第六章 胆碱受体激动药

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1 第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 第一节 第二节 胆碱酯酶 抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药, 如新斯的明 持久性抗胆碱酯酶药, 如有机磷酸酯类

2 第一节胆碱酯酶 胆碱酯酶 (cholinesterase) 是一类糖蛋白, 以多种同功酶形 式存在于体内 可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱脂酶 真性的也称乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase), 主要存在于 胆碱能神经末梢突触间隙, 特别是运动神经终板突触后膜皱摺中聚集较多 ; 也存在于胆碱能神经元内和红细胞中 对生理浓度 Ach 作用强, 特异性高 一个酶分子可水解 分子 Ach, 常简称为胆碱酯酶 假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞 / 血浆 / 肝 / 肾 / 肠中 对 Ach 特异性较低, 可水解其他胆碱酯类, 如琥珀胆碱

3 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 1. 酶阴离子部位通过静电引力与 Ach 分子中季铵阳离子头部结合, 同时酶酯解部位丝氨酸羟基与乙酰胆碱分子羰基以共价键形式结合, 形成 Ach- AchE 复合物 2. Ach 酯键断裂, 生成胆碱和乙酰化胆碱酯酶 3. 乙酰化胆碱酯酶水解, 分离出乙酸, 酶活恢复

4 第二节抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药和 ACH 一样, 也能与 AChE 结合, 但结合较牢固, 水解较慢, 使酶失去活性, 胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱大量堆积, 表现拟胆碱作用 抗胆碱酯酶药根据抗胆碱酯酶药与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢, 可将其分为两类 : 易逆性抗胆碱酯酶药, 如新斯的明等 1 作用机制 2 一般特性 3 常用易逆性抗胆碱酯酶药 持久性抗胆碱酯酶药, 如有机磷酸酯类 1 中毒机制 2 中毒表现 3 中毒诊断及防治

5 一 易逆性抗胆碱酯酶药 ( 一 ) 一般特性 : 药理作用 1. 眼缩瞳 : 起效快, 持续数 h 至数 d; 调节痉挛 : 短暂眼压下降 2. 胃肠道兴奋胃肠道 : 胃收缩, 胃酸分泌 ; 小. 大肠活动及排泄 3. 骨骼肌神经肌肉接头大多数抑制 AChE 起作用 ; 少数有一定直接兴奋作用, 如新斯的明 4. 其他作用促进腺体分泌支气管 输尿管平滑肌收缩心血管系统 :HR 心 Q BP 中枢作用

6 体内过程 吸收 : 毒扁豆碱易吸收分布 : 毒扁豆碱能通过血脑屏障 代谢 : 可被血浆酯酶水解 排泄 : 毒扁豆碱尿中排泄极少 吸收 : 新斯的明等口服吸收差 分布 : 新斯的明不易进入中枢 代谢 : 可被血浆酯酶水解排泄 : 新斯的明水解产物经尿

7 临床应用 1. 重症肌无力 主要特征是肌肉经过短暂重复活动后, 出现肌无力症状, 是一种自身免疫性疾病 多数患者血清中有抗胆碱受体抗体, 其终板电位胆碱受体数量减少 皮下或肌内注射新斯的明等, 约经 15 分钟左右即可使症状减轻, 约维持 2~4 小时左右 除严重和紧急情况外, 一般采用口服给药, 因需经常给药, 故要掌握好剂量, 以免因过量转入抑制, 引起 胆碱能危象 使肌无力症状加重

8 临床应用 2. 腹气胀和尿潴留新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌, 促进排气和排尿, 适用于手术后腹气胀和尿潴留 3. 青光眼以毒扁豆碱等多用, 缩瞳 降眼压 闭角型 : 短时治疗 ; 开角型 : 长期治疗 4. 竞争性神经肌肉阻滞药过量解毒主要用新斯的明等 5. 阿尔茨海默病胆碱能缺陷, 增加胆碱能递质 ; 他克林等进入临床

9 常用易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明 (Neostigmine) 口服吸收少而不规则 一般口服剂量较大 不易透过血脑屏障, 无明显中枢作用 可口服 皮下或肌内注射 新斯的明对心血管 腺体 眼和支气管平滑肌作用较弱, 对胃肠道和膀胱平滑肌有较强兴奋作用 ; 而对骨骼肌兴奋作用最强. 可用于重症肌无力 腹气胀和尿潴留 阵发性室上性心动过速 对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量 禁用于机械性肠 尿梗阻

10 依酚氯胺 (Edrophonium) 特点 抗 AChE 作用弱, 骨骼肌作用较强 显效快, 维持时间短 用途 诊断重症肌无力 鉴别重症肌无力治疗过程中的用量

11 毒扁豆碱 (physostigmine) 又名依色林 (eserine) 是从非洲出产的毒扁豆 (Phsostigma venenosum) 种子中提出的生物碱, 现已能人工合成 水溶液不稳定, 滴眼剂应以 ph4-5- 缓冲液配制, 否则易氧 化成红色, 疗效减弱, 刺激性增大, 应保存在棕色瓶内 与新斯的明相似的可逆性抑制胆碱酯酶作用, 吸收后在外周可出现拟胆碱作用

12 毒扁豆碱 (physostigmine) 现主要局部用于治疗青光眼, 能缩小瞳孔, 降低眼内压, 收缩睫状肌而引起调节痉挛等 常用 0.005% 溶液滴眼, 作用较毛果芸香碱强而持久, 但刺激性较大 又由于收缩睫状肌的作用较强, 可引起头痛 滴眼时应压迫内眦, 避免药液流入鼻腔后吸收, 引起中毒 对中枢神经系统, 小剂量兴奋, 大剂量抑制, 中毒时可引起呼吸麻痹

13 二. 难逆性抗胆碱酯酶药 - 有机磷酸酯类 中毒机制 有机磷酸酯类磷原子具有亲电子性, 与 AChE 酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性氧原子以共价键结合, 形成磷酰化 AChE 该磷酰化酶不能自行水解, 从而使 AChE 丧失活性, 造成 ACh 在体内大量积聚, 引起一系列中毒症状 酶老化 : 几分钟或几小时内老化, 即使用复活药, 也不能恢复活性, 需等新合成酶, 约需 天 ; 一旦中毒, 需迅速抢救

14 [ 病例摘要 ] 病史 : 女性,35 岁, 昏迷 1 小时 患者 1 小时前自服药水 1 小瓶, 把药瓶打碎扔掉, 家人发现后 5 分钟病人腹痛 恶心, 并呕吐一次, 吐出物有大蒜味, 逐渐神志不清, 急送来诊, 病后大小便失禁, 出汗多 既往体健, 无肝 肾 糖尿病史, 无药物过敏史, 月经史 个人史及家族史无特殊 ( 病例来源 : 查体 :T36.5,P60 次 / 分,R30 次 / 分,Bp110/80mmHg, 平卧位, 神志不清, 呼之不应, 压眶上有反应, 皮肤湿冷, 肌肉颤动, 巩膜不黄, 瞳孔针尖样, 对光反射弱, 口腔流涎, 肺叩清, 两肺较多哮鸣音和散在湿罗音, 心界不大, 心率 60 次 / 分, 律齐, 无杂音, 腹平软, 肝脾未触及, 下肢不肿 化验 : 血 Hb125g/L, WBC /L, N68%, L30%, M2%, plt k/L 诊断 : 急性有机磷农药中毒 问题 : 治疗原则及抢救药物?

15 中毒表现 急性中毒 : 轻度中毒 :M 样作用为主 中度中毒 :M 样 +N 样作用 严重中毒 :M 样 +N 样 + 严重中 CNS 症状 慢性中毒 : 多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的 人员, 表现为 : 头痛 头晕 失眠, 偶有肌肉颤动和瞳孔缩小等

16 1. M 样作用 1 眼睛 2 腺体 3 呼吸系统 4 胃肠道系统 5 泌尿系统 6 心血管系统 2. N 样作用 神经节兴奋胃肠道 + 腺体 + 眼睛 :M 样作用占主导地位心血管 : 以 AD 能神经占主导 : 心肌收缩力增强 + 血压上升骨骼肌 NMR 激动 : 肌束颤动 / 肌无力 / 肌肉麻痹 / 呼吸肌麻痹 3.CNS 症状 1 早期兴奋为主, 后期转为抑制, 2 毒晚期 : 呼吸中枢麻痹 + 血管运动中枢抑制 ( 致死原因 )

17 中毒的防治 M 受体阻断药 - 阿托品 ( 迅速对抗 M 样作用, 对中枢症状如惊厥 躁动不安等抑制作用差 ) 胆碱酯酶复活药 - 一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物, 主要药物有碘解磷定 (Pralidoxime iodide,pam) 和氯解磷定 (Pralidoxime chloride, PAM-Cl)

18 氯解磷定 (PAM-Cl) 胆碱酯酶复活药物中首选药, 特点 : 水溶液稳定, 使用方便, 作用极快 对老化磷酰化胆碱酯酶难以恢复酶活性 作用和应用 : 1. 恢复胆碱酯酶的活性 : 形成氯解磷定磷酰化胆碱酯酶, 复合物裂 解生成磷酰化氯解磷定, 使胆碱酯酶复活 2. 直接解毒作用 : 可以与体内游离有机磷酸酯类结合, 成为无毒 的磷酰化氯解磷定从尿中排出 3. 对 N 样作用症状减轻明显, 对中枢昏迷也有一定疗效, 对 M 样作 用影响较小, 故应与阿托品合用, 以控制症状

19 不良反应 1. 治疗剂量的氯解磷定毒性较小 2. 剂量较大时其本身也可以抑制胆碱酯酶, 使神经肌肉传导阻断

20 急性中毒的解救原则 1. 吸收, 排泄 2. 辅助措施 : 补液 给氧等 3. 针对性用药 : 联合 尽早 足量 重复

21 掌握 : 教学基本要求 1. 有机磷酸酯类的中毒机制 中毒表现及其治疗 2. 新斯的明的药理作用及临床应用 熟悉 : 胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 了解 : 易逆性抗胆碱酯酶药药物特点

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