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1 Chapter 16 抗帕金森病药 Antiparkinsonism Drugs Muhammad Ali, the greatest boxer who suffers from parkinsonism, lit the Olympic flame at the 1996 Summer games in Atlanta... Definition: Drug that relieves the symptoms of Parkinsonism by acting on the central nervous system to diminish skeletal muscle tone and involuntary movements Origin of Parkinson disease James Parkinson (Britain): 1817 年在 Essay on the shaking Palsy 书中第一次提出 震颤麻痹 Parkinson 去世 40 年后, 神经病学家 Charcot JM 对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征, 完善了对震颤麻痹的诊断 为纪念 James Parkinson 遂以其名字命名 Parkinson disease(pd) 分类 根据发病原因, 可把震颤麻痹分为两类 帕金森氏病 (parkinsonism): 为原发性震颤麻痹, 找不到明确原因或发病原因, 可能与遗传有关 帕金森综合征 (Parkinson s syndrome) : 为继发性震颤麻痹, 即因某种原因如脑炎 中毒 ( 一氧化碳 锰 氰化物及某些药物 利血平 吩噻嗪类 丁酰苯类及三环类抗抑郁药等 ) 脑血管病 颅脑损伤 脑肿瘤等引起 帕金森病 帕金森综合征 ( 症 ) 帕金森综合征可以发生在任何年龄组, 而帕金森病通常在中老年起病 临床上帕金森综合征除了具有和帕金森病相同的表现 ( 运动迟缓 表情呆滞 肌张力增高 震颤等 ) 外, 还有原发病遗留表现, 如癫病 偏瘫 头痛 共济失调 眼球运动障碍 言语不清 体位性低血压 痴呆等 帕金森病在影像学上无特征性, 而帕金森综合征则常有特征性改变 PD 病因为神经细胞的退行性变, 主要病变部位在黑质和纹状体 黑质细胞数量的逐渐减少 功能丧失和多巴胺的减少 黑质 - 纹状体 (substantia nigra) ) (striatum) 二种神经 DA 能神经 Ach 能神经 黑质病变 DA 能功能 Ach 能功能 1

2 DA 神经元胞体位于黑质, 末梢终止于纹状体 : 黑质 - 纹状体束, 全脑的 DA 约 80% 集中于该处 Pathogenesis 锥体外系的黑质 - 纹状体 DA 能神经元缺失, 纹状体内 DA 依据 :⑴ 阻断 DA-R 的抗精神病药 耗竭 DA 抑制纹状体摄取储存 DA 的利血平 ⑵ MPTP 选择性破坏黑质 - 纹状体 DA 能神经元 ⑶ 帕金森病患者中脑纹状体 DA (4) 病理学改变 : 大体 / 组织学 帕金森病 / 帕金森氏征 帕金森病 / 帕金森综合征动物模型 MPTP(1- 甲基 -4 苯基 -1,2,3,6 四氢吡啶 ) MPP + (1- 甲基 -4 苯基吡啶 ) 黑质 - 纹状体 DA 神经元 脑内单胺氧化酶 -B(MAO-B) 选择性破坏 Symptoms of Parkinson's disease Tremors (shaking) in the hands, arms, legs, face Slowness of movement, especially when initiating motion Muscle rigidity Difficulty with walking, balance, and coordination Difficulty eating and swallowing Digestive problems Speech problems Depression and difficulties with memory and thought processes 2

3 ⑴ 静止性震颤 (resting tremor) ⑵ 肌肉僵直 (rigidity): 肌张力增强运动困难 面具脸 ⑶ 运动障碍 (akinesia) ⑷ 姿势异常 (postural dysfunction) Sketch map of PD On physiology Ach(+) DA(-) state On PD state Ach(+) DA(-) Medical Therapies of PD 增强 DA 的功能 Ach DA + 药物 拮抗 Ach 的功能 药物 联合用药药物 Ach Ach DA DA + 药物 Drugs treated on PD DA ( DA replacement therapy/ DA agonist therapy) 左旋多巴 卡比多巴 溴隐亭, 培高利特 金刚烷胺 司来吉兰 Ach (Anticholinergic therapy) 苯海索 苯扎托品 丙环定 3

4 左旋多巴 levodopa,, L Pharmacokinetics: 口服易吸收 ; 分布在外周, 1% 入中枢 ; 外周 被外周多巴脱羧酶转化为 DA; 外周作用增大 副作用 为增加进入中枢的,, 可同时服用外周多巴脱羧酶抑制剂 - 卡比多巴 左旋多巴 (levodopa,) Pharmacokinetics 在肠壁内 高香草酸, 苦杏仁酸 口服 90% 被外周 MAO (MAO-A) 代谢 在外周细胞 ( 胞浆 ) 10% 进入循环 外周组织 多巴脱羧酶 极少量 (1%) 进入中枢 多巴胺外周不良反应 脑内 多巴胺 多巴脱羧酶 治疗作用 PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL USE 1. 治疗帕金森病 在脑内转化为 DA 后, 增强 DA 能神经功能特点 : 显效慢, 持续时间长 ; 轻症和年轻者效果好 ; 改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显不可用 治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹 ( 帕金森氏综合征 ) 2. 肝昏迷使意识从昏迷转为清醒, 但不能改善肝功 肝昏迷 伪递质学说 : 蛋白质代谢产物 NA 能 NA 能 N 功能 苯乙胺酪胺 正常 苯乙醇胺 羟苯乙胺代替 NA 肝功 转化成 NA 肝内氧化 血中浓度 神经细胞内脱羧 UNWANTED EFFECTS 1. 胃肠道反应 (DA 刺激延脑催吐化学感受区 CTZ) 2. 心血管反应体位性低血压 ( 原因不明 ), 心动过速或心律失常 3. 不自主异常运动, 开 - 关现象 (on-off off phenomenon) 什么是 开 - 关 现象? phenomenon) 什么是 开 - 关 现象? 4. 精神障碍 ( 与脑内 DA 增多, 兴奋中脑 - 边缘系和下丘脑 - 垂体 DA 通路有关 ) 什么是 开 - 关 现象? 部分病人服用左旋多巴后期出现的现象 药物作用后能恢复到正常功能状态, 突又出现帕金森病症状, 如患者突然肌僵直 震颤 运动不能, 持续数分钟后又突然缓解 一日内可反复迅速交替出现多次 变化速度快且不可预测, 就象电源开 - 关一样, 故临床上称为 开关现象 为应用左旋多巴治疗后期的不良的并发症, 机理不清 使用多巴胺受体激动剂可改善症状, 必要时在医生的指导和监护下逐渐停服左旋多巴一段时间幻灯片 23 4

5 Relationship with other drugs 1. 禁止同时服用 Vit-B6 因 Vit-B6 是 脱羧酶辅酶, 加速 在外周脱羧, 进入脑循环, 疗效 ; 增加外周 DA 水平, 不良反应 2. 不宜合用吩噻嗪类, 利血平因吩噻嗪类 利血平等通过阻断中枢 DA 受体和耗竭 DA 储存而引起药源性帕金森氏综合征, 可拮抗 L- dopa 的作用 药物相互作用 3. 禁止同时服用 MAO-A 抑制剂因可阻断 NA 代谢, 升高血中 NA 浓度, 升高血压 4. 可合用多潘立酮因多潘立酮是外周 DA-R 阻断剂, 可减少 的不良反应 卡比多巴 carbidopa α 甲基多巴肼的左旋体, 外周脱羧酶抑制剂, 不能通过血脑屏障, 对中枢的脱羧酶无作用, 单用无意义 与 伍用减少其在外周脱羧, 增加进入 CNS 的, 提高疗效 减少副作用卡比多巴 :(1:10) 合用, 使 最适有效量比单独用时减少 75% 信尼麦 / 美多巴等 单胺氧化酶 B 抑制剂 (MAO-BI) MAO-B: 存在于纹状体, 参与 DA 的降解 其选择性抑制剂, 使 DA 在纹状体降解 司来吉兰 (selegiline) 因 MPTP 可透过血脑屏障, 被 MAO-B 转化为毒性物质 MPP +, 其在黑质细胞内可致 DA 神经元死亡 Selegiline 选择性抑制 MAO-B,, 抑制内 / 外源性神经毒性物质产生, 减少 DA 神经元损害, 同时可加强和延长 的疗效, 可与 合用 Pharmacological effects - 对黑质 - 纹状体内 DA 受体有强激动作用 - 对 α-r 有弱激动作用 中枢多巴胺受体激动剂 溴隐亭 (bromocriptine) 长期用 疗效减弱 DA-R 激动剂直接激动 DA 受体, 仍可获得疗效 - 对结节漏斗处 DA-R 有选择激动作用, 减少催乳素释放 Clinical uses 1. 治疗 PD : 对伴有明显 开关现象 或对 L- dopa 反应不佳者, 加用本品可改善症状 2. 用于产后回乳和催乳素分泌过多症 5

6 影响 DA 释放与再摄取药 金刚烷胺 (amantadine) Pharmacological effects 1 促进纹状体残存的完整 DA 能神经元释放 DA 2 抑制神经末梢对 DA 再摄取 3 对 DA 受体有一定的直接兴奋作用 4 有部分抗胆碱作用 Clinical uses 缓解 PD 症状作用 > 抗胆碱药 起效快, 用药数天达最大疗效, 持续短, 连用 6-8 周后疗效 与抗胆碱药 复方多巴制剂合用 协同 中枢抗胆碱药苯海索 (trihexyphenidyl) 又称安坦,artane Pharmacological effects 中枢胆碱能受体阻断药, 减弱纹状体中 Ach 作用 Clinical uses 早期轻症 PD 患者 不能耐受 或 禁忌症患者 抗精神病药物引起的帕金森氏综合征 与复方多巴合用 协同 口服 90% 被外周 MAO (MAO-A) 代谢 10% 进入血液 外周组织卡比多巴多巴脱羧酶 - 多巴胺 (+) VitB6 DA 受体 α β 受体 1% 极少量透 过血脑屏障 多潘立酮 - 外周不良反应 药物相互作用 脑内 多巴胺 多巴脱羧酶 高香草酸 治疗作用 COMT MAO MAO-B COMT (-) 司来吉兰 什么是 剂末现象? 指药效维持时间越来越短, 每次用药后期出现帕金森病症状恶化的现象 处理 : 增加左旋多巴给药次数或使用控释片 使用多巴胺受体激动剂 司兰吉林等 晨僵 也是 剂末现象 的一种, 表现为早起时症状加重, 活动困难, 要在服药后一段时间才症状消失 其实这主要是夜间的时间长, 中枢神经系统内药物储存不足所致 为克服这一现象, 可以将每天最晚服用的一次左旋多巴改用控释片 抗帕金森病药物效价 左旋多巴 > 溴隐亭 > 金刚烷胺 > 抗胆碱能药 临床用药倾向于在 PD 早期应用低效价药物 ( 司来吉兰, 金刚烷胺, 抗胆碱能药 ), 后期应用左旋多巴与卡比多巴复方, 多巴胺能激动剂 6

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