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施前戴
7 years ago
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1 消化系统药理 Digestive System Agents 何波 2010 年 10 月

2 教学基本目标掌握治疗消化性溃疡药物的分类各类代表药物掌握西米替丁奥美拉唑米索前列醇的药理作用及临床应用熟悉硫酸镁的临床应用三硅酸镁氢氧化铝等抗酸药的药理作用地芬诺酯药用炭的临床应用了解止吐药作用机制

3 消化系统药物助消化药抗消化性溃疡药泻药与止泻药止吐药与胃肠动力药肝胆疾病辅助用药

4 第二节抗消化性溃疡药 Anti-peptic ulcer drugs

5 What is peptic ulcer? An ulcer is Localized impairment in stomach or duodenum

6 peptic ulcer

8 Marcus Aurelius 沉思录

9 胃溃疡 (GU) 十二指肠溃疡 (DU)

10 为什么会发生消化性溃疡? 攻击因子防御因子消化性溃疡发生机制天平学说

11 攻击因子胃酸 / 胃蛋白酶幽门螺旋杆菌药物环境因素防御因子胃粘液 - 碳酸氢盐屏障前列腺素粘液的分泌

12 有哪些途径治疗消化性溃疡? 1. 中和胃酸? 2. 减少胃酸分泌? 3. 隔绝胃酸? 4. 防止复发? 抗酸药胃酸分泌抑制剂粘膜保护剂抗幽门螺旋杆菌药 5. 戒除不良生活习惯

13 一抗酸药 Effects and Mechanism 为弱碱性化合物, 口服后中和胃酸, 减少对消化道粘膜的侵蚀及刺激 PH 值升高可降低胃蛋白酶活性和促进血小板聚集而加速凝血, 有利于止血和预防再出血

14 碳酸氢钠 : 增加钠碱负担, 胃胀, 嗳气碳酸钙 : 便泌高钙血症氧化镁 : 腹泻氢氧化铝 : 便泌防碍磷的吸收

15 含氢氧化铝三硅酸镁颠茄流浸膏含碳酸镁碳酸氢钠甘草浸膏等含氢氧化铝凝胶三硅酸镁甘草酸钠等

16 Ach M1 胃酸分泌示意图壁细胞胃腔组胺 H 2 camp K + H + -K + ATP 酶胃泌素 Ca 2+ CCK 2 H + ph0.8

17 发现组胺的作用在 20 世纪 40 年代, 发现涉及变态反应, 损伤和胃分泌的生理调节 H H 2

18 抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应抗过敏疾病 ( 现在把这批抗组胺药叫作 H 1 受体拮抗剂 ) 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 O. HCl 苯海拉明

19 H 1 和 H 2 受体人们猜想 : 存在组胺受体的两个亚型 H 2 受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关 H H 2

20 开始研究 H 2 受体拮抗剂 1964 年, 以药物学家 Black 博士为首的研究小组, 开始 H 2 受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物抗胃溃疡

21 组胺的结构改造从组胺的结构改造出发因 H 1 受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分 H H 2 改变部分

22 发现微弱作用的拮抗剂 H H H 2 H 2 KK 四年研究 200 多个组胺衍生物发现 τ 胍基组胺有抗 H2 受体作用证实了设想

23 第一个 H 2 受体拮抗剂 S H H H S 甲硫咪脲

24 甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中, 观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止 S H H H S

25 得到西咪替丁用电子等排体的胍的取代物取代硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基 H S H H H S H S H

26 西咪替丁上市第一个 H 2 受体拮抗剂药物 1976 年在英国率先上市 S H H H

27 西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的泰胃美革命

28 西咪替丁在商业上的成功上市时 20 美元 100 粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物

29 西咪替丁的成功改变了药物的筛选方法西咪替丁可能的原子组合达三百亿种! 如全部合成, 需一千八百万化学家工作四年

30 提出合理药物设计 Rational Drug Design 在生理病理知识基础上提出相对合理的假说, 来设计药物的化学结构

31 1988 年的诺贝尔生理医学奖

32 诺贝尔奖摘录 However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products. they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.

33 H 2 受体阻断药常用药物西咪替丁 (cimetidine) 雷尼替丁 (ranitidine) 法莫替丁 (famotidine) 尼扎替丁 (nizatidine) 罗沙替丁 (roxatidine)

34 常用药物西咪替丁 (cimetidine, 甲氰咪胍 ) 不良反应有抗雄性激素促催乳素分泌的作用, 尚有心动过缓肝肾功能损伤白细胞减少等, 抑制肝药酶雷尼替丁 ranitidine 法莫替丁 famotidine 抗酸作用是雷尼替丁的 7~10 倍, 不抑制肝药酶, 无抗雄性激素和促催乳素分泌的作用

35 H + -K + -ATP 酶抑制药常用药物奥美拉唑 (omeprazole) 兰索拉唑 (lansoprazole) 泮托拉唑 (pantoprazole)

36 H + -K + -ATP 酶抑制药 (proton pump inhibitors) 1. 药理作用抑制 H + -K + -ATP 酶, 使 H + 泵失活, 胃酸分泌胃黏膜血流量胃蛋白酶分泌幽门螺旋杆菌活性

37 H + -K + -ATP 酶抑制药 2. 作用特点连续用药 4 周, 治愈率可达 90% 口服后胃 PH>4, 维持时间 8~12 h

38 3. 临床应用 H + -K + -ATP 酶抑制药胃十二指肠溃疡反流性食道炎 Zollinger-Ellison 综合征 HP 感染

39 卓 - 艾综合征原因 : 腺瘤分泌大量胃液素所致临床特征 : 胃酸分泌过多重症消化性溃疡血清促胃液素水平显著升高

40 奥美拉唑不良反应 1. 胃肠道反应 : 恶心腹胀腹泻 2. 神经系统症状 : 头痛头昏 3. 男性乳房发育溶血性贫血皮疹等用药注意 : 与华法林地西泮苯妥英合用, 可使上述药物代谢减慢 ; 肝功能低下, 用量酌减长期服用应检查胃黏膜有无肿瘤样增生

41 M 受体阻断药 (-) ( 二 )M 受体阻断药作用机制 M K + K + Cl - Cl - CCK 2 K + camp- H H + K + 2 ATPase H +

42 药理作用 : M 1 胆碱受体阻断药选择性阻断 M 1 胆碱受体减少胃蛋白酶的分泌保护胃粘膜还有解痉作用哌仑西平 pirenzepine 应用 : 消化性溃疡

43 促胃液素受体阻断药丙谷胺 (proglumide): 阻断促胃液素受体, 减少胃酸分泌, 疗效差, 少用

44 ( 三 ) 增强胃粘膜屏障功能的药物 Mucosal protective agents 胃粘膜屏障细胞屏障粘液 -HCO 3 - 盐屏障抵抗和防止胃酸和胃蛋白酶的侵蚀作用

45 前列腺素衍生物 --- 米索前列醇 (misoprostol) --- 是 PGE 1 的衍生物, 性质稳定, 口服吸收良好 ; 抑制基础胃酸分泌 ; 抑制组胺胃泌素食物等刺激引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌 ; 提高粘液和 HCO - 3 盐分泌 ; 增加胃粘膜血流 ;

46 恩前列腺素 enpristil 同 misoprostol, 但持续时间长, 一次用药可维持 12 小时硫糖铝 sucralfate ( 胃溃宁 ) 与溃疡面的亲和力是正常粘膜的 6 倍, 形成保护屏障 ; 促进胃粘液 - 碳酸氢盐的分泌枸橼酸铋钾 bismuth potassium citrate 形成蛋白质 - 铋复合物, 保护胃黏膜促进黏液碳酸氢盐的分泌抗幽门螺杆菌作用

47 幽门螺旋杆菌的发现

48 幽门螺杆菌 ( Helicobacter pylori,hp) 在胃十二指肠的粘液层与粘膜细胞之间, 对粘膜产生损伤, 是慢性胃炎消化道溃疡胃癌等疾病的重要致病因子该类药分二类 : 抗溃疡病药和抗菌药铋兰索拉唑硫糖铝阿莫西林四环素甲硝唑氨苄西林克拉霉素临床治疗采用联合用药方效果良好

49 四抗 H.p 药抗菌药铋制剂抑制胃酸分泌药联合用药 ( 三联疗法 ): 一种抑制胃酸分泌药或铋剂 + 二种抗菌药

50 泻药是一类增加肠内水分, 促进肠蠕动, 软化粪便, 而促进粪便排出的药物分类 : 第三节泻药 Laxative drugs 刺激性 / 接触性泻药 : 比沙可啶, 蒽醌类渗透性 / 容积性泻药 : 硫酸镁 / 钠, 乳果糖滑润性泻药 : 液体石蜡, 甘油

51 硫酸镁硫酸钠作用机制 : 肠腔里形成高渗, 促进肠蠕动引起胆总管括约肌松弛, 胆囊收缩, 产生利胆临床应用 : 排毒排虫

52 接触性泻药代表药酚酞蒽醌类 ( 大黄番泻叶芦荟 ) 蓖麻油作用机制刺激肠壁, 增强肠蠕动改变粘膜通透性, 使肠腔水分增加

53 润滑性泻药代表药液体石蜡 50% 甘油作用机制润滑肠壁软化粪便

54 止吐药甲氧氯普胺 metoclopramide( 灭吐灵 ) 作用 CS: 作用于 CTZ, 阻断 D 2 受体, 高剂量阻断 5-HT 3 受体 ; 胃肠道 : 阻断外周抑制性 D 2 受体, 促进运动, 加速胃排空和肠内容物运动临床应用慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍不良反应锥体外系症状

55 多潘立酮 domperidone( 吗丁啉 ) 阻断消化道的 D 2 受体 ; 促进 ACH 释放, 具有胃肠推动和止吐作用 ; 不易通过血脑屏障, 故锥体外系反应罕见用于治疗各种胃轻瘫 ; 慢性食后消化不良 ; 化疗放疗术后及感染等引起的呕吐

56 5-HT 3 受体拮抗药昂丹司琼 ondansetron( 枢复宁 ) 竞争性拮抗 CS 和胃肠道 5-HT 3 受体 ; 明显抑制抗癌药顺铂所致的呕吐 ; 用于化疗放疗引起的恶心呕吐

57 思考题抗消化性溃疡药可分为哪几类? 写出其代表药, 并简要阐述其药理作用

58 谢谢

59 Ach M1 胃酸分泌示意图壁细胞胃腔组胺 H 2 camp K + H + -K + ATP 酶胃泌素 Ca 2+ CCK 2 H + ph0.8

消化性溃疡 (peptic ulcer): 防御因子第一节治疗消化性溃疡药攻击因子胃酸胃蛋白酶 Hp 胃粘液 HCO 3- 的分泌前列腺素的产生, 胃粘膜屏障及胃粘膜血流

消化性溃疡 (peptic ulcer): 防御因子第一节治疗消化性溃疡药攻击因子胃酸胃蛋白酶 Hp 胃粘液 HCO 3- 的分泌前列腺素的产生, 胃粘膜屏障及胃粘膜血流第三十二章作用于消化系统的药物 (Drugs Affecting Gastrointestinal Functions )) 消化性溃疡 (peptic ulcer): 防御因子第一节治疗消化性溃疡药攻击因子胃酸胃蛋白酶 Hp 胃粘液 HCO 3- 的分泌前列腺素的产生, 胃粘膜屏障及胃粘膜血流消化性溃疡发病机制 HCl 胃酶 HP NSAIDs 粘液 - 碳酸氢盐紧密连接 PGs 粘膜攻击因子