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什央蓟
7 years ago
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1 第八讲呼吸消化系统药临床评价与合理用药基础医学院药理学系平洁副教授

2 主要内容呼吸系统药临床评价与合理用药 ( 平喘药 ) 支气管扩张药抗炎平喘药抗过敏平喘药消化系统药临床评价与合理用药 ( 抗消化性溃疡药 ) 抗酸药抑制胃酸分泌药增强胃粘膜屏障药抗幽门螺杆菌药

3 第一节呼吸系统药临床评价与合理用药

4 呼吸系统疾病病死率 : 城市占第三位, 农村为首位思考目前你们所知的呼吸系统疾病临床症状有哪些? 针对呼吸系统疾病对因治疗还是对症治疗? 针对呼吸系统疾病常用药物有那些?

5 呼吸系统疾病咳痰喘是呼吸系统疾病的共同症状常用药物 : 对因 : 抗菌药抗真菌药抗病毒药抗肿瘤药等对症 : 消除或缓解呼吸道症状平喘药镇咳药祛痰药

6 平喘药 (Antiasthmatic drugs) 能缓解消除或预防支气管哮喘喘息症状的药物支气管哮喘是一种慢性变态反应性炎症性疾病, 以呼吸道炎症和呼吸道高反应性为特征到 2011 年, 全球有 2.35 亿至 3 亿人受到影响, 大约 25 万人因此失去生命半数在 12 岁前发病,20% 有家族史表现 : 发作性持续性喘息

7 支气管哮喘病理变化基本病理 : 炎症细胞浸润粘膜下组织水肿气道反应性亢进等抑制气道炎症及炎症介质是治疗根本正常痉挛哮喘

8 支气管哮喘发病机制

9 平喘药分类按作用机制支气管扩张药抗炎平喘药抗过敏平喘药肾上腺素受体激动药茶碱类 M 胆碱受体阻断药肾上腺皮质激素肥大细胞膜稳定药其他类按化学结构

10 一支气管扩张药平喘的药物可分为控制发作药 (controller) 和缓解发作药 (reliever) 缓解发作药具有支气管舒张作用, 因此, 也称支气管扩张药, 通常是在哮喘急性发作时按需使用支气管平滑肌的收缩与舒张是影响气道张力的主要因素, 受交感神经和迷走神经双重支配, 激动 β 肾上腺素受体或 M 乙酰胆碱受体分别引起其舒张和收缩效应气道平滑肌细胞内 camp 含量下降细胞内钙浓度增加可引起收缩效应, 反之舒张主要包括肾上腺素受体激动药茶碱类和抗胆碱类

11 ( 一 ) 肾上腺素受体激动药主要作用机制 : 激活 2 R 激活兴奋性 G 蛋白, 活化腺苷酸环化酶 ATP 转变为 camp 激活蛋白激酶, 细胞内 camp [Ca 2+ ] 肌球蛋白轻链失活钾通道开放平滑肌松弛

12 β2 肾上腺素受体激动药代表药非选择性 β 受体激动药异丙肾上腺素 (isoprenaline) 肾上腺素 (adrenaline) 选择性 β 2 受体激动药沙丁胺醇 (salbutamol, 舒喘灵 ) 特布他林 (terbutaline) 克仑特罗 (clenbuterol) 福莫特罗 (formoterol)

13 1. 非选择性肾上腺素受体激动药药物机制特点临床应用不良反应肾上腺素 α β-r 快而强, 皮下注射麻黄碱 α β-r 慢弱长, 口服有效异丙肾上腺素 β 1 β 2 -R 松弛支气管平滑肌的作用强于肾上腺素, 吸入给药哮喘急性发作与其他药配伍使用, 用于轻症和预防哮喘急性发作心脏反应失眠心脏反应肌肉震颤

14 2. 选择性 2 受体激动药作用特点 : 选择性激动 β 2 受体口服有效吸入起效快作用较持久几无心血管不良反应 ( 雾化吸入 )

15 不良反应 : 心脏反应 : 大剂量或注射时出现肌肉震颤 : 激动骨骼肌 2 受体代谢紊乱 : 兴奋 2, 血乳酸丙酮酸钾耐受性 : 2 受体下调, 长期应用, 疗效减弱

16 临床评价及应用 : 主用于支气管哮喘的治疗 ( 一线治疗药物 ) 采用吸入给药可显著减少副作用, 因此, 除非患者无法配合吸入治疗, 一般不采用口服或注射给药短效 β 2 激动药持续时间较短 ( 约 3~6 小时 ), 但因其起效快, 对于特殊类型的支气管哮喘, 如运动性哮喘 (EIA), 仍可在运动前预防性应用长效 β 2 激动药持续时间长达 12 小时或以上, 多用于支气管哮喘的维持治疗由于 β 2 激动药与糖皮质激素合用有协同作用, 因此, 长效 β 2 激动药与皮质激素的复方制剂越来越受欢迎

17 ( 二 ) 茶碱类 1888 年, 茶碱首先被一位德国生物学家阿尔贝希特科塞尔 (Albrec ht Kossel) 从茶叶中萃取所得年, 茶碱被另一位德国自然学家威廉特劳伯 (Wilhelm Traube) 通过化学方法证明并合成茶碱首次被用于医学用途, 是在二十世纪 50 年代应用于哮喘的治疗

18 药理作用与机制 : 1) 抑制磷酸二酯酶 (PDE) / 增加细胞内 camp: 舒张气管的作用和主要副作用均与此有关 2) 阻断腺苷受体 3) 增加内源性儿茶酚胺的释放 4) 干扰气道平滑肌钙离子转运 5) 免疫调节和抗炎 ( 血药浓度 5~10 mg/l) 6) 增加膈肌收缩, 减轻膈肌疲劳 7) 促进纤毛运动

19 代表药氨茶碱 (aminophylline) 胆茶碱 (choline theophylline) 作用特点 ( 与肾上腺素受体激动剂比较 ) 口服起效慢其作用强度比 ß 2 受体激动剂弱作用广, 平喘强心抗炎扩血管中枢兴奋等

20 不良反应 : 安全范围小, 严格用量, 及时调整剂量胃肠道刺激 : 恶心呕吐中枢神经系统 : 失眠易激动惊厥心血管系统 : 心悸心率失常血压下降 ; 心跳骤停所以 :iv 时一定要稀释缓慢, 儿童更应谨慎

21 临床应用及评价主要用于急慢性支气管哮喘 ; 喘息型慢性支气管炎 ; 慢性阻塞性肺部疾病血药浓度需维持在较高水平 (10~20mg/L) 才有较明显的支气管舒张作用, 但此时常常伴随副作用因此, 通常优先选用吸入短效 β 2 激动药 ; 在吸入短效 β 2 激动药无效的情况下, 可考虑静脉应用茶碱突然停用茶碱类药物, 可能导致哮喘恶化

22 ( 三 ) M 胆碱受体阻断药代表药 : 异丙托溴铵 (ipratopium) 药理作用与临床应用通过阻断 M 受体, 从而抑制胆碱能神经介导的气管收缩和黏液分泌由于哮喘发作涉及多种机制, 而抗胆碱药仅对其中的胆碱能神经有抑制作用, 因此本类药物的气管舒张作用不及 β 2 激动药, 临床上通常是作为辅助药来用抗胆碱药起效较慢, 缓解哮喘急性发作时, 应在 β 2 激动药之后或同时给药

23 二抗炎平喘药平喘的药物可分为控制发作药 (controller) 和缓解发作药 (reliever) 控制发作药具有抗炎作用, 也称抗炎药, 规律应用后可以控制气道慢性炎症, 减少乃至避免哮喘急性发作气道炎症和气道高反应性是哮喘发病的重要机制, 抗炎平喘药抑制由嗜酸性粒细胞淋巴细胞及肥大细胞参与的气道炎症, 抑制气道对冷空气烟尘气道感染过度运动等刺激的亢进反应, 具有显著而稳定的平喘疗效主要为糖皮质激素类药物

24 糖皮质激素 (glucocorticoids, GCs) 代表药倍氯米松 (beclomethasone) 氟尼缩松 (flunisolide) 布地萘德 (budesonide, 布地松 )

25 作用机制抑制多种参与哮喘发病的炎性细胞因子和粘附分子的生成诱导炎症抑制蛋白和某些酶抑制免疫系统功能和抗过敏作用抑制气道高反应性增强支气管及血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性

26 不良反应声音嘶哑口咽部念珠菌病 : 长期低剂量应用的主要副作用在于给药的局部这些问题可以通过采用改进给药技术或者在吸入药物后及时漱口加以减轻 ; 全身副作用可以忽略不计抑制 HPA 轴 : 大剂量应用时有可能出现全身副作用

27 临床应用及评价应用于平喘治疗的主要是吸入型糖皮质激素 (ICS) ICS 是目前已知的最好的控制发作药用于支气管扩张药不能有效控制病情的慢性哮喘病人对各个年龄段和各种程度的哮喘患者均有益处, 长期规律用药可以减少急性发作的次数和程度, 避免气道的不可逆改变, 从而改善生活质量降低死亡率与 β 2 激动药合用有协同作用

28 三抗过敏平喘药肥大细胞膜稳定药 H1 受体阻断药抗白三烯药物作用特点 : 抗过敏作用和轻度抗炎作用平喘作用慢, 不宜用于哮喘急性发作

29 1. 肥大细胞膜稳定药代表药色苷酸钠 (sodium cromoglicate) 药理作用与临床应用抑制肥大细胞和感觉神经的活化, 因此, 对存在明显诱因 ( 如运动二氧化硫过敏原等 ) 的哮喘有效必须在发作前预防性给药 ; 对终止发作无效抗炎作用微弱, 长期维持治疗的效果非常有限安全性高, 少数患者可能有局部刺激作用曾经广泛应用于哮喘患儿随着小剂量 ICS 安全性研究的深入, 本类药物已逐渐少用

30 2. H 1 受体阻断药代表药酮替芬 (ketotifen) 临床应用单独或与茶碱类 β2 受体激动药合用, 用于防治轻中度哮喘有中枢抑制作用, 本类药物已逐渐少用

31 3. 抗白三烯药物代表药扎鲁司特孟鲁司特药理作用与临床应用有轻微的支气管舒张作用, 和 ICS 联用的效力不及 ICS 和吸入长效 β 2 激动药联用抗炎作用弱于低剂量的 ICS; 多数情况下, 作为辅助抗炎药使用, 以便减少 ICS 的剂量对于轻度慢性持续的患者, 也可试用本类药物代替低剂量 ICS 用于长期维持治疗

32 总结 : 支气管哮喘发病与药物治疗

33 第二节消化系统药临床评价与合理用药

34 消化系统紊乱临床表现治疗消化液分泌不足消化不良助消化药消化液分泌过度反流性食管炎制酸药抗酸药促动力药胃十二指肠溃疡 (GU, DU) 制酸药抗酸药 Hp 根除药粘膜保护药消化道蠕动障碍功能性消化不良胃轻促动力药止吐药瘫呕吐便秘泻药消化道蠕动过度腹泻止泻药吸附药

35 治疗消化性溃疡的药物消化功能调节药助消化药止吐药增强胃肠动力药止泻药与吸附药泻药利胆药

36 消化性溃疡以胃十二指肠形成慢性溃疡为特征, 症状为周期性上腹疼痛反酸嗳气, 反复发作, 呈慢性经过患病率约 10%, 其中十二指肠者溃疡 70% 胃溃疡 25% 复合性溃疡 5% 多为 20~50 岁成人, 男多于女

37 消化性溃疡的病因防御功能粘液屏障前列腺素血流量侵袭因素胃酸胃蛋白酶 NSAIDs 酒精幽门螺杆菌 PU GU 主要是防御修复因素 DU 主要是侵袭因素

38 抗溃疡病药物分类分类代表药作用机理抗酸药氢氧化铝中和胃酸法莫替丁阻断 H 2 受体抑酸药哌仑西平阻断 M 1 受体丙谷胺阻断胃泌素受体奥美拉唑质子泵抑制剂胃粘膜保护剂硫糖铝保护胃粘膜抗 Hp 药抗生素抗幽门螺杆菌治疗目的 : 降低攻击因子增强防御屏障

39 一抗酸药 (antacids) 作用机制为弱碱性化合物, 口服后中和胃酸, 减少胃酸对消化道粘膜的侵蚀刺激 ph 值升高可降低胃蛋白酶活性和缩短胃粘膜出血时间, 缓解疼痛和促进愈合结合有害物质, 保护粘膜

40 临床应用及评价主要用于胃十二指肠溃疡及胃酸增多症的辅助治疗已有几个世纪的历史因不能抑制胃酸分泌, 只能作为缓解症状的药物, 但不能使病变愈合由于新的抑制胃酸药不断涌现, 可能将被淘汰现国际上通用是将难吸收的抗酸药组成复方制剂, 一般由下列成分组成 : 氢氧化铝氢氧化镁和三硅酸镁复方制剂可增强疗效, 降低不良反应

41 二抑制胃酸分泌药

42 抑制胃酸分泌药的分类 H + -K + -ATP 酶抑制药 H2 受体阻断药 M 胆碱受体阻断药胃泌素受体阻断药

43 1. H + -K + -ATP 酶抑制药 (PPI) H + -K + -ATP 酶又称质子泵 (H + 泵 ) 贮于壁细胞的管状囊泡和分泌管上 H + -K + -ATP 酶被磷酸化 H + 移至胃内,K + 移至壁细胞内胃酸分泌该酶是多种胃酸分泌刺激的效应环节, 故质子泵抑制药可完全对抗所有胃酸分泌刺激物, 是最强效的胃酸分泌抑制药代表药 : 奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑

44 药理学特点作用靶位呈高度选择性 : 壁细胞 H + -K + -ATP 酶 ; 只对分泌膜上的活性酸泵产生不可逆抑制 ; 停药后效应仍持续数天 ; 抑制基础胃酸分泌抑制由组胺促胃液素食物引起的胃酸分泌抑制胃蛋白酶分泌增加胃黏膜血流量抗幽门螺杆菌 - 4 周溃疡愈合率达 90%

45 临床应用消化性溃疡反流性食管炎胃泌素瘤难治性急性胃黏膜出血消化性溃疡合并出血不良反应不严重, 发生率低, 约 3% 个别有皮疹外周神经炎性激素紊乱, 偶见肝损伤药物相互作用 : 本品对肝药酶 CYP3A4 和 CYP2C6 有底物竞争抑制作用, 对 CYP1A1 和 CYP1A2 有诱导作用

46 临床应用及评价抑酸能力强, 对消化性溃疡和反流性食管炎病人, 可迅速缓解疼痛症状, 为治疗消化性溃疡的一线药物溃疡愈合率高于 H 2 受体拮抗药可用于对西咪替丁无效的胃泌素瘤病人本品与阿莫西林克拉霉素等抗生素联合应用, 可杀灭 Hp, 根治 Hp 相关性溃疡病

47 2. H 2 受体阻断药药理作用与机制阻断 H 2 受体 : 1 基础胃酸夜间胃酸分泌均 ; 2 抑制胃泌素及 M 受体兴奋药引起的胃酸分泌 ; 3 胃蛋白酶分泌也不良反应 PU 治疗史上第一次革命偶有便秘腹泻腹胀及头痛皮疹瘙痒等长期服用西咪替丁可有抗雄激素样作用, 可引起阳萎性欲消失及乳房发育西咪替丁有肝药酶抑制作用, 可产生药物间相互作用

48 代表药第一代 : 西咪替丁第二代 : 雷尼替丁第三代 : 法莫替丁作用持久抑酸活力增强对肝药酶抑制减少抗雄激素等 ADR 减少

49 H + -K + -ATP 酶抑制剂与 H 2 阻断药作用的比较 H + -K + -ATP 酶抑制剂作用强大, 完全阻止各种刺激引起的胃酸分泌持续用药无耐受性作用持久递增,3-5 天后达稳态胃内 ph 维持平稳 H 2 阻断药对组胺及夜间胃酸分泌抑制强, 其他作用弱逐渐产生耐受性多次用药后作用减弱增加剂量不能克服胃内 ph 波动较大

50 临床评价与应用 H 2 受体阻断药是仅次于 PPI 的胃酸分泌抑制药, 药效优于胆碱受体和胃泌素受体阻断药对消化性溃疡效果肯定对上消化道出血, 特别是急性胃粘膜出血和应激性溃疡, 有效率在 60% 以上

51 3. M 胆碱受体阻断药与胃泌素受体阻断药 M 胆碱受体阻断药 : 哌仑西平替仑西平胃泌素受体阻断药 : 丙谷胺临床评价 : 这两类药物临床上使用效果不理想, 抑酸效果不如 PPI 与 H 2 受体阻断药, 目前已很少应用

52 三增强胃黏膜屏障功能的药物代表药物 : 米索前列醇硫糖铝胶体次枸橼酸铋

53 胃黏膜屏障作用 : 抵抗胃酸胃蛋白酶对胃黏膜的损伤细胞屏障胃黏膜细胞顶部细胞膜 + 细胞间紧密连接黏液 -HCO3 - 盐屏障 ph 梯度, 近腔面 ph 1~2, 而近黏膜面 ph 7

54 1. 米索前列醇 (misoprostol) 作用机制 : 促进黏液和碳酸氢盐分泌, 增强黏液 - 碳酸氢盐屏障增加胃黏膜血流增强黏膜细胞对损伤因子的抵抗力促进胃黏膜上皮细胞重建和增殖抑制基础胃酸夜间胃酸和各种刺激引起的胃酸分泌抑制胃蛋白酶分泌

55 不良反应轻度或暂时性腹泻, 与抗酸药 ( 尤其是含镁离子的抗酸药 ) 合用会加重此不良反应兴奋子宫, 致流产, 孕妇禁用临床应用与评价胃十二指肠溃疡 ; 胃炎所致消化道出血 ; 非甾体抗炎药所致胃粘膜损伤溃疡 ; 本药治疗消化性溃疡的疗效与 H 2 受体阻断药相近, 对 H 2 受体阻断药无效者用本药也有效

56 2. 硫糖铝 (sucralfate) 作用机制 ph<4 时, 分解成硫酸化蔗糖 + 氢氧化铝与溃疡面带正电荷的纤维蛋白坏死组织等结合, 形成保护膜, 使溃疡面与胃液隔离, 阻止酸酶和胆汁对糜烂粘膜的进一步损害, 促溃疡愈合促进前列腺素生成胃粘液与 HCO - 3 分泌临床应用与评价胃十二指肠溃疡不能与抗酸药抑制胃酸分泌药物同服

57 3. 胶体次枸橼酸铋 (CBS, 铋剂 ) 与胃黏液结合覆盖溃疡面 ; 抑制胃蛋白酶活性 ; 促进 PGE/ 黏液 /HCO - 3 释放 ; 抑制 Hp; 改善胃黏膜局部的微循环, 促进上皮修复 ; 不良反应 : 长期铋吸收有神经毒性 ; 舌粪染黑

58 四抗幽门螺杆菌 (Hp) 药 Hp 与消化性溃疡发生率 : 胃溃疡患者 Hp 感染率为 70%~80%, 十二指肠球部溃疡为 90%,Hp 感染者中大约有 15% 可发生消化性溃疡复发率 : 用常规药物治疗愈合后的溃疡, 停药后复发率为 50%~70%; 根除 Hp 可使复发率降至 5% 以下我国感染率达 60%: 城市为 50%; 农村为 68.8%

59 2005 年诺贝尔奖获得者生理学或医学奖授予澳大利亚科学家巴里马歇尔和罗宾沃伦, 以表彰他们发现了导致胃炎和胃溃疡的细菌幽门螺旋杆菌 (HP)

60 抗 Hp 药分类 PU 治疗史上第二次革命抗菌药 : 阿莫西林克拉霉素四环素甲硝唑等铋剂 : 枸橼酸铋钾 H + -K + -ATP 酶抑制剂 : 奥美拉唑等幽门螺杆菌在体外对多种抗菌药非常敏感, 单用某一种抗菌药疗效较低, 一般用 2 种或 3 种不同机制的药联合使用, 以提高根除率, 减少耐药性的产生

61 三联疗法 : PPI 为基础的方案 : 疗程 7-14d 1 奥美拉唑或兰索拉唑 ; 2 阿莫西林或克拉霉素 ; 3 甲硝唑或替硝唑铋剂为基础的方案 : 疗程 14d 1 胶体次枸橼酸铋 ; 2 阿莫西林或克拉霉素 ; 3 甲硝唑或替硝唑

62 抑制胃酸分泌药抗 Hp 药物抗酸药增强胃黏膜屏障功能药

63 案例女性患者,48 岁确诊为支气管哮喘 10 年, 人院前 3 天, 因受凉后出现阵发性哮喘发作, 不伴发热心悸及心前区疼痛, 在单位卫生所服用氨茶碱强的松治疗, 症状无好转 8 月 1 日来院求治 8 月 17 日外出散步回病房后, 出现哮喘发作, 经吸氧吸入异丙肾上腺素气雾剂后症状缓解 8 月 18 日上午, 无诱因再次出现哮喘发作, 呼吸困难, 无胸闷及心前区疼痛在 15 分钟时间内, 自行吸入 25% 异丙肾上腺素气雾剂 4 次每次吸入持续时间约 2 ~ 5 秒, 哮喘症状无缓解第 5 次吸入持续 3 秒钟, 吸入后仅 3 分钟, 突然出现四肢抽搐心跳加快进而心跳呼吸停止心电监护示心室纤颇, 即拳击心前区, 人工呼吸, 心外按压, 静推利多卡因地塞米松碳酸氢钠等综合抢救无效死亡

64 案例讨论 1. β 2 肾上腺素受体激动药对哮喘是否具有良好的治疗效果? 2. β 2 肾上腺素受体激动药应用时是否要注意其副作用, 有哪些副作用? 3. β 2 肾上腺素受体激动药 VS 茶碱类?

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PowerPoint Presentation 消化系统药理 Digestive System Agents 何波 2010 年 10 月教学基本目标掌握治疗消化性溃疡药物的分类各类代表药物掌握西米替丁奥美拉唑米索前列醇的药理作用及临床应用熟悉硫酸镁的临床应用三硅酸镁氢氧化铝等抗酸药的药理作用地芬诺酯药用炭的临床应用了解止吐药作用机制消化系统药物助消化药抗消化性溃疡药泻药与止泻药止吐药与胃肠动力药肝胆疾病辅助用药