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佟章
7 years ago
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1 第五章传出神经系统药理概论 Drugs Affecting the Autonomic Nervous System 贺海波 : O: , QQ: hjy219@126.com(s3301) 天然产物研究与利用湖北省重点实验室 ( 三峡大学 )

2 陈克恢 --- 麻黄碱陈克恢 : 是 20 世纪国际药理学界的一代宗师, 也是中国药理学界引以为荣的现代中药药理学研究的创始人他的学术思想, 对合成药物的研究和中草药等天然药物的研究都是有指导意义的突出贡献 : (1) 首先发现麻黄素的药理作用, 为推动交感胺类化合物的化学合成奠定了基础, 并为从天然产物中寻找开发新药起了典范作用 (2) 急性氰化合物中毒的方法, 并被沿用至今简历 : (1)1898 年 2 月 26 日生于上海郊区农村 (2)1918 年 : 留美预备学校清华学堂 ( 清华大学前身 ) 毕业 (3)1920 年 : 美国威斯康辛大学药学系毕业, 获理学士学位 (4)1923 年 : 获威斯康辛大学生理学博士学位 (5) 年 : 任北京协和医学院药理系助教 (6)1925 年 : 约翰霍普金斯大学医学院临床室实习, 并兼任药理系助教 (7)1927 年 : 获医学博士学位, 并晋升为药理学副教授 (8) 年 : 任美国礼来药厂研究部主任 (9) 年兼任美国印地安那大学医学院药理学教授和印地安那波里期医院医事顾问 (10)1988 年 12 月 12 日 : 逝世于美国旧金山

3 nature 谈亚洲传统医学第一次国际顶级科学刊物以专刊的形式报告亚洲传统医学 ( 中医 ), 继屠呦呦 2011 年 9 月问鼎拉斯科奖后中医药再次被聚焦. Tu YY. The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine. Nature Medicine, 2011, 17: 专刊 12 篇文章, 分别围绕中医的基本理念, 中医临床, 中医现代化, 中草药及环境保护等主题展开讨论. 肘后备急方青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之当前西方的现代医学实践者们开始接纳一些中医重要理念, 尤其是整体观理念. 他们开始认同某些疾病的病因是由多方面因素引起的机体不平衡而造成, 而非单一或局部病因, 治疗应从整体入手 ; 青蒿素和三氧化二砷的发现并不代表传统医学和现代医学的理想结合. 如果能找到巧妙合理的研究方法, 传统医学中的独特理论也将会大放异彩. nature 在这一专刊展望中对中国传统医药学的前途进行了充分的肯定, 但需要做的努力还是很多的!( 前途是光明的, 道路是曲折的!) 也折射出对掌握中医药和现代生物学双才的需要.

4 屠呦呦 --- 青蒿素 2011 年度拉斯克奖拉斯克奖设立 65 年来首次颁予中国科学家, 也是中国生物医学界迄今获得的世界级最高大奖屠呦呦教授领导的团队将一种古老的中医疗法转化为最强有力的抗疟疾药, 使现代技术与传统中医师们留下的遗产相结合, 将其中最宝贵的内容带入 21 世纪, 在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命在人类的药物史上, 一项能缓解数亿人疼痛和压力, 并挽救上百个国家数百万人生命的发现的机会并不常有青蒿素这一高效抗疟疾药的发现很大程度上归因于屠呦呦及其团队的洞察力视野和顽强信念, 屠教授的工作为世界提供了过去半个世纪里最重要的药物干预方案

5 青蒿素世界每年死于疟疾的病人超过 300 万, (523) 周恩来批示成立了抗疟疾防治小组青蒿治疟五十二病方神农本草经大观本草本草纲目等 1972 年从青蒿中分离出活性物质 ---- 青蒿素 ( 李英 ) 1977 年, 我国科学家通过科技文献以论文向世界公布青蒿素类抗疟药研发过程化学结构等研究成果由于当时知识产权保护意识缺乏, 导致青蒿素研制核心技术在国内外未申请专利, 致使国外各大制药公司通过科技文献仿制后, 纷纷进行后续研究, 抢先申请专利, 并利用专利占领国际抗疟药物市场 SWISS NOVARTIS 申请青蒿素相关专利, 当前国外申请仅限于李国桥的三件申请

6 青蒿 --- 黄花蒿苦辛寒, 归肝胆肾经退虚热凉血解暑截疟目前全球青蒿素原料植物青蒿供应量的 80% 来自重庆酉阳

7 青蒿素青蒿素类中药正在为全球遏制疟疾蔓延作出卓越贡献程津培副部长率中国青蒿素及其衍生物研究协作集体接受泰国玛希隆医学奖 Richard Feachem( 左 ) 认为在全球治疗疟疾的药物方面, 以青蒿素为原材料的药物得以在全球推广, 中国在原材料方面为世界作出了很大贡献右为卫生部副部长黄洁夫

8 青蒿素 --- 中国的福星 2005 年,WHO 计划从酉阳购买 1 亿剂青蒿素类药物, 价值 3 亿元, 干青蒿价格从以前的每公斤 2.80 元涨至最高 6 元, 2005 年 WHO 从中国购 4 亿美元的青蒿素制剂

9 主要讲授内容第一节传出神经系统的结构和功能第二节传出神经系统的递质和受体第三节传出神经系统的生理功能第四节传出神经系统药物的作用方式和分类

10 一神经系统分类中枢神经神经系统周围神经中枢神经抑制药 : 镇静催眠药等中枢兴奋药 : 咖啡因等传入神经 : 局麻药物传出神经 : 传出神经系统药物传入神经感受器中枢神经传出神经效应器局麻药交感副交感运动神经传出药物

11 神经系统分类躯体运动神经系统躯体感觉神经系统传出神经系统传入神经系统

12 传出神经分类传出神经支配心脏平滑肌和腺体等效应器自主神经 Autonomic nerve 运动神经 Somatic motor nerve 交感神经 Sympathetic nerve 副交感神经 Parasympathetic nerve 支配骨骼肌节前 fiber 短节后 fiber 长节前 fiber 长节后 fiber 短

13 交感神经系植物神经骨骼肌血管统传出神经系统分类

14 自主神经系统分部示意图

15 传出神经的解剖分类传出神经分类模式图 Ach: 乙酰胆碱 NA: 去甲肾腺素

16 传出神经的解剖分类运动神经系统图 : 神经元位于脑或脊髓中, 神经冲动通过神经纤维直接投射到到骨骼肌上自主神经系统图 : 节前神经元位于脑或脊髓中, 节前神经元向自主神经节投射神经冲动, 节后神经元与靶器官连接突触 : 节前纤维与次一级神经元的连接 ; 神经末梢与效应器的连接由突触前膜突触间隙突触后膜三部分组成

17 突触的功能突触间隙 : 前膜与后膜间的空隙, 间隙宽约有 15~1000nm, 间隙内存在有递质及灭活递质的酶突触前膜 : 神经末梢靠近间隙的细胞膜称突触前膜, 前膜是神经递质合成贮存释放的部位, 前膜存在受体突触后膜 : 效应器或次一级神经元靠近的细胞膜称突触后膜, 后膜上有与递质相结合受体

18 突触的传递当神经冲动传到突触前末梢, 触发前膜中的 Ca 通道开放, 一定量的 Ca 顺浓度差流入突触扣在 Ca 的作用下一定数量的突触泡与突触前膜融合后开口, 将内含的递质外排到突触间隙被释放的递质, 扩散通过突触间隙, 到达突触后膜, 与位于后膜中的受体结合, 形成递质受体复合体, 触发受体改变构型, 开放通道, 使某些特定离子得以沿各自浓度梯度流入或流出这种离子流所携带的净电流, 使突触后膜出现极化, 重新产生电冲动或生物学效应, 实现神经冲动的化学传递

19 二传出神经系统的主要递质递质 : 当神经冲动到达末梢时, 从末梢释放的一种化学传递物称为递质. 递质传递神经的冲动和信号, 与受体结合产生效应递质是由神经末梢膨体内合成贮存前膜释放, 释放的递质与受体结合产生效应, 或被酶所灭活胆碱能神经 : 全部交感副交感神经节前 fiber 运动神经全部副交感神经的节后 fiber 极少数交感神经的节后 fiber ( 支去甲肾上腺素能神经 : 绝大数交感神经的节后纤维配汗腺骨骼肌血管 ) 支配肾上腺的交感 N

20 Ach 的代谢

21 NA 等的生物合成

22 NA 等的储存

23 NA 等的释放

24 NA 等的消除

25 NA 的代谢

26 神经的递质和受体

27 传出神经的受体受体命名根据能与之选择性结合的递质来命名胆碱受体 acetylcholine receptor 受体分类及分型受体的分布及效应肾上腺素受体 adrenoceptor

28 传出神经的受体 ( 一 ) 受体命名 1) 根据受体分布的部位 : 突触后膜和突触前膜受体 2) 根据递质选择性与受体结合的不同而命名 (1) 胆碱受体 (acetylcholine receptor): 能选择性与 Ach 相结合的受体 (2) 肾上腺素受体 (adrenoceptor) : 能选择性与 NA AD 相结合的受体

29 受体的分类及分型

30 胆碱受体存在于某些种类的蕈类中

31 胆碱受体的分布及效应

32 外分泌腺平滑肌中枢神经外分泌腺平滑肌中枢神经中枢神经中枢神经中枢皮质海马中枢皮质海马突触前膜突触前膜神经节神经节胃粘膜壁细胞胃粘膜壁细胞瞳孔括约肌睫状肌瞳孔括约肌睫状肌中枢突触前膜中枢突触前膜心脏心脏外分泌腺外分泌腺胃肠支气管平滑肌逼尿肌胃肠支气管平滑肌逼尿肌血管平滑肌血管平滑肌中枢中枢 1 M-R M5 M1 M2 M3 M4 不清中枢兴奋中枢兴奋抑制抑制 Ach Ach 释放释放神经节除极化神经节除极化胃酸分泌胃酸分泌收缩收缩抑制抑制 Ach Ach 释放释放抑制抑制分泌分泌收缩收缩扩张扩张抑制抑制胆碱受体分布及效应

33 胆碱受体分布及效应分为 : 效应器上 M 受体的分布及效应突触前膜 M 受体效应激动时抑制 Ach 释放 ( 负反馈 )

34 效应器上 M 受体的分布及效应 : 平滑肌胃肠瞳孔括约肌睫状肌膀胱逼尿肌支气管血管膀胱括约肌外分泌腺中枢 ( 少 ) 分布少汗腺唾液腺胃腺呼吸道腺分布多舒张分布少心脏 ( 少 ) 窦房结心房房室结心室兴奋 / 抑制 R 密集收缩分泌减少抑制

35 N 胆碱受体分布及效应 Nm 受体 (N 2 ) 骨骼肌 ( 运动终板 ) 收缩 Nn 受体 (N 1 ) 神经节复杂

36 肾上腺素受体分布及效应 α 1 血管平滑肌 ( 多 ) 瞳孔开大肌肝脏皮肤粘膜内脏血管收缩糖原分解 / 糖异生 1α 受体胃肠平滑肌松弛 α 2 突触前膜负反馈抑制 NA 皮肤粘膜血管突触后膜 (20%( 20%) 胃肠平滑肌 NA 的释放收缩松弛

37 肾上腺素受体分布及效应 β 1 心脏肾小球旁系细胞兴奋肾素分泌 2 β 受体 β 2 β 3 支气管平滑肌骨骼肌血管冠状血管肝脏突触前膜脂肪细胞扩张糖原分解糖异生脂肪分解促进 NA 释放脂肪分解中枢 β 受体 : 激动时交感神经活性增加多数 β 受体阻断药不能阻断 β 3 受体

38 三传出神经系统的生理功能 1 胆碱能神经兴奋 ( 乙酰胆碱释放作用于受体 ) ⑴ 心脏 (M): 心率传导心收缩力 ( 弱 ) ⑵ 平滑肌 (M) ⑶ 腺体 (M) : 分泌 (5) 骨骼肌 (N2): 收缩膀胱逼尿肌胃肠平滑肌眼内肌 ( 瞳孔括约肌睫状肌 ) 支气管平滑肌血管平滑肌舒张 ⑷ 肾上腺髓质 (M) 分泌收缩

39 三传出神经系统的生理功能 2) 去甲肾上腺素能神经兴奋 ⑴ 心脏 (β 1 ) 兴奋 ⑵ 血管 ⑶ 其它平滑肌皮肤粘膜 (α 1 ) 内脏血管 (α 1 ) 骨骼肌血管 (β 2 ) 冠状血管 (β 2 ) 收缩血压升高舒张血压下降舒张支气管 (β 2 ) 抑制胃肠道平滑肌 (α 2 ) 抑制眼内肌 ( 瞳孔开大肌 α ) 收缩瞳孔扩大等 ⑷ 肝 : 糖原及脂肪分解增加

40 三传出神经系统的生理功能注意 : 这些功能的变化, 有利于机体适应环境的急剧变化机体的多数器官组织均接受去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经的双重支配, 在多数情况下此两类神经兴奋所生产的效应是相反的相互拮的, 这有利于调节机体的功能

41 四传出神经系统药物的作用方式和分类 ( 一 ) 基本作用 1) 直接作用于受体 : 药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合, 产生的效应与神经末梢释放递质的效应相似, 称为激动药药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用, 并妨碍递质与受体结合, 从而产生递质相反的作用, 称为阻断药或拮抗药 2) 影响递质 (1) 影响递质释放 1 促进递质释放如麻黄素, 间羟胺等 2 抑制递质释放如可乐定, 碳酸锂等 (2) 影响递质转运和贮存如利舍平, 去甲丙咪嗪等 (3) 影响递质的转化如 AchE 抑制药 : 新斯的明, 有机磷酸酯类等

42 传出神经系统药物分类

43 传出神经系统药物分类

44 思考题 1) 传出神经系统根据释放的递质不同可以分为几类, 各类分别包括哪些神经? 2) 试述乙酰胆碱和去甲肾上腺素的生物合成贮存释放和代谢过程? 3)M N α β 受体的分布及激动时的效应? 4) 传出神经药物的作用方式及分类?

45 第六章胆碱受体激动药 Cholinoceptor agonists

46 主要讲授内容第一节胆碱受体激动药第二节作用于胆碱酯酶的药

47 胆碱受体激动药物分类 M N 胆碱受体激动药 : 无临床实用价值, 主要作为药理学研究的工具药主要有乙酰胆碱胆碱受体激动药 M 胆碱受体激动药 : 临床药物较多, 具有较好的临床实用价值 N 胆碱受体激动药 : 主要有古丁, 对 N1 N2 受体均有激动作用, 无实用价值, 仅具有毒理学上的意义

48 一胆碱受体激动药 ( 一 ) M N 胆碱受体激动药乙酰胆碱 (acetylcholine, Ach) [ 来源 ] 1) 内源性 :Ach 为胆碱能神经递质 2) 人工合成 :Ach 脂溶性差, 口服不吸收, 也难通过血脑屏障, 进入胃肠道的 Ach 易在 AchE 的作用下迅速水解失效, 只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用 3) 由于 Ach 在体内作用广泛, 选择性差, 无临床实用价值 Ach 主要作为药理学研究的工具药 [ 药理作用 ] 1) 血管作用 : 扩管 2) 心脏作用 : 三负 3) 平滑肌作用 : 兴奋 4) 腺体作用 : 兴奋 5) 骨骼肌作用 : 痉挛 6) 眼睛作用 : 缩瞳

49 胆碱受体激动药卡巴胆碱 (carbachol) 卡巴胆碱药理作用与 Ach 相似, 但不易被 AchE 水解, 故作用时间较长由于体内作用广泛, 选择性较差, 副作用较多, 很少全身给药目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼醋甲胆碱 (methacholine) 药理作用与 Ach 相似, 可被 AchE 水解, 但水解较慢, 故作用较长对心血管系统作用明显, 副作用多临床主要用于口腔粘膜干燥贝胆碱 (bethanechol, 氯贝胆碱 ) 药理作用与 Ach 相似, 不易被 AchE 水解本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强, 对心血管作用弱临床用于术后腹胀气, 尿潴留, 胃张力减退症等

50 胆碱脂类药物药理特性比较药物对 AchE 阿托品 M 样作用 N 样作用敏感性拮抗作用心血管胃肠道膀胱眼 Ach 卡巴胆碱醋甲胆碱贝胆碱 ±

51 一胆碱受体激动药 ( 二 ) 生物碱类(M 受体激动药 ) 毛果芸香碱 (pilocarpine, 匹鲁卡品 ) [ 药理作用 ] 作用机制 : 激动 M 受体, 产生 M 样作用对眼睛和腺体作用明显, 对心血管的影响小 1) 对眼睛的作用 (1) 缩瞳 : 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的 M 受体, 使虹膜括约肌收缩, 瞳孔缩小 (2) 降低眼内压 : 房水产生及回流

52 一胆碱受体激动药 (3) 调节痉挛睫状肌 M 受体兴奋, 睫状肌收缩, 睫状肌向眼中心部方向拉紧, 悬韧带松弛, 晶状体变凸, 屈光度增大, 近物清楚, 远物模糊称调节痉挛 2) 对腺体作用睫状肌皮下注射 10~15mg 毛果芸香碱, 可明显增加汗腺唾液腺的分泌 [ 临床应用 ] 1) 青光眼 : 毛果芸香碱是青光眼首选药物晶状体特点 : 作用快温和短暂, 刺激性小, 渗透性好 2) 虹膜炎 : 与扩瞳药交替使用, 防止虹膜与晶状体粘连 3) 口腔干燥 : 口服增加唾液腺的分泌, 可治疗颈部放疗后的口腔干燥悬韧带 [ 不良反应 ] 眼科局部用药无明显不良反应剂量过大或口服给药时可出现 M 受体过度兴奋的症状可用阿托品对抗 [ 注意 ] 滴眼时应压迫眼内眦, 防止药液吸收产生副作用

53 一胆碱受体激动药 ( 三 )N 胆碱受体激动药烟碱 (Nicotine, 尼古丁 ) 烟碱是烟叶 (tobacco) 中的主要成分国产晒烟中含烟碱 3~8%,, 经加工制成烤烟后含烟碱 1~2% [ 药理作用 ] 小剂量兴奋, 大剂量抑制 1) ) 对 N1 受体兴奋 2) ) 对 N2 受体兴奋 3) ) 长期吸烟与许多疾病有关 : 肿瘤高血压冠心病溃疡病呼吸系统疾病等 [ 毒性作用 ] 烟碱在临床上无实用价值, 但在毒理上有很大的意义烟碱剧毒, 急性中毒死亡快, 与氰化物相似成人致死量约为 50mg, 一支烟卷约含半个致死量的烟碱 (20~30mg),, 一支雪茄烟含烟碱量 100~150mg 烟碱在粘膜极易吸收, 吸收后 80~90% 在体内破坏, 少部分以原形从肾排出山梗菜碱 (lobeline,( 洛贝林 ):N1 N1 受体激动药兴奋呼吸中枢

54 二作用于胆碱酯酶的药 AChE 胆碱酯酶 (cholinesterase, AChE) 乙酰胆碱酯酶 ( 真性胆碱酯酶,AChE), 主要位于神经元肌肉接头等组织中假性胆碱酯酶 ( 丁酰胆碱酯酶, Bu-CHE) 主要位于神经胶质细胞血浆肠肝等中

55 二作用于胆碱酯酶的药 Glu: 谷氨酸 Ser: 丝氨酸 His: 组氨酸

56 二作用于胆碱酯酶的药易逆性抗胆碱酯酶药 : 新斯的明毒扁豆碱加兰他敏等抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药 : 有机磷酸酯类药

57 二作用于胆碱酯酶的药新斯的明 (neostigmine), 为人工合成品 [ 体内过程 ] 1) ) 本品具有季胺基团, 不通过血脑屏障, 无中枢作用 ; 不透过角膜, 对眼睛无明显作用 2) ) 口服吸收差, 口服剂量比皮下注射剂量大 10 倍以上临床可采用皮下或肌肉注射, 静脉注射有一定危险性注射后 5~10min 起作用, 维持 2~4h 3) ) 新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解, 部分以原形肾排 [ 药理作用及作用机制 ] 1) ) 抑制 AChE,, 使 Ach 增加, 产生 M 和 N 样作用 2) ) 直接激动 N2 受体 3) ) 促进运动神经末梢释放 Ach 4) ) 新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强, 对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强, 对心血管腺体眼睛及支气管平滑肌的作用较弱

58 二作用于胆碱酯酶的药 [ 临床应用 ] 1) ) 重症肌无力 2) ) 术后腹胀气和尿潴留 3) ) 阵发性室上性心动过速 4) ) 非除极化肌松药过量中毒的解救 [ 不良反应 ] 胆碱能危象 (cholinergic crisis): : 重症肌无力的病人, 短时间内反复给药, 造成剂量过大所致表现为恶心呕吐腹痛心动过缓肌震颤和无力本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人

59 二作用于胆碱酯酶的药毒扁豆碱 (physostigmine, 依色林,eserine) 本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱, 现已人工合成本品水溶液不稳定, 药液为棕色, 易氧化成红色后, 使疗效减弱, 而且刺激性大 [ 作用机制 ] 抑制 AchE,, 使 Ach 增加, 通过 Ach 兴奋虹膜括约肌上的 M 受体, 使瞳孔缩小, 前房角间隙变宽, 房水易于回流而降低眼内压 [ 药物特点 ] 1) ) 主要用于治疗青光眼, 但不作首选药 2) ) 作用快强持久, 可维持 1~2 天 3) ) 局部刺激性大, 滴眼后可引起明显的睫状肌收缩, 引起头痛, 长期用药, 病人不易耐受 4) ) 本品为叔胺类化合物, 无季胺结构, 易通过血脑屏障, 产生中枢作用, 小剂量兴奋, 大剂量抑制 5) ) 本品对 M N 受体兴奋作用选择性差, 副作用大, 全身毒性反应严重, 大剂量中毒时可引起呼吸麻痹

60 思考题 1) ) 将动眼神经睫状神经节切除 ( 切除瞳孔括约肌上的神经支配 ), 问分别用毛果芸香碱毒扁豆碱新斯的明滴眼, 是否可以缩小瞳孔? 为什么? 2) ) 在暗室下, 分别用毛果芸香碱毒扁豆碱新斯的明滴眼, 是否可以缩小瞳孔? 为什么?

61 参考答案 1) 毛果芸香碱可以, 毒扁豆碱新斯的明不能因为毛直接 (+)( ) 瞳孔括约肌上的 MR,, 而毒扁豆碱新斯的明是通过 (-)che( che,, 使 Ach 增多发挥作用的, 当神经被切除,Ach, 无释放, 故不能 2) 毛果芸香碱可以, 毒扁豆碱新斯的明不能因为暗室里, 瞳孔散大, 括约肌松弛, 开大肌收缩, 此时,Ach, 释放量很少, 胆碱酯酶抑制剂作用弱

62 第七章胆碱受体阻断药 cholinoceptor blocking drugs

63 主要讲授内容第一节 M 胆碱受体阻断药第二节 N 胆碱受体阻断药

64 胆碱受体阻断药分类 M 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 N 胆碱受体阻断药

65 一 M 胆碱受体阻断药分类 M 1 胆碱受体阻断药 : 阿托品哌仑西平 M 胆碱受体阻断药 M 2 胆碱受体阻断药 : 阿托品 M 3 胆碱受体阻断药 : 阿托品异丙基阿托品

66 M 胆碱受体阻断药阿托品 (atropine) 阿托品是从颠茄植物中分离出的生物碱, 为消旋莨菪碱现已人工合成 [ 药理 ] 作用特点 (1) 阿托品为竞争性 M 胆碱受体阻断药, 对 M 胆碱受体有高度的选择性及有较强的亲和力, 阻断 Ach 对 M 胆碱受体的激动作用 (2) 阿托品与 M 胆碱受体结合后内在活性很小, 一般不产生激动作用 (3) 阿托品对 M 胆碱受体亚型的选择性较低, 对 M1M2M3 受体均有阻断作用 (4) 大剂量阿托品对 N1 ( 神经节 ) 胆碱受体有阻断作用 (5) 阿托品对 Ach 的生物合成贮存释放过程均无影响药理作用 1) 腺体 (1) 阿托品阻断 M 胆碱受体抑制腺体分泌对唾液腺汗腺抑制作用最强 ; 其次为泪腺及呼吸道腺体 ; 大剂量阿托品可减少胃液及胃酸的分泌量

67 M 胆碱受体阻断药 2) 眼 (1) 扩瞳 (2) 升高眼内压 (3) 调节麻痹睫状肌 M 受体阻断, 睫状肌松弛而退向外缘悬韧带拉紧, 晶状体变扁平, 屈光度减低, 近物模糊, 远物清楚称调节麻痹睫状肌晶状体悬韧带

68 M 胆碱受体阻断药 3) 平滑肌阿托品阻断平滑肌的 M 受体, 对多种平滑肌产生松弛作用, 尤其是过度活动或痉挛状态的平滑肌松弛作用更为明显 (1) 胃肠平滑肌 : 抑制胃肠平滑痉挛, 降低蠕动的幅度和频率, 缓解胃肠绞痛 (2) 对尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低张力的作用 (3) 对胆道输尿管子宫和支气管的平滑肌松弛作用较弱 (4) 阿托品对胃肠括约肌的松弛作用不太明显, 常取决于括约肌的功能状态 4) 心脏 (1) 心率 : 心率减慢 (0.4~0.6mg) 时可出现心率减慢, 每分钟可减慢 4~8 次, 但作用短暂心率加快 (1~2mg) 时可出现心率加快, 心率加快作用取决于迷走神经的张力 (2) 房室传导 : 解除迷走神经对心脏的抑制作用, 使房室传导加快 5) 血管与血压 (1) 治疗量阿托品对血管与血压无明显影响, 大剂量阿托品可解除小血管痉挛, 增加组织灌注量, 改善微循环 (2) 阿托品对皮肤血管扩张作用明显, 出现潮红湿热

69 M 胆碱受体阻断药 6) 中枢作用 (1) 较大剂量 (1~2mg) 可兴奋延脑呼吸中枢和大脑皮层此作用可用于有机磷中毒呼吸抑制作用的解救 (2) 中毒剂量 (10mg) 可出现明显中枢中毒症状, 如烦躁不安, 多言, 幻觉, 运动失调, 惊厥等 [ 临床应用 ] 1) 解除平滑肌痉挛 2) 抑制腺体分泌 (1) 用于全身麻醉给药 (2) 用于严重的盗汗及流涎症 3) 眼科 (1) 虹膜睫状体炎, 建议与缩瞳药毛果芸香碱交替使用 (2) 验光配眼镜 (3) 眼底检查 4) 心动过缓及房室传阻滞 5) 抗休克 6) 解除有机磷酸酯中毒

70 M 胆碱受体阻断药 [ 不良反应 ] 1) 口干皮肤干燥 (0.5mg), 心率加快瞳孔散大视力模糊 (1mg) 2) 阿托品中毒 (5~10mg), 致死量 : 成人 80~130mg, 儿童 10mg [ 禁忌症 ] 青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品

71 M 胆碱受体阻断药山莨菪碱 (anisodamine,654-2) 特点 : 1) 扩瞳作用及抑制腺体分泌作用为阿托品的 1/20~1/10 2) 解除胃肠平滑肌痉挛及血管痉挛作用比较明显, 临床主要用于感染性休克及内脏绞痛 3) 本品不通过血脑屏障, 中枢兴奋作用很少 4) 青光眼及前列腺肥大者禁用东莨菪碱 (scopolamine) 特点 : 1) 东莨菪碱易进入中枢, 中枢抑制作用强, 小剂量镇静, 较大剂量催眠 2 ) 麻醉前给药 3) 抗晕动病 4) 治疗帕金森病 5) 禁忌症同阿托品

72 一 N 胆碱受体阻断药分类 N 1 胆碱受体阻断药 ( 结合部位神经节细胞上 N1 受体, 神经节阻滞药 ) N 胆碱受体阻断药 N 2 胆碱受体阻断药 ( 结合部位运动终板上 N2 受体, 骨骼肌松弛药 )

73 N1 胆碱受体阻断药神经节阻滞药 (ganglionic blocking drugs) 美卡拉明 ( 美加明,mecamylamine) 樟磺咪芬(trimetaphan camsilate) [ 特点 ] (1) 本类药物能选择性阴断神经的 N 1 受体, 阻滞 Ach 与 N 1 受体的结合, 从而阻滞了神经节的冲动传递作用 (2) 药物对神经节的阻滞作用无选择性, 交感和副交感神经节均阻断 [ 药理作用 ] 1) 阻断交感神经节, 产生药理效应小动脉扩张, 外周阻力降低 ; 静脉血管扩张, 回心血量减少, 血压明显降低临床曾用于高血压危象的治疗降压作用强大而可靠, 维持时间短目前临床主要用于麻醉时控制血压, 以减少手术区的出血也用于主动脉瘤手术 2) 阻断副交感神经节, 产生不良反应如口干便秘扩瞳及尿潴留等 3) 因对植物神经系统 ( 交感副交感 ) 具有广泛的阻断作用, 不良反应多, 现多用于实验研究

74 N2 胆碱受体阻断药骨骼肌松弛药 (skeletal muscular relaxants) 去极化型肌松药骨骼肌松弛药非去极化型肌去极化型肌松药

75 去极化型肌松药去极化型肌松药 (depolarizing muscular relaxants) [ 作用机制 ] 药物与神经肌接头后膜 N 2 受体结合, 产生与 Ach 相似的, 较持久的除极作用, 使 N 2 受体对 Ach 不起反应而使骨骼肌松弛 [ 作用特点 ] 1) 药物作用的开始, 常出现短暂的肌束颤动 2) 快速耐受性 3.) 抗 AchE 药新斯的明不能解除其肌松药的中毒作用, 反能加强中毒作用因新斯的明抑制 AchE, 减少琥珀胆碱的代谢 4) 治疗量无神经节阻滞作用

76 去极化型肌松药琥珀胆碱 (suxamethonium,succinylcholine, 司可林,scoline) [ 药理作用 ] 1) 肌松作用 : 作用快短, 易于控制静脉注射 10~30mg 琥珀胆碱后,1min 出现作用,2min 达高峰,5min 作用消失琥珀胆碱在体内被血浆 AchE 水解 2) 肌松作用顺序及恢复顺序颈部肩胛腹部四肢面部舌咽喉咀嚼肌呼吸肌 3) 肌松作用强度以颈部及四肢松弛最明显, 其次为面部舌咽喉咀嚼肌

77 去极化型肌松药 [ 临床应用 ] 1) 松弛咽喉肌, 以利于插管支气管镜食管镜检查 2) 浅麻醉辅助用药, 以利于肌肉松弛, 有利于手术的进行 [ 不良反应 ] 1) 窒息过量呼吸麻痹 2) 肌束颤动 3) 高血钾 [ 药物相互作用 ] 1) 本品不能与 AchE 抑制剂合用, 合用时会增本药的毒性, 如新斯的明, 环磷酰胺, 氮芥, 普鲁卡因, 可卡因等 2) 本品不能与骨骼肌松弛药合用, 合用时会增本药的呼吸麻痹, 如氨基甙类抗生素, 多粘菌素 B, 呋塞米利尿药

78 非去极化型肌松药非去极化型肌松药 ( 竞争型肌松药, competitive muscular relaxants) [ 作用机制 ] 本类药物与 Ach 竞争神经肌接头的 N2 受体, 阻断 Ach 对 N 2 受体的激动作用而使骨骼肌松弛 [ 特点 ] 抗 AchE 药新斯的明能解除其肌松作用因本类药物代谢不受 AchE 的影响

79 非去极化型肌松药筒箭毒碱 (d-tubocurarine) [ 药理作用 ] 肌松顺序及恢复顺序 : 眼部肌肉四肢肌躯干肌肋间肌膈肌 [ 特点 ] 1) 本药静注后 3~6min 起效, 持续 20~40min 2) 安全性比较小, 因作用时间较长, 其作用不易逆转 ( 呼吸肌松弛 ), 目前临床少用

80 思考题 1) ) 阿托品的临床应用? 2)N2 受体阻断剂可分为哪两类, 中毒时何类药物不可用新斯的明抢救, 为什么?

幻灯片 1

幻灯片 1 臧伟进教授 2012.9 教学大纲 1. 掌握阿托品的药理作用临床应用不良反应, 熟悉中毒表现处理及禁忌症 2. 掌握东莨菪碱的中枢作用外周作用和临床应用 3. 熟悉合成扩瞳药的扩瞳作用及调节麻痹作用的差异, 合成解痉药的特点及应用 4. 了解 N 胆碱受体阻断药对心血管胃肠道眼和膀胱平滑肌的影响 5. 了解除极型肌松药和非除极型肌松药产生肌肉松弛的机制了解琥珀胆碱和筒箭毒碱的作用特点