综述神经肌肉阻滞药及其拮抗药的临床应用及市场现状马美玲, 刘文东, 王芳 * ( 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司, 北京 ) 摘要 : 神经肌肉阻滞药是一种作用于外周神经系统不具有中枢作用的肌肉松弛药, 常作为手术麻醉时的辅助用药, 但它的使用会导致阻滞残留作用, 临床上常用拮

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1 综述神经肌肉阻滞药及其拮抗药的临床应用及市场现状马美玲, 刘文东, 王芳 * ( 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司, 北京 ) 摘要 : 神经肌肉阻滞药是一种作用于外周神经系统不具有中枢作用的肌肉松弛药, 常作为手术麻醉时的辅助用药, 但它的使用会导致阻滞残留作用, 临床上常用拮抗药拮抗或者逆转其残留阻滞作用本文总结了近年来神经肌肉阻滞药及其拮抗药的临床应用及市场现状, 并阐述了其在国内的发展机遇和挑战关键词 : 神经肌肉阻滞药 ; 拮抗药 ; 临床用药 ; 市场现状中图分类号 :R971.8 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) DOI: /j.cnki.issn 引用本文 : 马美玲, 刘文东, 王芳. 神经肌肉阻滞药及其拮抗药的临床应用及市场现状 [J]. 中国现代应用药学, 2017, 34(11): Clinical Application and Market Status of Neuromuscular Blocking Agents and Antagonists MA Meiling, LIU Wendong, WANG Fang * (Yangtze River Pharmaceutical Group Beijing Haiyan Pharmaceutical Co. Ltd., Beijing , China) ABSTRACT: Neuromuscular blocking agents are a kind of muscle relaxants acting on the peripheral nervous system, which don t have role of central nervous system. The drugs are widely used as anesthesia auxiliary drugs in surgery, but their use will often lead to residual neuromuscular block. In clinical practice, the antagonists are commonly used to antagonize or reverse the residual block effect. This paper summarizes the clinical application and market status of neuromuscular blocking agents and their antagonists in recent years, and describes the development opportunities and challenges in China. KEY WORDS: neuromuscular blocking agents; antagonists; clinical application; market status 神经肌肉阻滞药 (neuromuscular blocking agents,nmbas) 是一种不具有中枢作用的肌肉松弛药, 通过与神经肌肉接头 (neuromuscular junction, NMJ) 处的乙酰胆碱受体 (acetylcholine receptor,achr) 的相互作用阻断突触信号传导, 起到肌肉松弛作用 [1] NMBAs 可作用于 NMJ 接头前或接头后, 但是只有作用于 NMJ 接头后的 NMBAs 具有临床应用价值, 可以作为手术全麻的辅助用药 [2], 代表性药物有顺阿曲库铵罗库溴铵和维库溴铵等 [3-5] NMBAs 的使用, 可减少全麻药物的用量或者浓度, 避免深度麻醉带来的不良影响, 为外科手术和机械通气创造优良条件, 并提高了某些疾病的治疗效果 [6-7] 然而, 尽管 NMBAs 在临床上已经有广泛的应用, 对其药理作用的认识也逐步深化, 但残留阻滞作用 ( 也称残留肌松作用 ) 仍时有发生, 严重呼吸抑制是其残留阻滞作用最严重的并发症之一, 可危及生命 [8-9] 临床上, 常用拮抗药拮抗或者逆转 NMBAs 的残留阻滞作用, 但拮抗药也会导致患者产生不同程度的不良反应 [7] 因此, 在临床上正确使用 NMBAs 及其拮抗药以尽量避免或减少药物的不良反应和并发症极为重要近年来致力于开发起效快时效短恢复快的新型 NMBAs 和有效拮抗深度阻滞且更安全的残留阻滞拮抗药, 本文从临床用药市场情况等方面对 NMBAs 及其拮抗药进行了分析和总结 1 NMBAs 的分类 NMBAs 按作用机制不同可分为去极化型和非去极化型 2 大类 [10-11] 去极化型类 NMBAs 与运动神经终板膜上的 N2 胆碱受体结合, 使肌细胞膜产生持久去极化作用, 对乙酰胆碱 (ACh) 的反应减弱或消失, 导致骨骼肌松弛 ; 非去极化型 NMBAs, 又称竞争型肌松药, 能与乙酰胆碱竞争骨骼肌运动终板膜上的 N2 胆碱受体, 本身无内在活性, 但作者简介 : 马美玲, 女, 硕士, 工程师 Tel: (010) mameiling@yangzijiang.com 级工程师 Tel: (010) wangfang@yangzijiang.com * 通信作者 : 王芳, 女, 博士, 高 1616 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 November, Vol.34 No.11 中国现代应用药学 2017 年 11 月第 34 卷第 11 期

2 可通过阻断乙酰胆碱与 N2 胆碱受体结合, 使终板膜不能去极化, 导致骨骼肌松弛 [11] 非去极化型 NMBAs 按化合物结构又可分为氨基甾类衍生物 ( 罗库溴安维库溴安泮库溴安和哌库溴铵等 ) 和苄异喹啉类衍生物 ( 苯磺酸阿曲库铵顺式阿曲库铵米库氯铵和多库氯铵等 ) 此外,NMBAs 按照作用时效不同可分为超短时效短时效中时效和长时效 4 类 [8,12] 全球已上市 NMBAs 的分类情况见表 1 表 1 NMBAs 的分类及剂量时效 Tab. 1 Classification and dose aging of neuromuscular blocking agents 药物名称作用机制作用时效起效时间 /min 作用时间 /min 氯化琥珀胆碱去极化超短时效 0.75~1.00 7~11 米库氯铵非去极化短时效 2~3 15~20 苯磺酸阿曲库铵非去极化中时效 2~3 30~45 苯磺顺阿曲库铵非去极化中时效 1.5~3.0 45~68 罗库溴铵非去极化中时效 1.0~1.5 36~53 维库溴铵非去极化中时效 1.5~3.0 41~44 哌库溴铵非去极化长时效 5.0~6.0 70~110 泮库溴铵非去极化长时效 2.9~4.0 86~100 多库氯铵 ( 已撤市 ) 非去极化长时效 10.0~ ~120 2 NMBAs 及其拮抗药的临床用药情况参阅肌肉松弛药合理应用的专家共识和药物说明书公开发表文献, 可以了解到已上市 NMBAs 的作用机制不良反应临床优劣势等情况各 NMBAs 及其拮抗药的临床用药情况见表 2 NMBAs 的残留阻滞作用, 临床上常用拮抗剂缓解 [8] 目前最常用的拮抗药是乙酰胆碱酯酶抑制剂 [7,11], 如新斯的明溴吡斯的明和依酚氯铵 ( 别名腾喜龙 ) 但是, 乙酰胆碱酯酶抑制剂只能阻断非去极化型 NMBAs 的残留阻滞作用, 却无法解救去极化型 NMBAs( 仅氯化琥珀胆碱一个品种 ) 的残留阻滞作用在实际临床运用中, 胆碱酯酶抑制剂还可能引起较多的胆碱能不良反应 [13-14] 近年欧美批准上市的属于氨基甾类的新型拮抗药舒更葡糖钠, 可以逆转罗库溴铵和维库溴铵等氨基甾类 NMBAs 所致的肌肉麻痹, 而且可以避免使用新斯的明等乙酰胆碱酯酶抑制剂所带来的一系列不良反应 [15-16] 但舒更葡糖钠的作用机制决定其不能拮抗苄异喹啉类 NMBAs, 使用范围存在一定的局限性, 目前还不能完全取代胆碱酯酶抑制剂 [14] 神经肌肉阻滞拮抗药的临床用药情况见表 2 [8] 表 2 NMBAs 及其拮抗药的临床用药情况 Tab. 2 Clinical application of neuromuscular blocking agents and antagonists [8] 类别药物名称作用机制不良反应临床用药情况 NMBAs 氯化琥珀胆碱米库氯铵苯磺酸阿曲库铵苯磺顺阿曲库铵罗库溴铵维库溴铵去极化型肌松药, 与烟碱样受体结合后, 产生稳定的除极作用, 引起骨骼肌松弛 [17] 非去极化肌松药, 与运动神经终板膜上的胆碱能受体竞争性结合, 导致神经肌肉信号传递的阻滞 [18] 高度选择性非去极化型的神经肌肉接头阻断剂, 主要通过竞争胆碱能受体, 阻断乙酰胆碱的传递而起作用, 在血浆 ph 和体温下霍夫曼消除而自然降解非去极化肌松药, 在运动终板上与胆碱能受体结合, 以拮抗乙酰胆碱的作用, 从而产生竞争性的神经肌肉传导阻滞作用竞争性非去极化肌松药, 在运动终板上与胆碱能受体结合, 以拮抗乙酰胆碱的作用, 从而产生竞争性的神经肌肉传导阻滞作用竞争性非去极化肌松药, 在运动终板上与胆碱能受体结合, 以拮抗乙酰胆碱的作用, 从而产生竞争性的神经肌肉传导阻滞作用脑血管扩张颅内压升高眼眶平滑肌收缩眼内压暂时升高术后肌肉痛肌球蛋白尿等 ; 长时间去极化可导致肌细胞内 K + 外流, 血钾升高, 可诱发恶性高热皮肤潮红红斑荨麻疹低血压一过性心动过速或支气管痉挛大剂量快速静脉注射, 可引起低血压和心动过速, 以及支气管痉挛 ; 某些过敏体质的患者可能有组胺释放, 引起一过性皮肤潮红常见不良反应有心动过缓低血压 ; 不常见不良反应有皮肤潮红皮疹最常发生的不良反应包括注射部位疼痛 / 反应, 生命体征的改变和神经肌肉阻滞作用的延长 ; 上市后监测期间最常报告的严重 ADR 是过敏和类过敏反应以及相关的症状最常发生的不良反应包括生命体征的改变和神经肌肉阻滞作用的延长 ; 上市后监测期间最常报告 ADR 是过敏和类过敏反应及相关症状起效最快时效短, 但不良反应多, 且其残留肌松作用至今没有找到安全的拮抗药高选择性的短效非去极化神经肌肉阻滞剂, 具有作用后恢复快的特点 [8] 起效快中时效非去极化型肌松药 ; 代谢物无活性, 消除不依赖于肝肾功能 [19], 适用于肝或肾功能不全等患者起效快恢复快不释放组胺对血流动力学影响小无蓄积作用, 代谢不依赖肝肾功能, 代谢产物无肌松作用等优点 [3] 药效为苯磺酸阿曲库铵的 3 倍左右 [20] 起效快恢复快, 对机体血流循环功能影响小, 是目前非去极化肌松药中起效最快的一种 [21] 临床剂量无心率和血压变化, 极少释放组胺不诱发组胺释放, 不引起支气管痉挛和血压下降等, 没有解除心脏迷走神经的作用 [5] 适用于心肌缺血和心脏患者中国现代应用药学 2017 年 11 月第 34 卷第 11 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 November, Vol.34 No

3 续表 2 类别药物名称作用机制不良反应临床用药情况哌库溴铵竞争性非去极化肌松药, 在运动终板上与胆碱能受体结合, 以拮抗乙酰胆碱的作用, 从而产生竞不良反应小, 不引起组胺释放反应, 偶见过敏反应蓄积作用可忽略不计或无蓄积作用无神经节阻断作用和抗迷走神经作用, 无心动过速血压增高等缺点 [22] 争性的神经肌肉传导阻滞作用泮库溴铵竞争性非去极化肌松药, 在运动终板上与胆碱能受体结合, 以拮可产生心血管作用, 如心率略增快, 平均动脉血压和心输出量略增加 ; 极起效慢作用时间久代谢物消除时间久会导致心动过速血压增高等 [22] 抗乙酰胆碱的作用, 从而产生竞争性的神经肌肉传导阻滞作用少数患者可出现过敏反应和组胺释放拮抗药新斯的明属于胆碱酯酶抑制剂, 可抑制乙酰胆碱酯酶, 增加神经肌肉接头乙酰胆碱的浓度, 竞争性拮抗非恶心呕吐腹泻流泪流涎肠蠕动增强分泌物增多支气管痉挛和心率减慢等非选择性拮抗药 ; 但不可单用, 须同时应用抗胆碱药, 使用后须严密监测患者的肌力恢复情况, 严防出现再箭毒化去极化肌松药的残留阻滞作用溴吡斯的明属于胆碱酯酶抑制剂, 可抑制乙酰胆碱酯酶, 增加神经肌肉接头常见的有腹泻恶心呕吐胃痉挛汗及唾液增多等 ; 较少见的有尿频作用虽较新斯的明弱, 但维持时间较久但不可单用, 须同时应用抗胆碱药乙酰胆碱的浓度, 竞争性拮抗非去极化肌松药的残留阻滞作用缩瞳等依酚氯铵属于胆碱酯酶抑制剂, 可抑制乙酰胆碱酯酶, 增加神经肌肉接头恶心呕吐腹痛腹泻流泪流涎支气管痉挛心动过缓心律失起效快而时效短但不可单用, 须同时应用抗胆碱药乙酰胆碱的浓度, 竞争性拮抗非去极化肌松药的残留阻滞作用常等舒更葡糖钠一种修饰的 γ- 环糊精, 与氨基甾体类非去极化肌松药形成 1 1 紧密复合体而逆转它们的肌松作用, 对罗库溴铵维库溴铵泮库溴铵等有拮抗作用 [16] 常见不良反应是味觉障碍, 常被形容为苦味或金属味 [23] 不良反应少, 安全性高, 可以用于婴幼儿心肾功能受损孕妇和重症肌无力患者 ; 属于选择性拮抗剂, 不能拮抗阿曲库铵顺阿曲库铵和米库氯铵等 [13,16] 3 NMBAs 及其拮抗药的国内外市场情况 3.1 国内已上市品种的市场情况通过国家食品药品监督管理总局官网和咸达数据库可以查询到, 国内已批准上市的 NMBAs 有氯化琥珀胆碱米库氯铵苯磺酸阿曲库铵苯磺顺阿曲库铵罗库溴铵维库溴铵哌库溴铵和泮库溴铵等通过 IMS 数据库可以查询到近几年上述 NMBAs 的国内销售情况, 具体数据见表 3 由于新斯的明溴吡斯的明和依酚氯铵等拮抗药在国内不仅仅用于 NMBAs 的残留阻滞拮抗或者逆转, 故表 3 未列出这些拮抗药的销售数据表 3 国内 NMBAs 市场销售情况 Tab. 3 Market sales of neuromuscular blocking agents in China 百万元药物名称 2012 年 2013 年 2014 年 2015 年 2016 年苯磺顺阿曲库铵罗库溴铵维库溴铵苯磺酸阿曲库铵米库氯铵氯化琥珀胆碱哌库溴铵泮库溴铵销售总额注 : 指无销售数据 Note: means no sales data NMBAs 是手术全麻时的主要辅助用药, 随着全麻手术量的增加,NMBAs 的市场也将不断扩大通过表 3 数据可知,2016 年国内 NMBAs 市场销售额已经突破 20 亿, 苯磺顺阿曲库铵凭借其起效快作用强恢复迅速不释放组胺对心血管影响小无蓄积代谢产物无肌松效应也无毒性的临床用药优势 2016 年销售额突破 16 亿年国内 NMBAs 整体市场和苯磺顺阿曲库铵市场的对比情况如图 1 苯磺顺阿曲库铵销售市场保持逐年递增的趋势, 占据 NMBAs 整体市场近 80% 国内上市在售的苯磺顺阿曲库铵来自英国葛兰素史克的赛机宁江苏恒瑞医药的艾斯康上药东英药业的库泰浙江仙琚制药的苯磺顺阿曲库铵 3.2 全球已上市品种的市场销售及预测情况通过 FDA EMA PMDA 等官网及 Thomson Reuters Newport 数据库可以查询到全球已上市 NMBAs 及其拮抗药比国内增加了新型拮抗药舒更葡糖钠在 Thomson Reuters Newport 数据库中公布的 NMBAs 及其拮抗药近两年滚动年销售数据 (MAT) 及增长情况如表 4 由于溴吡斯的明依酚氯铵等药不仅仅用于 NMBAs 的残留阻滞拮抗或者逆转, 故表 4 未列出这些药的销售数据 1618 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 November, Vol.34 No.11 中国现代应用药学 2017 年 11 月第 34 卷第 11 期

4 研公司默沙东 (MSD) 于 2016 年 3 月申请进口报产, 国内制药巨头恒瑞医药和 CRO 智恒医药分别于 2016 年 5 月和 8 月获得临床批件图 1 国内 NMBAs 及苯磺顺阿曲库铵的市场情况 Fig. 1 Market status of neuromuscular blocking agents and cisatracurium besylate in China 表 4 NMBAs 及其拮抗药全球滚动年销售情况 Tab. 4 MAT of neuromuscular blocking agents and antagonists in the whole world 百万美元药物名称 2016/09/ /09/30 Change/% 苯磺顺阿曲库铵罗库溴铵氯化琥珀胆碱苯磺酸阿曲库铵维库溴铵米库氯铵哌库溴铵泮库溴铵新斯的明舒更葡糖钠销售总额由表 4 可知, 全球市场中苯磺顺阿曲库铵占据 NMBAs 近一半的市场, 销售趋势平稳 ; 拮抗药舒更葡糖钠凭借其特殊作用机制和不良反应少, 安全性高的临床优势销售市场急剧上升, 销售额已经紧追经典老药新斯的明 4 国内注册情况通过国家食品药品监督管理总局 (CFDA) 网站和咸达数据库可以查询到, 目前 NMBAs 及其拮抗药的国内注册申报情况, 详细信息见表 5 由表 5 可知, 维库溴铵罗库溴铵和苯磺顺阿曲库铵的注册申报企业较多维库溴铵品种已经批准上市 20 家, 仍有 37 家处于报产阶段, 已经属于过度重复申报品种 ; 罗库溴铵是起效最快的非去极化 NMBAs, 有 4 家企业获批生产,18 家企业在报产 ; 苯磺顺阿曲库铵品种注册申报剂型有注射液和冻干粉针 2 种针剂, 由于其临床用药优势明显, 申报企业不在少数, 其中江苏恒瑞医药的艾斯康已通过 FDA 的 ANDA 注册申请新型拮抗药舒更葡糖钠 (Sugammadex Sodium) 原研化合物专利预计 2020 年 11 月 23 日到期, 原表 5 NMBAs 及其拮抗药的国内注册情况 Tab. 5 Registration of neuromuscular blocking agents and antagonists in China 企业家数药物名称获批申报获批临床生产生产最早上市时间维库溴铵年美国,2000 年中国罗库溴铵年美国,2000 年中国苯磺顺阿曲库铵年瑞典,2000 年中国哌库溴铵年美国,2001 年中国氯化琥珀胆碱年加拿大,2002 年中国泮库溴铵年荷兰,2000 年中国苯磺酸阿曲库铵年英国,1999 年中国米库氯铵年美国,2005 年中国舒更葡糖钠年欧盟,2010 年日本 2016 年美国 5 全球在研药物情况理想的 NMBAs 是起效快时效短恢复迅速无蓄积作用无心血管不良反应无组胺释放作用能被抗胆碱酯酶药逆转以及代谢产物无药理活性的非去极化肌松药 ; 理想的残留阻滞拮抗药是起效快有效拮抗深度阻滞以及有更好安全性的拮抗剂目前, 国际上一些制药公司正在致力于研发出新型的理想 NMBAs 通过 Thomson Reuters Integrity/Cortellis 数据库可以查询到目前全球在研的 NMBAs 有 Gantacurium Chloride(GW A) SZ-1677 和 TAAC3, 这 3 个药物的名称 ( 或代号 ) 研发阶段作用机制原研公司等信息见表 6 表 6 全球在研 NMBAs 及其拮抗药的基本信息 Tab. 6 Basic information of neuromuscular blocking agents and antagonists in development 药物名称研发阶段作用机制原研公司 Gantacurium Chloride Ⅱ 期临床非去极化超短效 NMBAs SZ-1677 临床前研究非去极化 NMBAs Cornell University Glaxo Smith Kline Maruishi Pharmaceutical Gedeon Richter TAAC3 临床前研究非去极化 NMBAs Merck & Co. Gantacurium Chloride 是不对称四氢异喹啉氯延胡索酸盐, 为起效快超短效的非去极化 NMBAs, 残留阻滞作用可以被依酚氯铵拮抗 [24] ; SZ-1677 是 16 位被季铵基团取代的雄甾烷衍生物, 具有神经肌肉阻滞作用, 起效快持续时间短活性恢复快心血管稳定性好的用药优势 [25] ; 中国现代应用药学 2017 年 11 月第 34 卷第 11 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 November, Vol.34 No

5 TAAC3 属于托品二酯衍生物, 是一种起效快时效短恢复快的非去极化肌松药 [26] 如若上述在研药物能够顺利通过有效性和安全性评价临床试验, 将来上市后可以为临床麻醉医师提供更多的用药选择 6 总结与展望随着各国老龄化进程的加快, 患者数大量增加, 与此相伴的住院手术数量也将不断增加, 全麻手术量也随之增加我国的手术人次从 2003 年的不足万人次增长至 2011 年的超过万人次,8 年间复合增长率达 11%( 数据来自产业信息网发布的年中国麻醉药行业发展现状及投资潜力评估分析报告 ) 作为老龄化最快的国家, 近些年我国手术人次以较高的速度持续增长, 我国 NMBAs 及其拮抗药的市场也呈持续扩大的趋势近年来, 随着我国制药公司研发实力及产业化能力的提升, 国内企业不断研发出与国际原研制剂质量和疗效一致的 NMBAs 及其拮抗药的仿制药, 并获准上市, 从而渐渐地满足国内临床用药的需求, 尤其是具备显著临床优势占据 NMBAs 近 80% 的国内市场的苯磺顺阿曲库铵为临床麻醉医师提供了新的用药选择研发新型的起效迅速时效短作用强无蓄积不良反应小的 NMBAs 和快速安全地拮抗或逆转 NMBAs 残留阻滞作用的拮抗药, 必将为我国临床麻醉带来新的变革 REFERENCES [1] FAGERLUND M J, ERIKSSON L I. Current concepts in neuromuscular transmission [J]. Br J Anaesth, 2009, 103(1): [2] RAO Z G, HU H, TANG J Z, et al. Steroidal ammonium compounds as new neuromuscular blocking agents [J]. Chem Biol Drug Des, 2016, 87(5): [3] ZHAO A H, FENG L. Progress in clinical pharmacology studies of cisatracurium [J]. Hebei Med J( 河北医药 ), 2015, 37(2): [4] WEN G C. Research progress of new muscle relaxants rocuronium [J]. Hebei Med J( 河北医药 ), 2007, 29(7): [5] WANG X Y. Comparison of clinical efficacy between domestic and imported vecuronium bromide [J]. Chin J Pharm Econ( 中国药物经济学 ), 2016, 11(3): [6] XUE F S, SUN H Y. Questions related to the appropriate clinic application of muscle relaxants [J]. Forum Anesth Moni( 麻醉与监护论坛 ), 2003, 10(3): [7] 武海霞, 沈丽霞. 全国第四次麻醉药理学学术会议暨 2013 年贵州省麻醉学术年会论文汇编 [C]. 北京 : 中国药理学会, 2013: [8] OUYANG B Y, WU X M. A consensus on the rational application of muscle relaxants [J]. Chin J Anaesthesiol( 中华麻醉学杂志 ), 2013, 33(7): [9] CAMMU G, WITTE G D, VEYLDER G D, et al. Postoperative residual paralysis in outpatients versus inpatients [J]. Anesth Analg, 2006, 102 (2): [10] BOWMAN W C. Neuromuscular block [J]. Br J Pharmacol, 2006, 147(S1): S277-S286. [11] 朱依谆, 殷明. 药理学 [M]. 第 8 版. 北京 : 人民卫生出版社, [12] GURSOY S, BAGCIVAN I, DURMUS N, et al. Investigation of the relaxant effects of pancuronium, rocuronium, vecuronium and mivacurium on rat thoracic aorta [J]. Eur J Anaesthesiol, 2009, 26(2): [13] 徐世元, 王鑫. 第一届全国麻醉药理专业委员会第二次学术会议论文汇编 [C]. 北京 : 中国药理学会, 2011: [14] TAO G R, YU B W. Research progress of residual muscle [J]. J Clin Anesthesiol( 临床麻醉学杂志 ), 2013, 29(8): [15] WANG H, DAI T J. Research progress of amino steroid antagonist sugammadex [J]. Chin Pharmaco Bull( 中国药理学通报 ), 2012, 28(4): [16] WANG Y, CAO Y B, JIANG Y Y, et al. Clinical application of sugammadex [J]. J Pharm Pract( 药学实践杂志 ), 2012, 30(6): [17] YANG W H, WEN D X, HANG Y N. Mechanism and clinical application of succinylcholine [J]. Shanghai Med J( 上海医学 ), 2009, 32(2): [18] LV H, MA H, ZHU Z, et al. New non-depolarizing muscular relaxants - mivacurium chloride [J]. Chin J Lab Diag( 中国实验诊断学 ), 2013, 17(7): [19] LIU J. Comparison of intravenous target-controlled and continuous infusion of atracurium in muscle [J]. Chin Foreign Med Res( 中外医学研究 ), 2014, 12(2): [20] CAI Q, LIU X N, GUO M C, et al. Research progress of methods for preparing cisatracurium besylate [J]. Chin J Mod Appl Pharm( 中国现代应用药学 ), 2017, 34(3): [21] LIN S P, CHANG K Y, CHEN Y J, et al. Priming with rocuronium to accelerate the onset time of cisatracurium during intubation [J]. J Chin Med Assoc, 2009, 72(1): [22] LI J Y, CHENG Z G, WANG Y J, et al. Clinical study on patients with cardiac surgery in a massive dose of pipecuronium during anesthesia [J]. Chin J Mod Med( 中国现代医学杂志 ), 20(20): [23] LAN L, OUYANG B Y. Recent developments in clinical application of sugammadex [J]. Chin J Clin( 中华临床医师杂志 ), 2015, 9(10): [24] LIEN C A, BELMONT M R, HEERDT P M. GW280430A: pharmacodynamics and potential adverse effects [J]. Anesthesiology, 2005, 102(4): [25] VIZI E S, TUBA Z, MAHÓ S, et al. A new short-acting non-depolarizing muscle relaxant (SZ1677) without cardiovascular side-effects [J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2003, 47(3): [26] GYERMEK L, LEE C, CHO Y M, et al. Neuromuscular pharmacology of TAAC3, a new nondepolarizing muscle relaxant with rapid onset and ultrashort duration of action [J]. Anesth Analg, 2002, 94(4): 收稿日期 : ( 本文责编 : 曹粤锋 ) 1620 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 November, Vol.34 No.11 中国现代应用药学 2017 年 11 月第 34 卷第 11 期

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Microsoft Word 聂雪梅.doc 4 4 Vol. 4 No. 4 2013 8 Journal of Food Safety and Quality Aug., 2013 聂雪梅 *, 李立, 孙利, 高飞 (, 100123) 摘要 : 2011 12,, 2007~2011,,,, 关键词 : ; ; ; ; Trade and notification situation on food import and export