 胰腺 小肠腺体和呼吸道腺体 分泌亦增加 ３ 平滑肌 除兴奋眼内瞳孔括约肌和睫状肌外 本药还能兴奋肠道平滑肌 支气管平滑肌 子宫 膀胱及胆道平滑肌 临床应用 １ 青光眼 毛果芸香碱是青光眼 闭角型 首选药物 特点是作用快 温和 短暂 刺激性 小 渗透性好 毛果芸香碱治疗青光眼见图 ４ ２ 图 ４ １ 毛果芸香碱对眼的影响 图 ４ ２ 毛果芸香碱治疗青光眼 ２ 虹膜炎 与扩瞳药交替使用 以防止虹膜与晶状体粘连 不良反应 毛果芸香碱过量会出现 Ｍ胆碱受体过度兴奋症状 可用足量阿托品对抗 并 采用对症疗法和支持疗法 青光眼 青光眼是指由于眼压增高而引起视盘 曾称视乳头 凹陷 视野缺损 最终可以导致 失明的严重眼病 正常人的眼压为 １０ ２１ｍｍＨｇ Ｓ ｃ ｈｉ ｔ ｚ眼压计 超过 ２４ｍｍＨｇ为病 理现象 眼压增高可以导致视功能损害 视盘出现大而深的凹陷 视野可见青光眼性典 型改变 眼压增高持续时间愈久 视功能损害愈严重 青光眼眼压增高的原因是房水循环 ３９

47 的动态平衡受到了破坏 少数由于房水分泌过多, 但多数还是房水流出发生了障碍, 如前房角狭窄甚至关闭 小梁硬化等 青光眼的种类主要有 4 种 : 先天性青光眼 原发性青光眼 继发性青光眼 混合型青光眼 各种类型的青光眼其临床表现及特点各不相同, 应做到早发现 早治疗 FHIJK ( FHILM 胆碱酯酶抑制药能抑制胆碱酯酶, 也称抗胆碱酯酶药 本类药物使胆碱酯酶不能被水解破坏而大量堆积, 从而激动 M 受体和 N 受体, 表现出 M 样作用及 N 样作用 本类药物根据与胆碱酯酶结合后水解速度的快慢, 可分为易逆性胆碱酯酶药和难逆性胆碱酯酶药 1) 易逆性胆碱酯酶药新斯的明 (Neostigmine) 体内过程 新斯的明口服吸收少 ; 不易透过血脑屏障, 中枢神经系统作用不明显 ; 滴眼时不易透过角膜, 对眼的作用较弱 药理作用 对骨骼肌兴奋作用强 ; 抑制 AChE, 使受体附近 ACh 增加 ; 直接激动骨骼肌细胞上的 N 2 受体 ; 促使运动神经末梢释放 ACh 对胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌也有较强兴奋作用 对腺体 眼 心血管及支气管平滑肌等作用弱 临床应用 重症肌无力, 腹气胀和尿潴留, 阵发性室上性心动过速, 非除极化肌松药过量中毒的解救 不良反应 1. 胆碱能危象 : 重症肌无力的病人, 短时间内反复给药, 造成剂量过大所致 表现为出汗 大小便失禁 瞳孔缩小 睫状肌痉挛 心动过缓 肌无力等 2. 禁用于机械性肠梗阻 尿路阻塞 支气管哮喘病人 毒扁豆碱 (Physostigmine) 毒扁豆碱又称依色林, 是从西非洲产毒扁豆种子中提得的一种生物碱, 已能人工合成 本品脂溶性较高, 口服 注射和黏膜给药均易吸收, 也易透过血脑屏障进入中枢神经系统 药理作用 可逆性抑制 AChE, 间接拟 ACh 作用 (N M 样作用 ) 对腺体分泌 心脏 胃肠道 膀胱平滑肌及骨骼肌作用明显 临床应用 外用治疗青光眼 注意事项 局部刺激性大, 滴眼后可引起明显的睫状肌收缩, 可引起头痛, 长期用药病人不易耐受 2) 难逆性胆碱酯酶药有机磷酸酯类包括 : 农业杀虫剂, 如甲拌磷 (3911) 内吸磷 (1059) 对硫磷 (1605) 敌敌畏 乐果 敌百虫等 ; 毒力极强的化学战争毒气, 如沙林 塔朋等 此类药物临床意义并不大, 更重要的是毒理学意义 它们可经呼吸道 消化道 皮肤黏膜等途径进入人畜体内, 具有强烈的 40

48 毒性 在生产和使用的各个环节中必须严格管理, 注意防护, 预防中毒 中毒机制 有机磷酸酯类作用机制为可与 AChE 牢固结合, 形成难以水解的磷酰化 AChE, 使 AChE 失去水解 ACh 的能力, 造成体内 ACh 大量积聚而引起一系列中毒症状 若不及时抢救,AChE 可在几分钟或几小时内就 老化 此时即使用 AChE 复活药, 也难以恢复酶的活性, 必须等待新生的 AChE 出现才可水解 ACh, 此过程可能需要几周时间 中毒表现 1. 轻度中毒 (M 样症状为主 ) (1) 眼 : 视力模糊, 瞳孔缩小呈针尖样瞳孔 (2) 腺体 : 分泌增加, 流涎, 甚至口吐白沫, 大汗淋漓 (3) 呼吸困难 : 支气管平滑肌痉挛 ; 呼吸道腺体分泌增加 ; 严重病人可出现肺水肿 (4) 消化道症状 : 恶心, 呕吐, 腹痛腹泻, 大便失禁 (5) 泌尿道症状 : 小便失禁 (6) 心血管系统 : 心动过缓, 血压下降 2. 中度中毒 ( 同时出现 M N 样症状 ): 其 M 样症状与轻度中毒类似, 并出现 N 样症状, 主要表现为骨骼肌的肌束震颤 抽搐 肌肉麻痹, 神经节兴奋, 表现为心动过速 血压升高 3. 重度中毒 : 除 M N 样症状外, 出现中枢神经系统症状, 主要表现为先兴奋后抑制 中毒的防治 1. 预防为主 : 按照预防为主的方针, 如能严格执行农药的管理制度, 加强生产及使用农药的劳动保护措施, 有机磷酸酯类农药中毒是可以预防的 2. 急性中毒的治疗 : 治疗方法主要为清除毒物, 避免继续吸收 应用温水或肥皂水清洗染毒皮肤 ; 对经口中毒者, 可用 2% 碳酸氢钠或 1% 食盐水反复洗胃, 然后再用硫酸镁导泻 敌百虫口服中毒时, 不能用碱性溶液洗胃, 因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性 对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃, 否则可氧化成对氧磷而增加毒性 对症治疗可减轻中毒症状, 如吸氧 补液 人工呼吸等 ; 及早用 M 受体阻断药和胆碱酯酶复活药 例如,M 受体阻断药 阿托品 : 阿托品能竞争性阻断 M 受体, 迅速解除 M 样症状和体征 也能解除部分中枢神经系统中毒症状, 兴奋呼吸中枢, 使患者苏醒 大剂量阿托品还能阻断神经节的 N 1 胆碱受体, 可对抗有机磷酸酯类对神经节的兴奋作用 因阿托品不能阻断 N 2 受体, 故不能制止骨骼肌震颤, 中度和重度中毒患者须与胆碱酯酶复活药并用 二药并用时, 当 AChE 复活后, 机体恢复对阿托品的敏感性, 易致过量中毒, 因此二药并用时, 阿托品的剂量应减少 3. 使用胆碱酯酶复活药恢复胆碱酯酶的活性 3) 胆碱酯酶复活药 AChE 复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的 AChE 恢复活性的药物 常用药物有碘解磷定 氯解磷定和双复磷等 碘解磷定 (Pralidoximeiodide) 碘解磷定进入体内后, 与 AChE 生成磷酸化 AChE 和解磷定的复合物, 后者进一步裂解为磷酰化解磷定, 同时 AChE 游离出来, 恢复其水解 ACh 的活性 此外, 碘解磷定也能与体内游 41

49 离有机磷酸酯类直接结合, 成为无毒的磷酰化碘解磷定, 由尿排出, 从而阻止游离的毒物继续抑制 AChE 活性 本品对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异, 如对内吸磷 马拉硫磷和对硫磷中毒疗效较好, 对敌百虫 敌敌畏中毒疗效稍差, 对乐果中毒则无效 碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显, 能迅速控制肌束颤动, 对植物神经系统功能的恢复较差 对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用 由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的 ACh 的作用, 故应与阿托品合用 一般治疗量时, 不良反应少见 剂量过大或静脉注射速度过快时, 可产生轻度乏力 视力模糊 复视 眩晕 头痛 恶心 呕吐和心率加快等 由于本药含碘, 可引起口苦 咽痛和对注射部位有刺激性 有机磷酸酯类属于难逆性胆碱酯酶抑制药, 与胆碱酯酶牢固结合, 形成不易解离的磷酰化胆碱酯酶, 后者无水解乙酰胆碱的能力, 致使突触间隙乙酰胆碱大量堆积, 产生一系列中毒症状 1) 有机磷中毒后的症状 1 轻度中毒 : 以 M 样症状为主, 表现为瞳孔缩小 视力模糊 流涎 口吐白沫 大汗淋漓 呼吸困难 恶心呕吐 腹痛腹泻 大小便失禁 心动过缓 血压下降等 2 中度中毒 : 同时有 M 样和 N 样症状, 后者主要表现为肌肉震颤 抽搐 肌麻痹无力等 3 严重中毒 : 除有 M 样和 N 样症状外, 还有中枢神经系统症状, 表现为先兴奋 ( 如不安 谵妄等 ) 后抑制, 出现昏迷 呼吸中枢麻痹而致呼吸停止死亡 2) 解救方法 1 对症治疗 : 早期 足量 反复使用阿托品, 直至阿托品化 2 对因治疗 : 及早 持续使用胆碱酯酶复活药 小思考 1. 毛果芸香碱对眼的作用表现是什么? 2. 新斯的明的药理作用是什么? 3. 有机磷酸酯类中毒的机制是什么? 42

50 4.2N F 学习目标 熟悉 M 受体阻断药的分类 药理作用 临床应用 患者, 女,7 岁, 因发热 恶心 呕吐 腹泻入院检查, 血压 80/50mmHg, 体温 39.3, 心率 120 次 /min, 指甲发绀 呼吸困难, 诊断为感染中毒性休克早期 问题 : 可选用哪些药物抗休克? 该药物抗休克的机理是什么? 哪个药物更安全? 4.2.1M ON 1) 阿托品类生物碱阿托品 (Atropine) 药理作用与机制 阿托品作用机制为竞争性拮抗 M 胆碱受体 大剂量时对神经节的 N 受体也有阻断作用 1. 腺体 : 阿托品通过 M 胆碱受体的阻断作用抑制腺体的分泌 其对不同腺体的抑制作用强度不同, 唾液腺与汗腺对其最敏感, 其次为泪腺及呼吸道腺体 较大剂量也减少胃液分泌 阿托品对胰腺液 肠液分泌基本无作用 2. 眼 (1) 扩瞳 : 由于阿托品可阻断虹膜括约肌的 M 胆碱受体, 故使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔开大肌功能占优势, 使瞳孔扩大 (2) 眼内压升高 : 由于瞳孔扩大, 使虹膜退向外缘, 因而前房角间隙变窄, 阻碍房水回流入巩膜静脉窦, 造成眼内压升高 故青光眼患者禁用 (3) 调节麻痹 : 阿托品能使睫状肌松弛而退向外缘, 从而使悬韧带拉紧, 晶状体变为扁平, 其折光度降低, 只适合看远物, 而不能将近物清晰地成像于视网膜上 造成看近物模糊不清, 即为调节麻痹 3. 平滑肌 : 阿托品对多种内脏平滑肌具松弛作用, 可抑制胃肠道平滑肌痉挛, 降低蠕动的幅度和频率, 从而缓解胃肠绞痛, 尤其对过度活动或痉挛的平滑肌作用更为显著 阿托品可降低尿道和膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度, 但对胆管 输尿管和支气管的解痉作用较弱 阿托品对胃肠括约肌作用常取决于括约肌的机能状态, 如当胃幽门括约肌痉挛时, 阿托品具有一定松弛作用, 但作用常较弱或不恒定 阿托品对子宫平滑肌的作用较弱 43

51 4. 心脏 (1) 心率 : 治疗量的阿托品 (0.4~0.6mg) 在部分病人常可见心率短暂性轻度减慢, 可能是由于它阻断了副交感神经节后纤维上的 M 1 胆碱受体 ( 即为突触前膜 M 1 受体 ), 从而减弱突触中 ACh 对递质释放的抑制作用所致 较大剂量阿托品, 由于窦房结 M 2 受体被阻断, 解除了迷走神经对心脏抑制作用, 可引起心率加快 (2) 房室传导 : 阿托品可拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常 5. 血管与血压治疗量阿托品对血管活性与血压无显著影响 大剂量的阿托品可引起皮肤血管舒张, 出现潮红 温热等症状 舒血管作用机制未明, 但与其抗 M 胆碱作用无关, 可能是机体对阿托品引起的体温升高后的代偿性散热反应, 也可能是阿托品的直接舒血管作用所致 6. 中枢神经系统较大剂量 (1~2mg) 可轻度兴奋延脑和大脑,5mg 时中枢兴奋明显加强, 中毒剂量 (10mg 以上 ) 可见明显中枢症状 临床应用 1. 解除平滑肌痉挛 : 适用于各种内脏绞痛, 对胃肠绞痛 膀胱刺激症状如尿频 尿急等疗效较好, 但对胆绞痛或肾绞痛疗效较差, 常需与阿片类镇痛药合用 2. 制止腺体分泌 : 用于全身麻醉前给药, 也可用于严重的盗汗及流涎症 3. 眼科 (1) 虹膜睫状体炎 (2) 验光配眼镜 : 阿托品具有调节麻痹作用, 此时由于晶状体固定, 可准确测定晶状体的屈光度 但阿托品作用持续时间较长, 其调节麻痹作用可维持 2~3d, 故现已少用 只有儿童验光时用, 因儿童的睫状肌调节机能较强, 须用阿托品发挥其充分的调节麻痹作用 4. 缓慢型心律失常 : 阿托品可用于治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞 房室阻滞等缓慢型心律失常 5. 抗休克 : 对暴发型流行性脑脊髓膜炎 中毒性菌痢 中毒性肺炎等所致的感染性休克患者, 可用大剂量阿托品治疗, 能解除血管痉挛, 舒张外周血管, 改善微循环 但对休克伴有高热或心率过快者, 不用阿托品 不良反应与注意事项 阿托品作用广泛, 临床上应用其中一种作用时, 其他的作用即副作用 常见不良反应有口干 视力模糊 心率加快 瞳孔扩大及皮肤潮红等 但随着剂量增大, 其不良反应可逐渐加重, 甚至出现明显中枢中毒症状 此外, 误服过量的颠茄果 曼陀罗果 洋金花或莨菪根茎等也可出现中毒症状 阿托品的最低致死量成人为 80~130mg, 儿童约为 10mg 阿托品中毒解救主要为对症治疗, 并可用毒扁豆碱等解救 禁忌症 青光眼及前列腺肥大等 平滑肌痉挛 平滑肌痉挛是指在病理情况下, 内脏或者全身平滑肌异常地剧烈收缩 其症状主要有绞痛 恶心 呕吐 皮肤苍白 冷汗 心动过缓, 甚者有血压下降 少尿 呼吸困难等 内脏 44

52 平滑肌痉挛发生时, 主要表现为疼痛, 其疼痛异常剧烈, 且病人精神相当紧张, 有无法忍受的感觉 因此, 解决症状是当务之急 其他伴随症状有恶心 呕吐 皮肤苍白 冷汗 心动过缓, 甚至有血压下降 少尿 呼吸困难等 东莨菪碱 (Hyoscine) 东莨菪碱在治疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制, 表现为困倦 遗忘 疲乏 少梦 快动眼睡眠 (REM) 相缩短等 东莨菪碱主要用于麻醉前给药, 尚可用于晕动病 帕金森病的治疗 我国用于中药麻醉的主药洋金花, 其主要成分即为东莨菪碱, 因此可用东莨菪碱来代替洋金花进行中药麻醉 东莨菪碱外周作用与阿托品相似, 仅在作用强度上略有差别 禁忌症同阿托品 山莨菪碱 (Anisodamine) 山莨菪碱具有与阿托品类似的药理作用, 但其不易透过血脑屏障, 无阿托品的中枢毒性反应 对血管平滑肌和内脏平滑肌的解痉作用选择性较高, 主要用于感染性休克, 同样可用于内脏绞痛, 如胃肠平滑肌痉挛 胆道疼痛等 安全性较好, 副作用较少 2) 阿托品的合成代用品 1 合成扩瞳药 : 后马托品 托吡卡胺 环喷托酯 尤卡托品等, 与阿托品比较, 其扩瞳作用维持时间明显缩短, 故适合于一般的眼科检查 2 合成解痉药 : 季铵类解痉药, 如溴丙胺太林 ( 普鲁本辛 ); 叔胺类解痉药, 如贝那替秦 ( 胃复康 ) 3 选择性 M 1 受体阻断药 : 哌仑西平 4.2.2N 2 ON 1) 去极化型肌松药去极化肌松药又称非竞争性肌松药, 其分子结构与 ACh 相似, 因而能产生与 ACh 相似但较持久的去极化作用 与神经肌肉接头后膜的胆碱受体有较强亲和力, 并且在神经肌肉接头处不易被胆碱酯酶分解, 使神经肌肉接头后膜的胆碱受体不能对 ACh 起反应, 此时神经肌肉的阻滞方式已由去极化转变为非去极化, 前者为 Ⅰ 相阻滞, 后者为 Ⅱ 相阻滞, 从而使骨骼肌松弛 本类药物最初可出现短时肌束颤动, 与药物对不同部位的骨骼肌去极化出现的时间先后不同有关, 连续用药可产生快速耐受性 抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗其肌松作用, 反而能加强, 因此过量时不能用新斯的明解救 研究显示, 治疗剂量并无神经节阻断作用 目前, 临床应用的去极化肌松药只有琥珀胆碱 琥珀胆碱 (Anectine) 药理作用 琥珀胆碱为去极化型肌松药 ( 骨骼肌松弛药 ) 作用快, 持续时间短, 其肌松效能为筒箭毒碱的 1.8 倍 本药静注后首先引起短暂的肌束震颤,1min 内即出现肌松作用, 45

53 通常从颈部肌肉开始, 逐渐波及肩胛, 腹部和四肢 2min 时作用达高峰, 通常于 5min 内作用消失 如需长时间的肌松作用, 可以采用持续静脉滴注达到 本药去神经节阻断作用, 常用剂量不引起组胺释放, 但大剂量仍可能使组胺明显释放, 从而出现支气管痉挛 血压下降或过敏性休克, 也可致心率减慢及心律失常 临床应用 临床常用于全麻下气管内插管, 也用于内窥镜的检查 破伤风或电休克惊厥等 不良反应 可致眼内压突然升高, 大剂量可致呼吸麻痹 术后早期活动可有肌肉疼痛, 术后卧床休息者肌痛轻而少 1. 窒息 : 过量可致呼吸肌麻痹, 严重窒息可见于遗传性胆碱酯酶活性低下者, 用时需备有人工呼吸机 2. 眼内压升高 : 该药物能使眼外骨骼肌短暂收缩, 引起眼内压升高, 故禁用于青光眼 白内障晶状体摘除术 3. 肌束颤动 : 琥珀胆碱产生肌松作用前有短暂肌束颤动, 有 25% ~50% 的患者出现后肩胛部, 胸腹部肌肉疼痛, 一般 3~5d 可自愈 4. 血钾升高 : 由于肌肉持久性去极化而释放钾离子, 使血钾升高 如患者同时有大面积软组织损伤 ( 如烧伤 ) 恶性肿瘤 肾功能损害及脑血管意外等疾患存在, 则血钾可升高 20% ~ 30%, 应禁用本药 5. 其他 : 尚有腺体分泌增加, 促进组胺释放的作用 特异质反应尚可表现为恶性高热 2) 非去极化型肌松药非去极化型肌松药又称竞争性肌松药 这类药物能与 ACh 竞争神经肌肉接头的 N 2 胆碱受体, 但不激动受体, 能竞争性阻断 ACh 的去极化作用, 使骨骼肌松弛, 抗胆碱酯酶药可拮抗其肌松作用, 故过量可用适量的新斯的明解救 本类药物多为天然生物碱及其类似物, 主要有筒箭毒碱 阿曲库铵 多库氯铵和米库氯铵等药 由于体内过程不同, 它们在起效时间和维持时间上存在差异 筒箭毒碱为经典药物, 但起作用时间较长, 用药后作用不宜逆转, 副作用多, 目前临床已少用 筒箭毒碱 (Tubarine) 药理作用 筒箭毒碱是南美印第安人用数种植物制成的植物浸润箭毒中提取的生物碱, 右旋体具有活性, 该药 1942 年首次用于临床, 是临床应用最早的典型非去极化型肌松药 该药口服难吸收, 静脉注射后 4~6min 起效, 快速运动肌如眼部肌肉首先松弛, 而后出现四肢 颈部 躯干肌肉松弛, 继之肋间肌松弛, 出现腹式呼吸, 如剂量加大, 最终可致膈肌麻痹, 病人呼吸停止 肌肉松弛恢复时, 其次序与肌松时相反, 膈肌最快恢复 临床上可用于麻醉辅助药, 如气管插管和胸腹手术等 本品还具有神经节阻断和释放组胺作用, 可引起心率减慢 血压下降 支气管痉挛和唾液分泌增加等 大剂量引起呼吸肌麻痹时, 可进行人工呼吸, 并用新斯的明对抗 禁忌症为重症肌无力 支气管哮喘和严重休克 现临床上已较少使用筒箭毒碱, 而阿曲库铵 维库溴铵等非除极化性肌松药在临床实验较多 46

54 值得注意的是, 除极化肌松药如琥珀胆碱对非除极化型肌松药筒箭毒碱起拮抗作用, 临床上不宜短期内合用 注意事项 本品有麻痹呼吸肌的危险, 应用前须先备好急救药品器材 如呼吸停止, 可给氧气管插管, 并作人工呼吸, 或同时注射新斯的明 ( 或依酚氯铵 ) 以对抗之 重症肌无力患者忌用 感染中毒性休克应选用阿托品或山莨菪胆碱, 抗感染中毒性休克机制是通过扩张血管, 改善微循环, 增加重要器官血液灌注量, 缓解组织缺氧 山莨菪碱更好, 因为其不易透过血脑屏障, 无中枢中毒症状, 且安全性好, 副作用较少 小思考 1. 阿托品的药理作用是什么? 2. 琥珀胆碱的药理作用和临床应用注意事项是什么? 学习目标 熟悉拟肾上腺素药的分类和代表药物 了解各药物的作用机制 掌握 α β 受体激动药代表药物的药理作用 患者, 男,40 岁, 因上呼吸道感染, 在医院静脉输入青霉素治疗, 输液过程中出现胸闷 气喘 血压下降 神志不清 经诊断为过敏性休克 问题 : 过敏性休克时应首选什么药物抢救? 为什么? 47

55 4.3.1 G! 肾上腺素 (Adrenalin,AD) 药理作用与机制 1. 血管 : 皮肤 黏膜血管 α 受体均占优势, 呈显著的收缩反应, 肾脏血管次之 骨骼肌血管以 β 2 受体为主, 呈舒张反应 AD 可增加冠状动脉血流量, 可能由于心脏舒张期相对延长及心肌代谢产物腺苷增加所致 对脑血管及肺血管作用较弱 2. 心脏 :AD 激动心肌 窦房结和传导系统的 β 1 受体从而加强心肌收缩力 加速心率和加快传导, 提高心肌的兴奋性, 心脏搏出量和心排出量都增加, 但亦可提高心肌代谢率和兴奋性, 易引起心律失常 3. 血压 : 小剂量和治疗量 AD 使心肌收缩力增强, 心率和心排出量增加, 皮肤黏膜血管收缩, 可使收缩压和舒张压均升高 但是, 同时舒张骨骼肌血管, 可以抵消或超过对皮肤黏膜血管的收缩作用, 而使舒张压不变或下降, 脉压增大, 有利于血液对各组织器官的灌注 大剂量 AD 除强烈兴奋心脏外, 还可使血管平滑肌的 α 1 受体兴奋占优势, 尤其是皮肤 黏膜 肾脏和肠系膜血管强烈收缩, 使外周阻力显著增高, 收缩压和舒张压均升高 4. 支气管平滑肌 :AD 激动支气管平滑肌的 β 2 受体, 舒张支气管平滑肌 AD 尚能激动支气管黏膜的 α 受体, 使之收缩, 有利于消除哮喘时的黏膜水肿 此外,AD 尚可作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞上的 β 2 受体, 抑制抗原引起的肥大细胞释放组胺和其他的过敏性物质 5. 代谢 :AD 可促进肝糖原分解和糖原异生, 升高血糖和乳酸 其升高血糖作用是通过激动肝脏的 β 2 和 α 受体而产生 AD 尚可促进脂肪分解, 使血中游离脂肪酸增加, 这可能是由于甘油三酯酶的激活, 使甘油三酯分解为游离脂肪酸和甘油 一般认为上述作用是通过激动脂肪细胞的 β 受体而产生 6. 中枢神经系统 : 大剂量时可出现中枢兴奋症状, 如呕吐 激动 肌强直, 甚至惊厥等 体内过程 1. 吸收 : 口服无效 肌内注射因骨骼肌血管舒张, 产生作用过于强烈 一般采用皮下注射 2. 代谢 : 外源性和肾上腺髓质分泌的 AD 进入血液循环后, 立即通过摄取和酶的降解失活 灭活 AD 和 NA 的酶主要有儿茶酚甲基转移酶 (COMT) 和单胺氧化酶 (MAO) 3. 排泄 : 主要经过肾脏排泄 临床应用 1. 心脏骤停 : 用于抢救牛水 药物中毒 麻醉意外等所致的心脏骤停 2. 过敏性休克 : 肾上腺素能兴奋心脏, 升高血压, 松弛支气管平滑肌, 消除支气管黏膜水肿, 抑制过敏物质的释放, 缓解呼吸困难, 是治疗过敏性休克的首选药 3. 支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反应 4. 局部应用 : 与局麻药合用, 鼻黏膜和齿龈止血 不良反应 心悸 不安 面色苍白 头痛 震颤等 剂量大或注射过快, 可致心律失常或血压骤升 因此, 禁用于器质性心脏病 高血压 冠状动脉病变 甲状腺功能亢进患者 ; 慎用于老年和糖尿病患者 麻黄碱 (Ephedrine) 麻黄碱为从中药草麻黄中提取的生物碱, 现已可人工合成 48

56 药理作用与机制 本品为 α β 在肾上腺素受体激动药, 尚可促进肾上腺素能神经递质的释放 与 AD 比较, 本药的特点是 :1 性质稳定, 可口服 ;2 中枢兴奋作用较显著 ;3 收缩血管 兴奋心脏 升高血压和松弛支气管平滑肌作用都较 AD 弱而持久 ;4 对代谢的影响很微弱 ; 3 连续使用可发生快速耐受性 临床应用 蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的辅助用药以预防低血压 鼻黏膜充血及鼻塞 用于防治轻度支气管哮喘 缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤黏膜症状 不良反应与注意事项 当剂量过大或敏感者可引起震颤 焦虑 失眠 心悸和血压升高等, 为避免失眠, 本品不宜在晚饭后服用 多巴胺 (Dopamine) 药理作用与机制 在外周神经系统, 本药除激动 DA 受体外, 也通过激动 α 和 β 受体发挥作用 其作用除与剂量或浓度有关外, 还取决于靶器官中各受体亚型的分布和药物受体选择性的高低 低剂量时 ( 滴注速度约为每分钟 2μg/kg), 主要激动血管的多巴胺 D 1 受体, 产生血管舒张效应, 特别表现在肾脏 肠系膜和冠状血管床 DA 可增加肾小球滤过率 肾血流量和 Na + 的排泄, 故适用于低心排出量伴肾功能损害性疾病 ( 如心源性低血容量休克 ) 剂量略高时 ( 滴注速度约为每分钟 10μg/kg), 由于激动心肌 β 1 受体和促进 NA 释放, 表现为正性肌力作用, 但心率加速作用不如异丙肾上腺素显著 可使收缩压和脉压上升, 但不影响或略增加舒张压, 总外周阻力常不变 高浓度或更大剂量时, 则激动 α 1 受体使血管收缩 肾血流量和尿量减少 体内过程 口服无效 ; 主要为静脉给药 t 1/2 约为 2min 不易透过血脑屏障 临床应用 主要用于抗休克, 对于伴有心收缩力减弱及尿量减少者较为适宜, 治疗时应注意补充血容量及纠正酸中毒 本药尚可与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭 不良反应与注意事项 本品偶见恶心 呕吐 如剂量过大或滴注过快, 可出现呼吸困难及心动过速 心律失常和肾血管收缩引起的肾功能下降等 一旦发生, 应减慢滴注速度或停药, 反应可消失 必要时可用酚妥拉明拮抗之 休克休克是机体遭受强烈的致病因素侵袭后, 由于有效循环血量锐减, 机体失去代偿, 组织缺血缺氧, 神经 体液因子失调的一种临床症候群 其主要特点是 : 重要脏器组织中的微循环灌流不足, 代谢紊乱和全身各系统的机能障碍 简言之, 休克就是人们对有效循环血量减少的反应, 是组织灌流不足引起的代谢和细胞受损的病理过程 多种神经 体液因子参与休克的发生和发展 所谓有效循环血量, 是指单位时间内通过心血管系统进行循环的血量 有效循环血量依赖于充足的血容量 有效的心搏出量和完善的周围血管张力 3 个因素 当其中任何一个因素的改变, 超出了人体的代偿限度时, 即可导致有效循环血量的急剧下降, 造成全身组织 器官氧合血液灌流不足和细胞缺氧而发生休克 在休克的发生和发展中, 上述 3 个因素常相互影响 49

57 4.3.2 G! 去甲肾上腺素 (Noradrenaline,NA) 药理作用与机制 本品为 α 1 α 2 受体激动药, 对 β l 受体激动作用较弱, 对 β 2 受体基本无作用 1. 血管 : 激动血管 α 1 受体, 使血管特别是小动脉和小静脉收缩 以皮肤黏膜血管收缩最明显, 其次是肾脏血管, 对脑 肝 肠系膜甚至骨骼肌血管都有收缩作用, 但可使冠状动脉血流量增加 2. 心脏 :NA 主要激动心脏 β 1 受体, 加强心肌收缩力 加速心率和加快传导, 提高心肌的兴奋性, 但对心脏的兴奋效应比 AD 为弱 在整体, 由于血压升高, 反射性兴奋迷走神经反而使心率减慢 剂量过大 静脉注射过快时, 可引起心律失常, 但较 AD 为少见 3. 血压 :NA 有较强的升压作用 人静脉滴注小剂量 (10μg/min) 可使外周血管收缩, 心脏兴奋, 收缩压和舒张压升高, 脉压略加大 较大剂量时血管强烈收缩, 外周阻力明显增高, 使血压明显升高且脉压变小, 导致包括肾 肝等组织的血液灌注量减少 4. 其他 : 仅在大剂量时才出现血糖升高 其对中枢神经系统的作用也较弱 体内过程 本品口服无效 皮下或肌内注射因剧烈的局部血管收缩, 吸收很少, 因此主要由静脉滴注给药 主要被去甲肾上腺素能神经摄取并进一步被肝脏和其他组织的 COMT 和 MAO 代谢, 经肾脏排泄 临床应用 仅限于早期神经源性休克以及嗜铬细胞瘤切除后或药物中毒时的低血压 本药稀释口服, 可使食道和胃内血管收缩产生局部止血作用 不良反应与注意事项 静脉滴注时间过长, 浓度过高或药液漏出血管外, 可引起局部缺血坏死 如剂量过大或滴注时间过长, 可使肾脏血管剧烈收缩, 引起少尿 无尿和肾实质损伤, 本药禁用于高血压 动脉硬化症 器质性心脏病 无尿患者以及孕妇 G! 1)β 1 β 2 受体激动药异丙肾上腺素 (Isoprenaline) 药理作用与机制 本品为 β 受体激动药, 对 β 1 β 2 受体选择性很低, 对 α 受体几乎无作用 1. 心脏 : 具有典型的 β 1 受体激动作用, 表现为正性肌力作用 正性缩率作用和传导加速等, 可使心排出量增加, 收缩期和舒张期缩短 与 AD 比较, 异丙肾上腺素加速心率和加速传导的作用较强, 对心脏正位起搏点有显著兴奋作用, 也较少引起心律失常, 如心室纤颤 2. 血管和血压 : 可激动 β 2 受体而舒张血管, 主要是舒张骨骼肌血管, 对肾血管和肠系膜血管的舒张作用较弱, 对冠状动脉也有舒张作用 由于心脏兴奋和血管舒张, 故收缩压升高或不变而舒张压略下降, 脉压增大 3. 平滑肌 : 除血管平滑肌外, 本药也激动其他平滑肌的 β 2 受体, 特别对处于紧张状态的支气管 胃肠道平滑肌都具有舒张作用 其对支气管平滑肌的舒张作用比 AD 强 50

58 4. 其他 : 具有抑制组胺及其他炎症介质释放的作用 升血糖作用较 AD 弱, 在治疗量时, 中枢兴奋作用不明显, 过量时引起呕吐 激动 不安等 临床应用 1. 心搏骤停 : 用于治疗各种原因如溺水 电击 手术意外和药物中毒等引起的心跳骤停 必要时可与肾上腺素和去甲肾上腺素伍用 2. 房室传导阻滞 3. 休克 : 目前临床已少用 可用于心源性休克和感染性休克 对中心静脉压高, 心输出量低者, 应在补足血容量的基础上再用该品 4. 支气管哮喘急性发作 : 常气雾吸入给药, 作用快而强, 但持续时间短 不良反应与注意事项 常见不良反应有心悸 头痛 皮肤潮红等, 过量可致心律失常甚至室颤 禁用于心绞痛 心肌梗死 甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤患者 有心律失常 心肌损害 心悸 诱发心绞痛 头痛 震颤 头晕 虚脱, 个别病例支气管收缩 ( 痉挛 ), 舌下给药可引起口腔溃疡 牙齿损坏 反复使用气雾剂过多会产生耐受性, 使支气管痉挛加重, 疗效降低, 甚至增加死亡率 禁忌症 1. 对其他肾上腺素类药物过敏者, 对该品也有交叉过敏 2. 高血压 甲状腺机能亢进 心绞痛 冠状动脉供血不足 糖尿病等患者慎用 冠心病 心肌炎及甲亢患者禁用 2)β 1 受体激动药多巴酚丁胺 (Dobutamine) 与异丙肾上腺素比较, 本药的正性肌力作用比正性频率作用显著 主要用于治疗心肌梗死并发心力衰竭 药理作用与机制 对心肌产生正性肌力作用, 主要作用于 β 1 受体, 对 β 2 及 α 受体作用相对较小 能直接激动心脏 β 1 受体以增强心肌收缩和增加搏出量, 使心排血量增加 可降低外周血管阻力 ( 后负荷减少 ), 但收缩压和脉压一般保持不变, 或仅因心排血量增加而有所增加 能降低心室充盈压, 促进房室结传导 心肌收缩力有所增强, 冠状动脉血流及心肌耗氧量常增加 由于心排血量增加, 肾血流量及尿量常增加 本品的作用机制并不是间接通过内源性去甲肾上腺素的释放, 而是直接作用于心脏 临床应用 临床用于治疗器质性心脏病心肌收缩力下降引起的心力衰竭 心肌梗塞所致的心源性休克及术后低血压 包括心脏直视手术后所致的低排血量综合征, 作为短期支持治疗 不良反应与注意事项 少数病人可能心率加快 血压升高, 可以滴速减慢处理 其他不良反应有头痛 恶心 心悸 胸痛 气促与心绞痛, 但不常见 严重的可有心律失常 3)β 2 受体激动药本类药物选择性地激动 β 2 受体, 使支气管 子宫和骨骼肌 血管平滑肌松弛, 对心脏 β 1 受体作用较弱 与异丙肾上腺素比较, 本类药物具有强大的解除支气管平滑肌痉挛作用, 而无明显的心脏兴奋作用 常用的药物有沙丁胺醇 特布他林 克仑特罗 奥西那林 沙美特罗等, 临床主要用于治疗支气管哮喘 51

59 过敏性休克应首选肾上腺素, 因为肾上腺素能兴奋心脏, 升高血压, 松弛支气管平滑肌, 消除支气管黏膜水肿, 抑制过敏物质的释放, 缓解呼吸困难, 是治疗过敏性休克的首选药 小思考 1. 拟肾上腺素药如何分类? 每类代表药物是什么? 2. 肾上腺素的药理作用 临床应用和不良反应是什么? 4.4#P 学习目标 熟悉局麻药的药理作用 分类和代表药物 患者, 男,38 岁, 因上腹疼痛 反酸 嗳气 胀满不适 食欲减退入院检查, 在进行插胃管前, 护士将 2% 的利多卡因用注射器注入患者口中, 嘱咐患者不要下咽, 头后仰, 让药液尽可能达到咽后壁,15min 后将药液弃掉, 开始插胃管 问题 : 在进行插胃管前, 护士选将利多卡因注入患者口中的目的是什么? 4.4.1#P " 局部麻醉药简称为局麻药, 是一类局部应用于神经末梢或神经干周围, 能可逆性阻断神经冲动的产生和传导, 在意识清醒的状态下, 使局部痛觉暂时消失的药物 1) 局麻作用 1 局麻药在治疗量 ( 低浓度 ) 时, 能选择性阻断感觉神经的冲动和传导, 使感觉和痛觉均消失, 产生麻醉作用 52

60 2 高浓度 ( 大剂量 ) 的局麻药对各类神经纤维均有阻断作用, 如交感神经 副交感神经 运动神经及中枢神经系统 ; 此外对心血管 胃肠平滑肌 骨骼肌均有麻醉作用, 此作用为局麻药所不需要的作用 3 局麻药对神经纤维的作用是提高神经纤维的兴奋阈 ( 或电刺激阈 ), 降低兴奋性及动作电位幅度, 延长不应期, 直至动作电位 兴奋性 传导性 痛觉和感觉全部丧失而产生麻醉作用 4 神经纤维的种类对局麻药作用的影响 局麻药对不同种类的神经纤维有不同的选择性和敏感性 粗的神经纤维或有髓鞘包裹的神经纤维, 对局麻药的敏感性低, 所需的剂量大 ; 相反, 细的神经纤维或无髓鞘包裹的神经纤维, 对局麻药的敏感性高, 所需的剂量小 麻醉麻醉 (anesthesia) 一词源于希腊文 narkosis, 顾名思义, 麻为麻木麻痹, 醉为酒醉昏迷 因此, 麻醉的含义是用药物或其他方法使患者整体或局部暂时失去感觉, 以达到无痛的目的进行手术治疗 现代麻醉主要包括 4 方面 : 临床麻醉 重症监护 急救复苏和疼痛治疗 2) 作用机制 (1) 局麻药的作用机制 稳定细胞膜, 降低细胞膜对 Na + 的通透性, 阻断 Na + 通道, 阻滞 Na + 内流, 阻止神经细胞动作电位的产生而抑制冲动 传导 麻醉顺序为痛 温觉纤维 > 触压觉纤维 > 中枢抑制性神经元 > 中枢兴奋性神经元 > 自主神经 > 运动神经 > 心肌传导纤维 (2) 吸收作用局麻药从给药部位吸收进入血循环, 称为吸收作用 吸收作用可引起全身反应, 导致不良反应的发生 如中枢神经系统先兴奋后抑制, 中毒时呼吸停止 ; 心血管系统表现为心力减弱, 传导兴奋减弱, 血管扩张继而血压下降 4.4.2#P QRS 1) 毒性反应中枢神经对局麻药的外周神经敏感, 局麻药对中枢的作用是先兴奋后抑制 表现为眩晕 惊恐不安 多言 震颤 神志错乱 惊厥等兴奋症状 中枢过度兴奋后转为抑制, 出现昏迷, 呼吸衰竭而死亡 心血管系统毒性反应表现为抑制心脏, 稳定心肌细胞膜, 抑制心肌细胞 Na + 内流, 降低心肌兴奋性, 心肌收缩力减弱, 传导减慢, 不应期延长 继而扩张小动脉, 血压下降 53

61 2) 过敏反应少数发生, 如普鲁卡因, 必要时皮试 3) 其他蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉时易出现血压下降, 可用麻黄碱防治 为防止局麻药的吸收及延长局麻药的作用时间, 常在局麻药液中加入少量肾上腺素 4.4.3T #P 常用的局麻药见表 4.1 表 4.1 常用局麻药的比较 类别药名维持时间 /h 相对强度相对毒性穿透力主要用途 对氨基苯甲酸酯类 酰胺类 普鲁卡因 0.5~1 1 1 弱 除表面麻醉外的各种局麻 利多卡因 1~2 2 2 强 各种局麻 丁卡因 2~ ~12 强 除浸润麻醉外的各种局麻 布比卡因 5~ 弱 浸润 传导 硬膜外麻 利多卡因属于局麻药, 因胃管置入会导致患者恶心 呕吐 血压升高 心率加快等不良反应, 甚至出现剧烈咳嗽, 导致胃管插入失败 在进行插胃管前, 将利多卡因注入患者口中, 能在咽部产生局麻作用, 减轻患者插管时的不良反应及心理影响, 增加插管成功率 小思考 1. 局麻药的药理作用和主要不良反应有哪些? 2. 常用的局麻药有哪些? 54

62 第 5 章 中枢神经系统药 5.1UVW 学习目标 掌握镇静催眠药的分类及常用药 熟悉苯二氮类的作用及应用 不良反应 患者 : 郑某, 女,53 岁, 反复失眠 2 个月 主要表现难以入睡,10 点上床睡觉, 到凌晨 2 3 点后依然难以入睡, 甚至一夜都不能入睡, 心烦, 经常焦虑 服用安定片治疗 2 周后, 失眠症有所好转 问题 :1. 失眠症如何治疗? 2. 服用安定需注意什么? 5.1.1XY 本类药物的不良反应较轻, 催眠剂量产生眩晕 困倦 乏力和精神运动不协调等作用, 大剂量导致共济失调 运动和语言功能障碍 长期服用有耐受性和成瘾性, 但比巴比妥类药物轻 苯二氮类药物可分为长效 中效和短效药 3 种, 长效药 (t 1/2 20h) 有地西泮 氟西泮等 ; 中效药 (t 1/2 在 6~20h) 有奥沙西泮 氯氮 ; 短效药 (t 1/2 <6h) 有三唑仑等 地西泮 (Diazepam) 别名 安定 作用机制 苯二氮类 (BZ) 作用机理为增强 GABA 能神经的传递功能和突触抑制效应, 还能增强 GABA 与 GABA A 受体的结合 使 Cl - 通道开放频率增加,Cl - 内流增多, 细胞膜超级 55

63 化, 使 GABA 能神经的抑制功能增强 体内过程 口服吸收迅速完全, 血浆蛋白结合率为 99%, 脂溶性高, 首先分布到脑组织, 再分布到脂肪组织 可通过胎盘屏障进入胎儿体内, 孕妇禁用 肝代谢, 肾排泄 也可通过乳汁排出, 造成婴儿嗜睡, 哺乳期妇女禁用 机内注射吸收缓慢, 不规则 静脉注射对中枢作用快而短 作用与应用 1. 抗焦虑作用 : 地西泮是治疗焦虑症的常用药, 可改善患者紧张 恐惧 忧虑 烦躁等情绪 临床也用于麻醉前给药, 缓解患者对手术的紧张 恐惧 不安情绪 2. 镇静催眠作用 : 地西泮是目前治疗失眠症的首选药 本品能缩短睡眠诱导时间, 延长睡眠持续时间 对快相睡眠影响小, 停药后反跳多梦相对较轻, 对慢相睡眠延长, 但无明显不良后果 对入睡困难者, 选用起效快的短效类药物较好 ; 对维持睡眠困难及早醒者, 选用长效类较好 3. 抗惊厥 抗癫痫作用 : 临床用于辅助治疗破伤风 子痫 小儿高热惊厥等 静脉注射地西泮是目前治疗癫痫持续状态的首选药 4. 中枢性肌松作用 : 临床用于缓解脑血管意外 中枢或局部病变引起的肌张力增强和肌肉痉挛 不良反应 1. 治疗量连续用药可出现嗜睡 头昏 乏力等, 大剂量导致共济失调 运动和语言功能障碍, 故驾驶员及其他机械操作者慎用 2. 长期用药可产生一定的耐受性和依赖性, 应避免长期大量使用, 如长期使用应逐渐减量 突然停药会出现反跳现象和戒断症状, 如失眠 焦虑等 3. 注射速度过快或剂量过大, 会导致急性中毒 出现肌张力低下 肌无力 昏迷 呼吸循环抑制 抢救可用氟马西尼 同类药物 艾司唑仑, 别名舒乐安定 ; 氟西泮, 别名氟安定 妥眠灵等 ; 阿普唑仑 : 别名安神宁 安适定等 ; 氯氮 : 别名利眠宁 睡眠睡眠是由于身体内部的需要, 使感觉活动和运动性活动暂时停止, 给予适当刺激就能使其立即觉醒的状态 成年人的睡眠时间因人而异, 通常为 6~9h 不等, 一般认为 7.5h 是合适的 可是老年人的睡眠经常少到 6h 睡眠由两个交替出现的不同时相所组成, 一个是慢波相, 又称非快速眼动睡眠 ; 另一个则是异相睡眠, 又称快速眼动睡眠, 此时相中出现眼球快速运动, 并经常做梦 快速眼动睡眠主要用于恢复体力, 非快速眼动主要用于恢复脑力 失眠是一种最常见的睡眠障碍现象, 它的主要表现是入睡困难 睡眠中间易醒 早醒 睡眠质量低下及睡眠时间明显减少 失眠现象中常见的一种表现是入睡困难, 这种失眠又称 难入睡性失眠 另一种表现是睡眠中间易醒, 睡眠后脑子仍保持一定的警觉程度, 周围稍有响动就被惊醒, 一夜之间反复多次, 实际睡眠时间较少, 第二天头脑昏 56

64 沉沉的, 感觉疲惫无力 这种失眠又称为 浅睡性失眠 或 间断性失眠 还有一种失眠表现是上床以后也能较快地入睡, 但很早就醒来 醒后就不易重新入睡, 眼睁睁地等到天亮, 这种失眠称为 早醒性失眠 或 终点失眠 这种现象多见于中老年人 失眠症是长期存在睡不好的现象, 且白天精神萎靡, 疲惫无力, 情绪不稳, 注意力不集中, 有时还有心慌 心悸等植物神经功能紊乱等现象 分类 巴比妥类药物可分为长效药 (6~8h), 如苯巴比妥等 ; 中效药 (3~6h), 如异戊巴比妥等 ; 短效药 (2~3h), 如司可巴比妥等 ; 超短效药 (10~30min), 如硫喷妥等 作用机制 与苯二氮类不同, 巴比妥类是通过延长 Cl - 开放时间而增加 Cl - 内流, 细胞膜超级化, 使 GABA 能神经的抑制功能增强 不良反应 1. 小剂量使用, 次晨可有嗜睡 困倦 精神不振等后遗症状 以苯巴比妥较为严重 2. 久用可产生耐受性 依赖性 成瘾性 久用骤停会发生反跳现象, 如失眠 梦境增多, 迫使病人继续用药而成瘾, 此时停药会出现戒断症状, 表现为激动 失眠 焦虑 震颤甚至惊厥 3. 用量过大或静脉注射速度过快, 可致急性中毒, 表现为昏睡 呼吸减慢 紫绀 体温及血压下降 死亡 苯巴比妥 (Phenobarbital) 别名 鲁米那 作用与应用 长效巴比妥类药物, 具有较强的镇静催眠 抗惊厥 抗癫痫作用 临床多注射给药, 用于多种原因如小儿高热 子痫 破伤风 脑膜炎 脑出血及药物中毒引起的惊厥 ; 癫痫大发作和癫痫持续状态 ; 麻醉前给药 注意事项 1. 苯巴比妥是肝药酶诱导剂, 提高药酶活性, 不仅加速自身代谢, 还可以加速其他经肝脏转化的药物的代谢, 如双香豆素 皮质激素 性激素 口服避孕药 强心苷 苯巴比妥钠等与苯巴比妥合用时, 可加速这些药物代谢, 减弱其作用, 需加大剂量才能有效 2. 用药期间避免驾驶车辆 机械操作及高空作业 3. 肾功能不全 呼吸功能障碍 对本品过敏者禁用 4. 孕妇 哺乳妇女及老年患者慎用 同类药物 异戊巴比妥, 别名阿米妥 UVW 水合氯醛 (chloralhydrate) 口服易吸收, 用于催眠, 约 15min 起效, 维持 6~8h 此药不缩短快动眼睡眠时间, 停药 57

65 时也无代偿性快动眼睡眠时间延长 对胃有刺激性, 须稀释后口服 久服也可引起耐受性 依赖性和成瘾性 甲丙氨醋 ( 眠尔通 ) 格鲁米特和甲喹酮也都有镇静催眠作用, 久服都可成瘾 苯二氮类药物地西泮在 1963 年获准使用, 它的药效是较早面世的同类药物氯氮的大约 5 倍, 地西泮的销量迅即超过氯氮 其他药厂看到地西泮的成功, 也开发其他新的苯二氮类药物 医药界视苯二氮类药物较以往常用的巴比妥盐类药物更好, 因为后者的治疗剂量和中毒剂量差距较少 ( 即稍微过量便容易中毒 ), 后者在治疗剂量下也有较强镇静作用, 过量服用地西泮较不容易引起死亡, 但如果同时服用大量其他镇静剂或酒类则例外 如服用治疗剂量的地西泮达 6 周或以上, 能产生药物依赖, 停药时可出现脱瘾症状 如服用更大剂量, 可更快产生物质的依赖 因此当停药时, 剂量应在 2~4 周逐渐减少, 以避免脱瘾症状出现 地西泮是 1971 年 精神药物公约 所管制的药物之一, 在世界各地受严格管制 地西泮在中国内地列为第二类精神药物, 在香港列为第一类精神药物, 在台湾列为第四级精神药物 1. 失眠的治疗有对因和对症治疗 对于大多说失眠者来说, 失眠仅是一种表现, 除了给患者及时作心理疏导以缓解其精神压力 工作压力等, 同时进行药物治疗 2. 苯二氮类治疗量连续用药可出现嗜睡 头昏 乏力等, 大剂量导致共济失调 运动和语言功能障碍, 故驾驶员及其他机械操作者慎用 长期用药可产生一定的耐受性和依赖性, 应避免长期大量使用 小思考 1. 苯二氮类药物的代表药物是什么? 首选治疗哪些疾病? 2. 巴比妥类药物的代表药是什么? 应用有哪些? 3. 比较苯二氮类药物和巴比妥类药物作用有何不同? 58

66 5.2NZ[ (N\] 学习目标 掌握苯妥英钠 卡马西平等的药理作用 作用机制 临床应用 不良反应 熟悉丙戊酸钠 巴比妥类等的作用及应用特点 ; 抗惊厥药硫酸镁的临床应用 患者, 男 63 岁, 症状 : 反复出现夜间睡眠中突然喊头晕坐起, 大叫一声即倒下, 唤不醒, 全身强直伴尿失禁,5~10min 后自然缓解, 醒后自诉全身乏力, 无胸闷气急 心电图, 未见异常, 血糖在正常范围内, 电解质 肝功能 肾功能检查均在正常范围,24h 后动态心电图仍无异常, 故转神经科 问题 : 此种癫痫发病用哪种药合适? 5.2.1NZ[ 癫痫是一类慢性 反复性 突然发作性大脑功能失调, 其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散 由于异常放电神经元所在部位 ( 病灶 ) 和扩散范围不同, 临床表现为不同的运动 感觉 意识和植物神经功能紊乱的症状 1) 全身性发作 (1) 强直 阵挛性发作 ( 大发作 ) 突然意识丧失, 先出现全身肌肉强直性痉挛, 约 20s 后转入阵挛性抽搐, 持续数分钟 如大发作连续发生, 患者持续昏迷, 则称为癫痫持续状态, 不及时解救会危及生命 (2) 失神性发作 ( 小发作 ) 突然短暂意识丧失, 动作中断, 但无抽搐, 脑电图改变持续数秒钟即恢复, 每天可反复发作数 10 次以上, 以儿童多见 (3) 肌阵挛性发作部分肌群发生短暂 ( 约 1s) 抽搐 2) 局部性发作 (1) 单纯局限性发作一般无意识障碍, 局部肢体或部分肌群发生抽搐或感觉异常, 持续 20~60s 59

67 (2) 复合性局限性发作 神经运动性发作, 突发性行为异常, 无意识动作, 如唇抽动 摇头等, 持续 30s~2min 抗癫痫药的作用机制, 从电生理学观点看, 有两种方式 : 抑制病灶神经元过度放电, 或作用于病灶周围正常神经组织, 遏制异常放电的扩散 目前, 癫痫的主要治疗方法是长期服用抗癫痫药物控制症状 苯妥英钠 (chloralhydrate) 苯妥英钠为二苯乙内酰脲的钠盐 作为最常用的抗癫痫药已有半个多世纪的历史 体内过程 苯妥英钠口服吸收慢而不规则, 达峰浓度时间可早于 3h, 也可迟于 12h 不同制剂的生物利用度显著不同, 且有明显的个体差异 药物在体内分布广泛, 能穿透血 脑屏障, 脑实质内的浓度是血浆浓度的 1~3 倍 由于本品呈强碱性 (ph=10.4), 刺激性大, 故不宜肌内注射 癫痫持续状态时可作静脉注射 血浆蛋白结合率约 90% 60% ~70% 在肝内质网中代谢为无活性的对羟基苯基衍生物, 以原形由尿排出者不足 5% 消除速率与血浆浓度有密切关系 低于 10μg/mL 时, 按一级动力学消除, 血浆 t 1/2 为 6~24h; 高于此浓度时, 则按零级动力学消除, 血浆 t 1/2 可延长至 20~60h, 且血药浓度与剂量不成比例地迅速升高, 容易出现毒性反应 由于常用量时血浆浓度有较大个体差异, 又受诸多因素影响, 最好在临床药物监控下给药 作用机制 苯妥英钠对各种组织的可兴奋膜 ( 包括神经元和心肌细胞膜 ) 有稳定作用, 可降低其兴奋性 这与其治疗浓度 (10μmol/L 以下 ) 时即阻滞 Na + 通道, 减少 Na + 内流有关 苯妥英钠的这一作用具有明显的使用依赖性 (use depen lence) 因此, 对高频异常放电的神经元的 Na + 通道阻滞作用明显, 抑制其高频反复放电, 而对正常的低频放电并无明显影响 苯妥英钠还抑制神经元的快灭活型 (T 型 )Ca 2+ 通道, 抑制 Ca 2+ 内流 此作用也呈使用依赖性 较大浓度时, 苯妥英钠能抑制 K + 外流, 延长动作电位时程和不应期 临床应用 1. 抗癫痫 : 苯妥英钠是治疗强直 阵挛性发作 ( 大发作 ) 和单纯局限性发作的首选药 但对失神发作 ( 小发作 ) 和肌阵挛性发作无效, 有时甚至使病情恶化 2. 治疗中枢疼痛综合征 : 中枢性疼痛综合征包括三叉神经痛 坐骨神经痛和舌咽神经痛等, 其神经元放电与癫痫有相似的发作机制, 感觉通路神经元在轻微刺激下即产生强烈放电, 引起剧烈疼痛 苯妥英钠能使疼痛减轻, 发作次数减少 3. 抗心律失常 : 主要治疗室性心律失常, 对强心肝中毒所致心律失常疗效好 不良反应 严重的不良反应较少, 但一般不良反应发生率高 1. 胃肠反应 : 本药为强碱性, 可刺激胃肠道引起恶心 呕吐 食欲减退 上腹痛等, 餐后服用可减轻 2. 牙龈增生 : 多见于青少年, 发生率约 20%, 为胶原代谢改变引起结缔组织增生的结果 注意口腔卫生, 经常按摩牙龈, 可防止或减轻 一般停药 3~6 个月后可恢复 3. 巨幼红细胞性贫血 : 久服可致叶酸吸收及代谢障碍, 抑制二氢叶酸还原酶, 有时可发生巨幼细胞性贫血 补充甲酰四氢叶酸治疗有效 过敏反应 : 药热 皮疹 粒细胞缺乏 再生障碍性贫血, 偶见肝坏死 5. 中枢神经系统反应 : 轻度中毒可出现眩晕 共济失调 语言不清 头痛和眼球震颤等 重

68 度中毒 ( 血药浓度大于 40μg/mL) 可出现精神异常 昏睡 昏迷, 故应控制剂量 6. 其他 : 妊娠早期用药, 偶致畸胎, 如腭裂等 静脉注射过快时, 可致心律失常 心脏抑制和血压下降, 宜在心电图监护下进行 药物相互作用 苯妥英钠为肝药酶诱导剂, 能加速多种药物 ( 如皮质激素和避孕药等 ) 的代谢而降低药效 苯妥英钠与异烟肼 氯霉素等肝药酶抑制剂合用时, 血药浓度升高, 疗效增强 ; 与苯巴比妥 乙醇等肝药酶诱导剂合用时, 血药浓度降低, 疗效降低 卡马西平 (carbamazepine) 别名 酰胺咪嗪 药理作用及临床应用 1. 抗癫痫 : 卡马西平的作用机制与苯妥英钠相似 治疗浓度时能阻滞 Na + 通道, 抑制癫痫灶及其周围神经元放电 对复合性局部性发作有良好疗效, 至少 2/3 病例的发作可得到控制和改善 对强直 阵挛性发作 ( 大发作 ) 和单纯局部性发作也为首选药之一 2. 抗外周神经痛 : 对中枢性痛症 ( 三叉神经痛和舌咽神经痛 ) 有效, 其疗效优于苯妥英钠 3. 抗躁狂 抗抑郁 : 对躁狂症 抑郁症的治疗作用明显, 尚能减轻或消除精神分裂症的躁狂妄想症状 可用于锂盐无效的躁狂症病人 体内过程 口服吸收良好,2~6h 达血药峰浓度 血浆蛋白结合率为 80% 在肝中代谢为有活性的环氧化物 血浆 t 1/2 在用药之初平均为 35h 因本品为药酶诱导剂, 连续用药 3~ 4 周后, 半衰期可缩短 50% 不良反应 用药早期可出现多种不良反应, 如头昏 眩晕 恶心 呕吐和共济失调等, 亦可有皮疹和心血管反应 但一般并不严重, 不需中断治疗, 一周左右逐渐消退 少见而严重的反应, 包括骨髓抑制 ( 再生障碍性贫血 粒细胞减少和血小板减少 ) 肝损害和心血管虚脱 苯巴比妥 (carbamazepine) 药理作用 苯巴比妥的中枢抑制作用在第 5 章 中已作详细介绍 近来发现, 苯巴比妥的作用与苯妥英钠相似, 也抑制 Na + 内流和 K + 外流, 但需较高浓度 对异常神经元有抑制作用, 抑制其异常放电和冲动扩散 临床应用 苯巴比妥对除失神小发作以外的各型癫痫, 包括癫痫持续状态, 都有效 但因其中枢抑制作用明显, 都不作为首选药, 仅癫痫持续状态时常用以静脉注射 但临床更倾向于用戊巴比妥钠静脉注射以控制癫痫持续状态 扑米酮 (primidone) 别名 扑痫酮 药理作用 在体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺 曾认为此二代谢产物是其抗癫痫作用的基础 但有报道认为, 扑米酮本身的抗癫痫机制更像苯妥英钠, 具有独立的抗癫痫作用 临床应用 扑米酮对单纯性发作和强直 阵挛性发作 ( 大发作 ) 的疗效优于苯巴比妥, 但对复合性局部性发作的疗效不及卡巴西平和苯妥英钠 丙戊酸钠 (sodiumvalproate) 药理作用 丙戊酸钠是一种不含氮的广谱抗癫痫药 抗癫痫作用与增加脑内抑制性神 61

69 经递质 GABA 的含量, 降低神经元的兴奋性而控制发作, 抑制神经细胞膜 Na + 内流有关 临床应用 可用于各种癫痫 尤其适用于全身性肌强直 阵挛性发作 失神性发作和肌阵挛发作, 是治疗肌强直 阵挛性发作合并失神性发作的首选药 不良反应 丙戊酸钠的不良反应较轻 但近偶见有肝损害, 表现为天门冬氨酸氨基转移酶升高, 少数有肝炎发生, 个别可因肝功能衰竭而死 2 岁以下儿童, 多药合用时特别容易发生致死性肝损害 10 岁以上儿童耐受性较好 对胎儿有致畸作用, 常见脊椎裂 乙琥胺 (ethosuximide) 乙琥胺只对失神小发作有效 其疗效不及氯硝西泮, 但副作用较少 至今仍是治疗小发作的常用药 对其他型癫痫无效 常见副作用有嗜睡 眩晕 呃逆 食欲不振和恶心 呕吐等 偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症 严重者可发生再生障碍性贫血 苯二氮类苯二氮类用于癫痫治疗者有地西泮 氯硝西泮 硝西泮和氯巴占, 地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一 静脉注射见效快, 安全性较大 但偶可引起呼吸抑制, 宜缓慢注射 (1mg/min) 苯二氮类的副作用是中枢抑制作用明显, 甚至发生共济失调 久用可产生耐受性, 骤然停药时发生症状反跳和戒断症状, 原有发作加剧 癫痫的临床用药原则 1) 合理选药对症选药, 并结合不良反应依次选取 临床用药的原则癫痫类型治疗药物强直 阵挛性发作 ( 大发作 ) 苯妥英钠 卡马西平 苯巴比妥 扑米酮 丙戊酸钠失神性发作 ( 小发作 ) 乙琥胺 氯硝西泮 丙戊酸钠复合性局限性发作卡马西平 扑米酮 丙戊酸钠 肌阵挛性发作 癫痫持续状态 糖皮质激素 氯硝西泮 丙戊酸钠 地西泮 劳拉西泮 苯妥英钠 苯巴比妥 2) 症状性癫痫应消除病因如治疗脑寄生虫 切除肿瘤等 但残余病灶和术后瘢痕形成者仍可引起癫痫发作, 需要药物治疗 3) 治疗方案个性化治疗初期一般用一种药物, 从小剂量开始逐渐增加剂量, 达最大耐受量而无效时先改用另一种药物, 都无效时再考虑合并用药 采用联合用药时应在原药基础上加用其他 62